重視基于擴(kuò)展適應(yīng)的藥物研發(fā)加強(qiáng)重大疫情防控技術(shù)支撐

李天柱，馬 佳，李 妍

(1.遼寧科技大學(xué)工商管理學(xué)院，遼寧 鞍山 114051；2.成都信息工程大學(xué)管理學(xué)院，四川 成都 610103)

0 引言

重大疫情防控中的科技研發(fā)應(yīng)急體系建設(shè)是一個(gè)具有重大現(xiàn)實(shí)意義的緊迫問(wèn)題，也是一個(gè)具有普適性并需要長(zhǎng)期關(guān)注的理論問(wèn)題。從2003年的SARS疫情以來(lái)，在全球范圍內(nèi)已經(jīng)接連爆發(fā)了多起重大疫情，2020爆發(fā)的新型冠狀病毒肺炎 (以下簡(jiǎn)稱 “新冠肺炎”)更是給全球經(jīng)濟(jì)社會(huì)造成了深遠(yuǎn)的負(fù)面影響。隨著全球一體化、經(jīng)濟(jì)全球化和我國(guó)城鎮(zhèn)化進(jìn)程的持續(xù)加快，國(guó)際聯(lián)系日益緊密、社會(huì)聯(lián)系日益加深，對(duì)重大疫情必須要時(shí)刻保持警惕。

開展重大疫情防控是龐大、復(fù)雜系統(tǒng)的系統(tǒng)工程，涉及體制、機(jī)制以及國(guó)家治理體系和治理能力等一系列問(wèn)題，其中，科技研發(fā)應(yīng)急體系發(fā)揮著基礎(chǔ)性技術(shù)支撐的關(guān)鍵作用，必須持之以恒的進(jìn)行強(qiáng)化和完善。重大疫情的爆發(fā)通常具有突然性，并且每次疫情的特點(diǎn)往往都各不相同，這就需要通過(guò)建立靈敏、快速且具有實(shí)效的科技研發(fā)應(yīng)急體系，為重大疫情防控提供堅(jiān)實(shí)的技術(shù)支撐。但是，對(duì)于如何通過(guò)科技應(yīng)急研發(fā)形成應(yīng)對(duì)重大公共危機(jī)的專門能力，以及在危機(jī)爆發(fā)時(shí)科技要素、科研力量等如何迅速展開并發(fā)揮作用等問(wèn)題，目前還沒(méi)有系統(tǒng)的管理對(duì)策研究。在國(guó)內(nèi)外的有限文獻(xiàn)中，Nefti-Eboni等發(fā)現(xiàn)數(shù)字技術(shù)可以有效改善傳染病監(jiān)測(cè)，提出在疫情防控中要發(fā)揮數(shù)字技術(shù)與醫(yī)療相結(jié)合的作用[1]；Kienya等分析埃博拉病毒疫苗的應(yīng)急研發(fā)過(guò)程，認(rèn)為需要政策引導(dǎo)商業(yè)資金進(jìn)入產(chǎn)品開發(fā)和臨床試驗(yàn)[2]，Warfield等同樣認(rèn)為財(cái)政支持是推動(dòng)疫苗研發(fā)的關(guān)鍵，并要重視對(duì)小型生物技術(shù)公司的支持[3]。但上述研究均未正面觸及面向重大疫情防控的科技研發(fā)應(yīng)急體系建設(shè)，不足以為迫切的現(xiàn)實(shí)需要和長(zhǎng)期的能力建設(shè)提供參考。

我們認(rèn)為，面向重大疫情防控的科技研發(fā)應(yīng)急體系具有復(fù)雜的系統(tǒng)結(jié)構(gòu)，其中最基礎(chǔ)也是最必需的是針對(duì)重大疫情的實(shí)際特點(diǎn)建立高效的藥物及疫苗研發(fā)機(jī)制，當(dāng)重大疫情爆發(fā)時(shí)能夠在最短時(shí)間內(nèi)為社會(huì)提供有效的防治藥物。從生物制藥創(chuàng)新管理的角度看，建立這樣的應(yīng)急研發(fā)機(jī)制面臨很大挑戰(zhàn)，因?yàn)閯?chuàng)制新藥歷來(lái)是具有極大不確定性、投資高昂且周期漫長(zhǎng)的高風(fēng)險(xiǎn)活動(dòng)[4]，必須要轉(zhuǎn)換思維方式、采用新的理論指導(dǎo)才有可能針對(duì)重大疫情防控構(gòu)建行之有效的藥物應(yīng)急研發(fā)機(jī)制。本文在前期對(duì)生物制藥創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)發(fā)展長(zhǎng)期跟蹤研究的基礎(chǔ)上，面向重大疫情防控的應(yīng)急管理需求，提出基于擴(kuò)展適應(yīng)的藥物應(yīng)急研發(fā)模式及其運(yùn)行機(jī)理，以期為防控重大疫情提供政策建議。

1 技術(shù)演化中的擴(kuò)展適應(yīng)現(xiàn)象

提出基于擴(kuò)展適應(yīng)的藥物應(yīng)急研發(fā)模式，要從理解擴(kuò)展適應(yīng)及其在技術(shù)創(chuàng)新管理領(lǐng)域的應(yīng)用開始。擴(kuò)展適應(yīng)的概念起源于進(jìn)化生物學(xué)，Ostrom最初于1974年用羽毛進(jìn)化的案例說(shuō)明擴(kuò)展適應(yīng)的實(shí)質(zhì)及其與一般意義上的 “適應(yīng) (Adaptation)”之間的區(qū)別，最初羽毛為鳥類恐龍 (始祖鳥)提供隔熱功能，后來(lái)羽毛被用于覆蓋來(lái)捕捉昆蟲，到最后羽毛才被用于飛行[5]。由此可見(jiàn)，羽毛的進(jìn)化不能被解釋為對(duì)環(huán)境的適應(yīng)，而是由于其他原因或完全沒(méi)有原因而進(jìn)化的 “第二方案”，即擴(kuò)展適應(yīng)[6]。進(jìn)化生物學(xué)中的擴(kuò)展適應(yīng)是指目前對(duì)生物體有用的特征，并不是因?yàn)檫m應(yīng)其目前的角色而出現(xiàn)的，后來(lái)才被賦予了目前的功能[7]。擴(kuò)展適應(yīng)與一般適應(yīng)構(gòu)成了明顯不同但又部分重疊的關(guān)系。對(duì)比來(lái)看，一般適應(yīng)是 “為某一用途而設(shè)計(jì)的結(jié)構(gòu)”，而擴(kuò)展適應(yīng)是 “因?yàn)槠湫问蕉杏玫慕Y(jié)構(gòu)”[8]。擴(kuò)展適應(yīng)的概念進(jìn)入管理學(xué)領(lǐng)域后，主要用來(lái)刻畫技術(shù)演化過(guò)程中的類似現(xiàn)象，形成了相對(duì)不同但卻又相互交叉的多種定義，如表1所示。

