富馬酸盧帕他定安全性與有效性研究進(jìn)展

韋霞

（南京市江寧區(qū)疾病預(yù)防控制中心皮膚病性病防治所，江蘇 南京 211100）

0 引言

富馬酸盧帕他定作為臨床發(fā)現(xiàn)的一種治過敏的新藥，其具有較強(qiáng)的抗過敏性[1]。然而，該種藥物在具體的運(yùn)用上，還缺乏一定的經(jīng)驗(yàn)。這就使得臨床對其安全性和有效性存在質(zhì)疑。部分歐洲國家已經(jīng)完成了富馬酸盧帕他定的研究，并且將其運(yùn)用于多種過敏疾病的治療