表1 擴(kuò)展適應(yīng)在管理領(lǐng)域的典型定義

通過(guò)對(duì)現(xiàn)有文獻(xiàn)的定義進(jìn)行分析，我們將技術(shù)演化中擴(kuò)展適應(yīng)現(xiàn)象的特性歸納如下：

(1)擴(kuò)展適應(yīng)面對(duì)的是現(xiàn)有技術(shù)的既定功能。在生物進(jìn)化中，擴(kuò)展適應(yīng)強(qiáng)調(diào)生物實(shí)體的功能進(jìn)化出新用途，也就是說(shuō)功能是既定的，而功能的用途是新的。相應(yīng)的，技術(shù)演化中的擴(kuò)展適應(yīng)強(qiáng)調(diào)現(xiàn)有技術(shù)的功能得到了新的應(yīng)用。換句話說(shuō)，技術(shù)的功能是既定的，而技術(shù)的應(yīng)用是新的。技術(shù)的功能和性能是容易混淆但含義不同的概念，功能是事物或方法所發(fā)揮的有利作用，而性能則反映了功能發(fā)揮作用的大小。 “一技多用”在技術(shù)領(lǐng)域是廣泛存在的現(xiàn)象，很多技術(shù)的功能都不是唯一的，至少包括了目前正在得到使用或得到認(rèn)可的基本功能，以及并未得到揭示或關(guān)注的隱性功能、潛在功能或次要功能等。技術(shù)的擴(kuò)展適應(yīng)現(xiàn)象面對(duì)的是現(xiàn)有技術(shù)，同時(shí)技術(shù)的基本功能、隱性功能、潛在功能、次要功能等各類功能也都是給定的，而不是根據(jù)應(yīng)用的需要逐步開發(fā)出來(lái)的。同時(shí)，技術(shù)演化中的擴(kuò)展適應(yīng)現(xiàn)象可能伴隨著技術(shù)性能的改進(jìn)，但技術(shù)的功能一直穩(wěn)定不變的。

(2)技術(shù)擴(kuò)展適應(yīng)的本質(zhì)是推動(dòng)現(xiàn)有技術(shù)的擴(kuò)大化應(yīng)用。進(jìn)化生物學(xué)中的擴(kuò)展適應(yīng)關(guān)注生物實(shí)體進(jìn)化出新用途，而技術(shù)演化中的擴(kuò)展適應(yīng)關(guān)注現(xiàn)有技術(shù)獲得了額外的擴(kuò)大化應(yīng)用，兩個(gè)領(lǐng)域之間的不同之處在于生物實(shí)體有了新用途之后往往就取代了原來(lái)的用途，而技術(shù)得到擴(kuò)大化應(yīng)用之后并不會(huì)排斥原有的應(yīng)用。能夠促進(jìn)技術(shù)獲得擴(kuò)大化的新應(yīng)用是擴(kuò)展適應(yīng)需要得到高度關(guān)注的主要原因，擴(kuò)展適應(yīng)現(xiàn)象的諸多重要價(jià)值都與此有關(guān)。具體來(lái)說(shuō)，擴(kuò)展適應(yīng)面對(duì)的是正在獲得應(yīng)用的技術(shù)、曾經(jīng)獲得應(yīng)用但已經(jīng)退出市場(chǎng)的技術(shù)，以及由于創(chuàng)新失敗而被棄置不用的技術(shù)。對(duì)于那些正在獲得應(yīng)用的技術(shù)而言，擴(kuò)展適應(yīng)使技術(shù)額外增加了應(yīng)用的機(jī)會(huì)；對(duì)于那些退出市場(chǎng)或創(chuàng)新失敗的技術(shù)而言，擴(kuò)展適應(yīng)能夠使技術(shù)再次獲得應(yīng)用的機(jī)會(huì)。

(3)技術(shù)擴(kuò)展適應(yīng)的關(guān)鍵是偶然發(fā)現(xiàn)的出現(xiàn)。偶然發(fā)現(xiàn)是指在尋找某種東西時(shí)意外碰上了別的價(jià)值更大的東西[16]。研究指出，擴(kuò)展適應(yīng)是通過(guò)偶然發(fā)現(xiàn)的產(chǎn)生而開啟的[17]，我們認(rèn)為，偶然發(fā)現(xiàn)甚至是觸發(fā)技術(shù)擴(kuò)展適應(yīng)現(xiàn)象的必要條件。這是因?yàn)閿U(kuò)展適應(yīng)面對(duì)的是現(xiàn)有的技術(shù)，而對(duì)于這些歷史上已經(jīng)得到深入分析的現(xiàn)有技術(shù)，偶然發(fā)現(xiàn)是從中找到對(duì)技術(shù)進(jìn)行擴(kuò)大化應(yīng)用的唯一途徑。但所謂的偶然發(fā)現(xiàn)并不是純粹的 “偶然”，它其實(shí)是被某位智者的眼睛捕捉到的偶然觀察到的現(xiàn)象，其中包含著無(wú)意識(shí)因素、直覺(jué)、識(shí)別重要的異?，F(xiàn)象的能力，或做出不易看出的類比的能力[16]。因此，技術(shù)的擴(kuò)展適應(yīng)能否發(fā)生，關(guān)鍵是通過(guò)什么樣的機(jī)制來(lái)搜索、追蹤乃至激發(fā)偶然發(fā)現(xiàn)的出現(xiàn)。偶然發(fā)現(xiàn)主要通過(guò)理論引導(dǎo)、觀察者引導(dǎo)、歪打正著和網(wǎng)絡(luò)涌現(xiàn)四種機(jī)制而產(chǎn)生[18]，是值得參考的理論視角。

從技術(shù)擴(kuò)展適應(yīng)的特性來(lái)看，與傳統(tǒng)的從無(wú)到有的研發(fā)活動(dòng)相比，運(yùn)用擴(kuò)展適應(yīng)思想指導(dǎo)研發(fā)活動(dòng)至少將具有三個(gè)突出優(yōu)勢(shì)：其一，技術(shù)的現(xiàn)有功能在新環(huán)境下得到擴(kuò)大化應(yīng)用，這意味著當(dāng)面對(duì)特定技術(shù)需求的時(shí)候，可以從現(xiàn)有的成熟技術(shù)中尋找解決方案；其二，由于是對(duì)現(xiàn)有成熟技術(shù)的擴(kuò)大化應(yīng)用，因此不需要經(jīng)過(guò)新的研發(fā)過(guò)程或僅需要較小強(qiáng)度的研發(fā)活動(dòng)對(duì)技術(shù)進(jìn)行適當(dāng)?shù)母倪M(jìn)即可，顯然研發(fā)的速度更快、成本更低、風(fēng)險(xiǎn)也更??；其三，現(xiàn)有技術(shù)的體量龐大、類型多樣，因此可供研發(fā)活動(dòng)選擇的空間也就較大。正是由于技術(shù)擴(kuò)展適應(yīng)具有上述突出優(yōu)勢(shì)，我們可以據(jù)此設(shè)計(jì)出適應(yīng)重大疫情應(yīng)急需要的藥物高效研發(fā)模式。

2 基于擴(kuò)展適應(yīng)的藥物研發(fā)模式

承接前述分析，我們將基于擴(kuò)展適應(yīng)的藥物研發(fā)模式定義為：發(fā)掘現(xiàn)有藥物的特定功能，針對(duì)特定的治療靶點(diǎn)開發(fā)出有效的治療產(chǎn)品。這個(gè)定義包含如下幾層含義：①基于擴(kuò)展適應(yīng)的藥物研發(fā)模式是從現(xiàn)有的藥物中開發(fā)治療產(chǎn)品，這就略過(guò)了漫長(zhǎng)的藥物研發(fā)環(huán)節(jié)，同時(shí)現(xiàn)有的藥物通常具有較高的成熟度，其安全性、生產(chǎn)工藝等往往已得到了驗(yàn)證，因此在臨床試驗(yàn)、規(guī)?；a(chǎn)等方面面臨的困難較??；②現(xiàn)有藥物是一個(gè)含義很廣的范疇，至少包括了正在獲得使用的藥物、歷史上曾經(jīng)獲得使用但已經(jīng)退出市場(chǎng)的藥物、正處于研發(fā)管線并已經(jīng)取得明確階段性成果的潛力候選藥物，甚至是由于創(chuàng)新失敗而被廢棄的藥物，因此現(xiàn)有藥物的體量巨大、類型多樣，使得研發(fā)過(guò)程中具有較大的選擇空間；③發(fā)掘現(xiàn)有藥物的特定功能是不僅要關(guān)注藥物已經(jīng)被認(rèn)識(shí)到的基本功能，還要注重挖掘藥物的隱性功能、潛在功能、次要功能等各類功能在治療中的潛力；④挖掘現(xiàn)有藥物的功能并不代表不需要任何傳統(tǒng)的研發(fā)活動(dòng)，還是需要根據(jù)治療的疾病靶點(diǎn)的需要開展必要的研發(fā)，如對(duì)藥物的劑型劑量進(jìn)行適當(dāng)?shù)母倪M(jìn)、開展必要的藥理毒理研究和聯(lián)合用藥研究、實(shí)施足夠規(guī)模的臨床試驗(yàn)等，但由于是針對(duì)現(xiàn)有藥物進(jìn)行研發(fā)，研發(fā)的難度和不確定性已經(jīng)大為降低了；⑤基于擴(kuò)展適應(yīng)的研發(fā)模式仍然需要預(yù)先確定藥物的治療靶點(diǎn)，這是創(chuàng)制新藥的起點(diǎn)，是不可逾越的必要環(huán)節(jié)。

事實(shí)上，基于擴(kuò)展適應(yīng)的研發(fā)模式在生物制藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新實(shí)踐中已經(jīng)引起注意和采用，歷史上有多種重磅藥物都是對(duì)已有的藥物進(jìn)行擴(kuò)展適應(yīng)的研發(fā)成果 (見(jiàn)表2)，只是缺乏對(duì)其明確概念界定和從管理角度展開深入研究而已。

表2 基于擴(kuò)展適應(yīng)的藥物研發(fā)成功案例 (部分)

近年來(lái)，美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院 (NIH)發(fā)起的 “藥物援救和新作用項(xiàng)目”、國(guó)際權(quán)威期刊 《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》 (New England Journal of Medicine)、 《科學(xué)》 (Science)等對(duì)失敗藥物或已上市藥物開展再利用研究的倡議，也都是指向基于擴(kuò)展適應(yīng)的研發(fā)模式。這些信息也從一個(gè)側(cè)面證明，基于擴(kuò)展適應(yīng)的藥物研發(fā)模式在面向重大疫情防控的應(yīng)急研發(fā)中具有顯著的可能性和可行性。但是，基于擴(kuò)展適應(yīng)的藥物研發(fā)模式僅是一個(gè)抽象的通稱，根據(jù)技術(shù)功能延伸的方式不同，這種研發(fā)模式可以分為以下三個(gè)主要類型。

(1)功能擴(kuò)展適應(yīng)型研發(fā)模式。這是擴(kuò)展適應(yīng)最初始的涵義，也是基于擴(kuò)展適應(yīng)的藥物研發(fā)的主要類型，相關(guān)案例在歷史上最為多見(jiàn)。功能擴(kuò)展適應(yīng)型研發(fā)模式的本質(zhì)是，將某種藥物從前沒(méi)有得到關(guān)注和利用的潛在功能或隱性功能、次要功能發(fā)掘出來(lái)并用于新的適應(yīng)證，在此基礎(chǔ)上將其轉(zhuǎn)變?yōu)樾滤帯９δ軘U(kuò)展適應(yīng)型研發(fā)模式在制藥領(lǐng)域?qū)?yīng)的專業(yè)概念為藥物的重新定位 (Drug Repositioning)，近年來(lái)成為醫(yī)藥公司研發(fā)熱點(diǎn)的罕用藥物 (孤兒藥)，其中很多都是通過(guò)藥物重新定位實(shí)現(xiàn)的[19]。Avastin是基因泰克公司 (Genentech)研發(fā)的治療直腸癌的重磅藥物，2004年成功獲批上市后基因泰克持續(xù)挖掘Avastin的潛在功能，又在2009年逐步將其擴(kuò)展應(yīng)用到治療罕見(jiàn)病膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌[20]。但Avastin最出乎意料的擴(kuò)展應(yīng)用是在臨床中發(fā)現(xiàn)其具有治療眼部疾病的作用，并在國(guó)外通過(guò)標(biāo)識(shí)外使用的方式用于治療老年性黃斑變性等惡性眼病。有些藥物分子在被發(fā)現(xiàn)之初可能并沒(méi)有顯示出明確的治療功能與合適的適應(yīng)證，其后逐步發(fā)現(xiàn)藥物的潛在功能并為其確定了特定的適應(yīng)證，同樣屬于功能擴(kuò)展適應(yīng)型研發(fā)。塞雷拉公司 (Celera)曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一款能夠抑制人體BTK蛋白的候選藥物分子，但研究人員認(rèn)為它風(fēng)險(xiǎn)過(guò)大，不值得繼續(xù)開發(fā)，而Pharmacyclics公司卻通過(guò)功能擴(kuò)展適應(yīng)，將該藥物分子改造成治療治療慢性淋巴性白血病的明星藥物Imbruvica。

(2)組合擴(kuò)展適應(yīng)型研發(fā)模式。Gregory提出擴(kuò)展適應(yīng)是最初沒(méi)有功能或有其他功能的組件，經(jīng)過(guò)重新組合成新的更復(fù)雜形式之后具有了新功能[11]，這一概念定義為組合擴(kuò)展適應(yīng)型研發(fā)模式提供了理論基礎(chǔ)。組合擴(kuò)展適應(yīng)型研發(fā)模式是指將現(xiàn)有的某種藥物與其他藥物進(jìn)行組合使用 (聯(lián)合用藥或組合療法)，從而為治療特定疾病提供有效方案。組合擴(kuò)展適應(yīng)型研發(fā)模式在現(xiàn)實(shí)中出現(xiàn)的頻率并不是很高，但其效果卻很顯著，影響深遠(yuǎn)。Zidovudine是葛蘭素威康公司 (Glaxo Wellcome)曾經(jīng)開發(fā)的候選藥物分子，最初被定位于治療癌癥，在研發(fā)失敗后卻發(fā)現(xiàn)Zidovudine具有抗艾滋病的潛力，尤其是與其他藥物組合使用后具有治療艾滋病的明確療效，現(xiàn)在Zidovudine已經(jīng)成為 “雞尾酒”療法最基本的組合成分，也是評(píng)價(jià)其他抗艾滋病藥物的陽(yáng)性對(duì)照藥。

(3)應(yīng)用擴(kuò)展適應(yīng)型研發(fā)模式。該類型的擴(kuò)展適應(yīng)研發(fā)模式是將某種藥物當(dāng)前的基本功能直接轉(zhuǎn)移到其他應(yīng)用領(lǐng)域內(nèi)，針對(duì)新的適應(yīng)證使用，成為治療某種特定疾病的新藥。在應(yīng)用擴(kuò)展適應(yīng)型研發(fā)模式下，雖然藥物的功能沒(méi)有得到延伸，但新領(lǐng)域?qū)λ幬锂?dāng)前的基本功能存在需求，因此藥物的基本功能轉(zhuǎn)移就相當(dāng)于針對(duì)新的用藥需求完成了藥物研發(fā)。相比功能擴(kuò)展適應(yīng)型研發(fā)模式而言，應(yīng)用擴(kuò)展適應(yīng)型研發(fā)模式在現(xiàn)實(shí)中出現(xiàn)的頻率相對(duì)較低，但仍可以找到典型案例。例如，肉毒桿菌原本用于治療眼睛斜視，后來(lái)研究人員發(fā)現(xiàn)肉毒桿菌的這種功能也可以用來(lái)麻痹面部肌肉以實(shí)現(xiàn)消皺，因此肉毒桿菌的應(yīng)用領(lǐng)域就被延伸到了醫(yī)療美容領(lǐng)域。又如芥子氣是早期的生化武器，但其殺死細(xì)胞的功能也被轉(zhuǎn)移到癌癥治療領(lǐng)域，作為較早發(fā)現(xiàn)的化療藥物進(jìn)行使用。

3 基于擴(kuò)展適應(yīng)的藥物應(yīng)急研發(fā)運(yùn)行機(jī)理

如前所述，基于擴(kuò)展適應(yīng)的藥物研發(fā)模式已經(jīng)在生物制藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新實(shí)踐中得到應(yīng)用并取得了顯著的成效。在2020年抗擊新冠肺炎的戰(zhàn)役中，這種特殊的研發(fā)模式也發(fā)揮了作用，被寄予厚望并迅速進(jìn)入臨床研究的Remdesivir (瑞德西韋)就是處于研發(fā)管線的現(xiàn)有藥物功能擴(kuò)展適應(yīng)的結(jié)果，而中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所和上?？萍即髮W(xué)聯(lián)合應(yīng)急攻關(guān)團(tuán)隊(duì)篩選出的肉桂硫胺 (20世紀(jì)70年代用于抗精神分裂癥)等潛力藥物分子也屬于對(duì)現(xiàn)有藥物的擴(kuò)展適應(yīng)。但是，基于擴(kuò)展適應(yīng)的藥物研發(fā)模式在重大疫情應(yīng)急防控中的應(yīng)用與其在常規(guī)環(huán)境下的應(yīng)用還是存在不同的，主要體現(xiàn)為要在符合醫(yī)藥監(jiān)管規(guī)則的前提下更加快速、更加高效地研發(fā)出目標(biāo)藥物，同時(shí)還要保證藥物滿足安全性和有效性的標(biāo)準(zhǔn)，這就需要遵循特定的運(yùn)行機(jī)理，可以歸納成圖1。如圖1所示，基于擴(kuò)展適應(yīng)的藥物應(yīng)急研發(fā)運(yùn)行機(jī)理以 “數(shù)據(jù)科學(xué)”和 “轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”雙輪驅(qū)動(dòng)偶然發(fā)現(xiàn)的形成，全面整合政府、企業(yè)、大學(xué)和科研院所、用戶以及國(guó)際合作等以價(jià)值共創(chuàng)協(xié)同推進(jìn)研發(fā)過(guò)程，形成高度開放式的無(wú)邊界社會(huì)化創(chuàng)新格局。

圖1 基于擴(kuò)展適應(yīng)的藥物應(yīng)急研發(fā)運(yùn)行機(jī)理

第一，基于擴(kuò)展適應(yīng)的藥物應(yīng)急研發(fā)以大數(shù)據(jù)分析為基礎(chǔ)推動(dòng)力。為了高效發(fā)現(xiàn)可以用于對(duì)抗重大疫情的候選藥物，需要從不同維度、不同角度對(duì)現(xiàn)有藥物的數(shù)據(jù)展開詳盡分析，根據(jù)分析結(jié)果判斷藥物是否具有通過(guò)擴(kuò)展適應(yīng)對(duì)抗病毒的潛力，如果存在的話，可選擇的擴(kuò)展適應(yīng)方式又是什么樣的，如功能擴(kuò)展適應(yīng)、組合擴(kuò)展適應(yīng)或應(yīng)用擴(kuò)展適應(yīng)等。這實(shí)際上是用大數(shù)據(jù)分析代替了少數(shù)科學(xué)精英的個(gè)人靈感來(lái)獲得對(duì)現(xiàn)有藥物進(jìn)行擴(kuò)展適應(yīng)的機(jī)會(huì)，是偶然發(fā)現(xiàn)在數(shù)據(jù)科學(xué)驅(qū)動(dòng)背景下的表現(xiàn)，對(duì)應(yīng)著Yaqub提出的理論引導(dǎo)、網(wǎng)絡(luò)涌現(xiàn)等偶然發(fā)現(xiàn)機(jī)制，目前大數(shù)據(jù)及其分析技術(shù)的迅猛發(fā)展也支持這種藥物發(fā)現(xiàn)模式。因此，基于擴(kuò)展適應(yīng)的藥物應(yīng)急研發(fā)運(yùn)行的基礎(chǔ)是要具備大規(guī)模的開放式共享數(shù)據(jù)庫(kù)，具體可分為兩類數(shù)據(jù)庫(kù)：一類是疫情病毒數(shù)據(jù)庫(kù)，其作用是通過(guò)對(duì)病毒相關(guān)指標(biāo)的大數(shù)據(jù)分析獲得病毒的致病機(jī)理和候選藥物的治療靶點(diǎn)；另一類是候選藥物數(shù)據(jù)庫(kù)，作用是存儲(chǔ)現(xiàn)有藥物的各種相關(guān)數(shù)據(jù) (如適應(yīng)證、病理、毒理、臨床效果等)，在研發(fā)過(guò)程中可以針對(duì)治療靶點(diǎn)從中篩選具有治療潛力的候選藥物分子，進(jìn)而依據(jù)不同類型的擴(kuò)展適應(yīng)確定研發(fā)路徑。

第二，基于擴(kuò)展適應(yīng)的藥物應(yīng)急研發(fā)以轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)為主要拉動(dòng)力?，F(xiàn)有藥物擴(kuò)展應(yīng)用機(jī)會(huì)的另一主要來(lái)源是臨床實(shí)踐的觀察和積累，很多藥物的潛在功能、潛在應(yīng)用領(lǐng)域、組合運(yùn)用方式等擴(kuò)展適應(yīng)機(jī)會(huì)都是在臨床實(shí)踐中由處于第一線的醫(yī)生發(fā)現(xiàn)的，對(duì)應(yīng)著Yaqub提出的觀察者引導(dǎo)等偶然發(fā)現(xiàn)機(jī)制。醫(yī)生的臨床發(fā)現(xiàn)能夠直接為現(xiàn)有藥物的擴(kuò)展應(yīng)用提供拉動(dòng)力，Avastin在眼病治療中的標(biāo)簽外使用就是典型例證，而為了將臨床發(fā)現(xiàn)與藥物應(yīng)急研發(fā)直接聯(lián)系起來(lái)，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是重要機(jī)制。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的核心是在從事基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)的研究者和了解患者需求的醫(yī)生及衛(wèi)生工作者之間建立起有效聯(lián)系，打破基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究與藥物開發(fā)、臨床及公共衛(wèi)生之間的固有屏障，尤其適合分子基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究向最有效和最合適的疾病預(yù)防診斷、治療和預(yù)防的轉(zhuǎn)化。在藥物應(yīng)急研發(fā)過(guò)程中，處于疫情防控一線的醫(yī)生掌握了大量的藥物臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)，并且最了解疫情的實(shí)際特點(diǎn)、患者癥狀和用藥需求，建立從病床到實(shí)驗(yàn)室的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)通道，醫(yī)生可根據(jù)臨床實(shí)踐為藥物研發(fā)提供寶貴的信息，明顯有助于擴(kuò)大現(xiàn)有藥物形成擴(kuò)展適應(yīng)的機(jī)會(huì)并加速研發(fā)進(jìn)程。此外，醫(yī)院等醫(yī)療單位提供的檢驗(yàn)、檢測(cè)和臨床數(shù)據(jù)也能豐富共享數(shù)據(jù)庫(kù)，提高對(duì)病毒和藥物的大數(shù)據(jù)分析能力。因此，面向重大疫情防控的藥物應(yīng)急研發(fā)必須積極構(gòu)建轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)模式，將醫(yī)院、診所等醫(yī)療單位作為重要成員納入研發(fā)組織，從而使得藥物應(yīng)急研發(fā)活動(dòng)具有突出的 “用戶創(chuàng)新”特征。

第三，基于擴(kuò)展適應(yīng)的藥物應(yīng)急研發(fā)以 “政產(chǎn)學(xué)研用”網(wǎng)絡(luò)組織為主要載體。生物制藥研發(fā)本身就是在高度開放的產(chǎn)學(xué)研合作網(wǎng)絡(luò)內(nèi)完成的，面向重大疫情防控的應(yīng)急研發(fā)對(duì)速度和效率的要求更為迫切，必然需要最大范圍的整合政府、企業(yè)、大學(xué)和研究院所、用戶以及國(guó)際合作力量等各類主體來(lái)共同推進(jìn)研發(fā)進(jìn)程。從具體的組織過(guò)程看：①由政府出面組建藥物應(yīng)急研發(fā)協(xié)調(diào)委員會(huì)，開展頂層設(shè)計(jì)、政策制定、引導(dǎo)資金支持等；②在協(xié)調(diào)委員會(huì)下，設(shè)立由政產(chǎn)學(xué)研用各方構(gòu)成的領(lǐng)導(dǎo)小組，直接指導(dǎo)和管理研發(fā)過(guò)程，協(xié)調(diào)參與研發(fā)的各類組織、統(tǒng)籌配置研發(fā)資源；③在領(lǐng)導(dǎo)小組的管理下，來(lái)自產(chǎn)學(xué)研用各領(lǐng)域的創(chuàng)新主體組成無(wú)邊界的網(wǎng)絡(luò)化研發(fā)虛擬聯(lián)合體，吸引各類組織加入研發(fā)過(guò)程，協(xié)同開展治療靶標(biāo)篩選和候選藥物篩選工作；④篩選得到的候選藥物以合適的方式讓渡給大型制藥企業(yè)或企業(yè)聯(lián)盟來(lái)執(zhí)行藥物的臨床前研究、臨床試驗(yàn)、申請(qǐng)審批等后期工作；⑤用戶 (主要是醫(yī)院、診所等醫(yī)療單位)作為重要參與者承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)的任務(wù)，同時(shí)通過(guò)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)機(jī)制以用戶創(chuàng)新的方式參與前端的藥物篩選工作 (前面已經(jīng)詳述)；⑥傳統(tǒng)上僅在后期或末端才介入藥物研發(fā)的行政監(jiān)管部門 (主要是藥品監(jiān)督管理部門，如SFDA)，也通過(guò)加入?yún)f(xié)調(diào)委員會(huì)和領(lǐng)導(dǎo)小組、為研發(fā)過(guò)程提出指導(dǎo)和建議等方式直接或間接的主動(dòng)介入藥物研發(fā)的全過(guò)程，這不僅有助于規(guī)范研發(fā)過(guò)程，還有利于藥物研發(fā)監(jiān)管機(jī)制體制創(chuàng)新，加速后期的審批工作。

第四，基于擴(kuò)展適應(yīng)的藥物應(yīng)急研發(fā)離不開制度創(chuàng)新。首先，要通過(guò)相應(yīng)的體制機(jī)制創(chuàng)新協(xié)調(diào)政產(chǎn)學(xué)研用等大量異質(zhì)性的創(chuàng)新主體，解決利益分享、風(fēng)險(xiǎn)分擔(dān)等相關(guān)問(wèn)題，才能為藥物應(yīng)急研發(fā)提供堅(jiān)實(shí)的治理保障；其次，需要政府給大學(xué)、科研機(jī)構(gòu)、制藥公司、醫(yī)院等提供強(qiáng)有力的指令，并輔以相應(yīng)的引導(dǎo)政策，才能督促各類主體主動(dòng)開放和共享其掌握的數(shù)據(jù)資源，建立起開放共享的數(shù)據(jù)庫(kù)平臺(tái)，否則基于擴(kuò)展適應(yīng)的藥物研發(fā)模式就失去了運(yùn)行的基礎(chǔ)；再次，面向重大疫情的藥物應(yīng)急研發(fā)離不開廣泛的國(guó)際合作，尤其是國(guó)外的數(shù)據(jù)資源、臨床發(fā)現(xiàn)等都會(huì)有助于對(duì)現(xiàn)有藥物開展擴(kuò)展適應(yīng)研究，這同樣需要政府主管部門創(chuàng)新機(jī)制體制，以適應(yīng)與國(guó)際上不同組織之間的開放合作需求；最后，為了將擴(kuò)展適應(yīng)獲得的新藥盡快推向疫情防控的臨床應(yīng)用，也需要監(jiān)管部門在保證藥物安全性、倫理風(fēng)險(xiǎn)等滿足要求的前提下，創(chuàng)新工作的思路和方法，綜合運(yùn)用 “同情用藥”、標(biāo)簽外用藥、綠色審批通道等各種途徑加速藥物的臨床使用，甚至根據(jù)藥物應(yīng)急研發(fā)的實(shí)際情況對(duì)藥物監(jiān)管規(guī)則做出適應(yīng)性的修改。例如，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局在新冠病毒疫情初期，就緊急開辟了藥品醫(yī)療器械應(yīng)急審批的綠色通道，組建了藥品醫(yī)療器械應(yīng)急審批的特別專家組，開展藥品和醫(yī)療器械的應(yīng)急審批。

4 基于擴(kuò)展適應(yīng)的藥物應(yīng)急研發(fā)政策建議

從基于擴(kuò)展適應(yīng)的藥物應(yīng)急研發(fā)模式及其運(yùn)行機(jī)理來(lái)看，需要整合高度異質(zhì)性的資源和能力，協(xié)調(diào)類型紛雜、數(shù)量眾多的產(chǎn)學(xué)研用研發(fā)主體，并需要應(yīng)對(duì)藥物研發(fā)固有的風(fēng)險(xiǎn)，因此需要有針對(duì)性的政策支持。在我國(guó)現(xiàn)行的體制和制度優(yōu)勢(shì)下，建議從以下幾方面著手：

(1)重視推進(jìn)數(shù)據(jù)開放共享。數(shù)據(jù)資源是藥物應(yīng)急研發(fā)的基礎(chǔ)，從現(xiàn)有藥物中發(fā)現(xiàn)具有擴(kuò)展適應(yīng)潛力的候選藥物雖然速度快、成本低，但卻是從海量藥物中 “大海撈針”，如果可供分析的藥物數(shù)據(jù)規(guī)模和類型達(dá)不到臨界條件，那就純粹成了依靠運(yùn)氣的 “偶然”發(fā)現(xiàn)了。歷史上形成的藥物及其相關(guān)的有用數(shù)據(jù)廣泛分布在社會(huì)的各個(gè)角落、掌握在不同主體的手中，很多重要數(shù)據(jù)還被刻意保護(hù)起來(lái) (越是新近發(fā)現(xiàn)的藥物越是如此)。我國(guó)必須通過(guò)強(qiáng)有力的政府指令、政策引導(dǎo)和國(guó)際合作建立藥物數(shù)據(jù)開放共享機(jī)制，使參與藥物應(yīng)急研發(fā)的單位都能夠方便接觸數(shù)據(jù)并能對(duì)其中感興趣的部分進(jìn)行機(jī)會(huì)識(shí)別和評(píng)估分析。目前國(guó)際上已經(jīng)有了此類相關(guān)做法可供參考，例如，美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院 (NIH)曾經(jīng)針對(duì)未獲審批通過(guò)的廢棄藥物設(shè)計(jì)了一個(gè)允許研究人員查看公共數(shù)據(jù)庫(kù)而進(jìn)行 “櫥窗瀏覽”的數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)，如果發(fā)現(xiàn)感興趣的化合物則可以通過(guò)服務(wù)公司進(jìn)入化合物所屬公司的產(chǎn)權(quán)數(shù)據(jù)庫(kù)。

(2)重視加強(qiáng)頂層設(shè)計(jì)。每次的重大疫情都不盡相同，因此面向重大疫情防控的藥物應(yīng)急研發(fā)體系建設(shè)不是一次性的工作，而是要長(zhǎng)期發(fā)揮作用、持續(xù)進(jìn)行優(yōu)化的工作，加強(qiáng)頂層設(shè)計(jì)顯得尤為重要。政府頂層設(shè)計(jì)的重點(diǎn)在于幾個(gè)方面：一是明確主體責(zé)任，確定不同的部門在該體系中的角色定位、任務(wù)分工及部門間的工作關(guān)系；二是明確政府職能，確定哪些工作應(yīng)該由政府主導(dǎo)，哪些工作應(yīng)該交給市場(chǎng)；三是明確政策導(dǎo)向，確定針對(duì)體系運(yùn)行的需要應(yīng)該出臺(tái)什么樣的支持政策；四是明確治理方式，確定如何激勵(lì)引導(dǎo)不同類型的主體 (尤其是企業(yè))積極加入該體系。此外，頂層設(shè)計(jì)的另一個(gè)重要任務(wù)是建立行業(yè)內(nèi)的合作與協(xié)同機(jī)制，例如NIH曾經(jīng)起草制藥公司和學(xué)術(shù)界之間的 “主協(xié)議”以解決知識(shí)產(chǎn)權(quán)和數(shù)據(jù)分享問(wèn)題，并引導(dǎo)輝瑞 (Pfizer)、禮來(lái) (Eli Lilly)、阿斯利康 (AZ)等大型制藥公司與NIH共享20余種廢棄藥物及其研發(fā)獨(dú)占權(quán)，對(duì)于提升藥物應(yīng)急研發(fā)體系能力是具有借鑒意義的。

(3)重視借鑒罕用藥政策的激勵(lì)作用。政府雖然可以通過(guò)科技專項(xiàng)資金、種子基金、稅收優(yōu)惠、發(fā)展規(guī)劃、行政指令等方式引導(dǎo)整合社會(huì)各方力量進(jìn)入藥物應(yīng)急研發(fā)體系，但如果缺乏有效的激勵(lì)手段，其參與的熱情就可能迅速消退，而罕用藥政策的激勵(lì)作用值得參考借鑒。美國(guó)的罕用藥物法案形成了一整套針對(duì)罕用藥物研發(fā)的激勵(lì)體系，包括藥品進(jìn)入市場(chǎng)后享有7 年市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)、稅收優(yōu)惠、臨床經(jīng)費(fèi)資助、審批手續(xù)費(fèi)減免、提供專家指導(dǎo)等[19]。我國(guó)雖然沒(méi)有專門的罕用藥物法案，但可以在藥物應(yīng)急研發(fā)中選擇性采用或借鑒罕用藥的相關(guān)政策，達(dá)到激勵(lì)社會(huì)參與熱情、加速研發(fā)進(jìn)程，以及降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的作用。如給予面向重大疫情防控的藥物較長(zhǎng)的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)、對(duì)研發(fā)投入和藥物銷售收益進(jìn)行稅收減免、通過(guò)專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)提供臨床試驗(yàn)資助等。目前，我國(guó)已經(jīng)迅速出臺(tái)了一些類似政策，如前述的藥品醫(yī)療器械應(yīng)急審批綠色通道等，還需要進(jìn)一步擴(kuò)大政策的范疇和加大政策力度。

(4)重視加速研發(fā)成果孵化。我國(guó)現(xiàn)行科技體制中 “兩層皮”現(xiàn)象仍然嚴(yán)重，而在面向重大疫情防控的應(yīng)急研發(fā)體系中，加速研發(fā)成果的市場(chǎng)應(yīng)用進(jìn)程不僅是應(yīng)對(duì)疫情的需要，也是激勵(lì)各類主體參與熱情的需要。只有使研發(fā)成果盡快進(jìn)入商業(yè)化應(yīng)用，才能保證各參與主體獲得相應(yīng)的商業(yè)利益，研發(fā)體系的可持續(xù)發(fā)展才能獲得源源不竭的動(dòng)力。尤其是在基于擴(kuò)展適應(yīng)的藥物研發(fā)模式下，考慮到很多前端的研究成果是在大學(xué)和科研院所中取得的，必須通過(guò)創(chuàng)業(yè)孵化等激勵(lì)政策加速科技成果轉(zhuǎn)化，防止有價(jià)值的研究成果 “沉睡”在實(shí)驗(yàn)室中?？刹扇〉恼叽胧┌ㄕO(shè)立成果孵化基金、建設(shè)成果孵化創(chuàng)新平臺(tái)、鼓勵(lì)在職發(fā)明創(chuàng)業(yè)等。

(5)重視激發(fā)專家型小公司的參與熱情。專家型公司是一個(gè)專有概念，指建立在科學(xué)研究的基礎(chǔ)上，專注于分子生物學(xué)研究和現(xiàn)代生物技術(shù)研發(fā)前端的小型生物技術(shù)企業(yè)，其形式和運(yùn)行模式類似于大學(xué)和科研院所里的科研小組[4]。專家型公司的基礎(chǔ)研究能力出眾，組織結(jié)構(gòu)和思維靈活，是生物制藥研發(fā)所需的新知識(shí)、新技術(shù)的主要來(lái)源。在面向重大疫情防控的藥物應(yīng)急研發(fā)體系中，要充分發(fā)揮專家型公司數(shù)量眾多、研究能力出眾、創(chuàng)新能力強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)，在病毒分離、治療靶標(biāo)確認(rèn)、藥物擴(kuò)展適應(yīng)機(jī)會(huì)識(shí)別方面貢獻(xiàn)力量，并通過(guò) “接力創(chuàng)新”為處于研發(fā)下游的大型制藥公司 (聯(lián)盟)提供階段性研究成果?？刹捎玫姆绞匠送ㄟ^(guò)專項(xiàng)資金進(jìn)行引導(dǎo) (如應(yīng)急研發(fā)專項(xiàng)、創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)專項(xiàng)等)，還要為專家型公司提供數(shù)據(jù)共享和資源共享的順暢渠道。在本次新冠肺炎疫情中，筆者身邊就有小型生物技術(shù)公司渴望參與病毒快速檢測(cè)試劑盒及試劑的研發(fā)，但苦于無(wú)法獲得病毒菌株和數(shù)據(jù)而無(wú)能為力。為此，在前述的數(shù)據(jù)開放共享、行業(yè)合作與協(xié)同等機(jī)制設(shè)計(jì)中，政府要特別重視為專家型公司提供開放的進(jìn)入渠道，不能人為設(shè)置準(zhǔn)入門檻。

(6)重視廣泛參與國(guó)際合作。生物制藥研發(fā)本身就是在廣泛的國(guó)際合作中完成的，對(duì)于面向重大疫情防控的藥物應(yīng)急研發(fā)體系建設(shè)而言，更要重視廣泛運(yùn)用國(guó)內(nèi)外的各種資源和能力，通過(guò)積極主動(dòng)的國(guó)際合作行為獲得藥物擴(kuò)展適應(yīng)所需的數(shù)據(jù)、經(jīng)驗(yàn)、設(shè)備和研發(fā)能力，以及藥物商業(yè)化所需的資金和市場(chǎng)網(wǎng)絡(luò)。事實(shí)上，在2020年新冠肺炎疫情防控中備受關(guān)注的Remdesivir之所以能夠迅速進(jìn)入臨床研究，就離不開國(guó)際合作的貢獻(xiàn)。為此，需要政府和產(chǎn)業(yè)界、學(xué)術(shù)界抱著開放的態(tài)度，在遵循國(guó)際知識(shí)產(chǎn)權(quán)規(guī)則的前提下建立有利于開展國(guó)際合作的機(jī)制和制度，同時(shí)我國(guó)也要鼓勵(lì)企業(yè)和大學(xué)、研究機(jī)構(gòu)等主動(dòng)加入國(guó)際藥物合作研發(fā)網(wǎng)絡(luò)，積極與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)際慣例接軌。

(7)重視應(yīng)急研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)管理。如前所述，基于擴(kuò)展適應(yīng)的藥物應(yīng)急研發(fā)仍然存在藥物研發(fā)所固有的不確定性，面臨一定的風(fēng)險(xiǎn)，2020年4月底，備受矚目的瑞德西韋臨床試驗(yàn)在中美兩國(guó)相關(guān)機(jī)構(gòu)發(fā)布了結(jié)論幾乎相反的臨床數(shù)據(jù)，就是典型例證。規(guī)避重大疫情下的藥物研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，從技術(shù)層面看要提高靶點(diǎn)選擇和藥物作用機(jī)理選擇的科學(xué)性和準(zhǔn)確性，以避免療效和不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，因此，盡快形成基于大數(shù)據(jù)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的完善運(yùn)行機(jī)制是迫切的任務(wù)。更為特殊的是，相對(duì)常規(guī)環(huán)境下的藥物研發(fā)，面向重大疫情的藥物開發(fā)還面臨 “時(shí)間風(fēng)險(xiǎn)”，這就需要政府進(jìn)一步加強(qiáng)頂層設(shè)計(jì)、出臺(tái)類似罕用藥法案的政策等途徑，通過(guò)更加開放的思路引導(dǎo)多主體協(xié)同和國(guó)際合作等方式加速研發(fā)進(jìn)程。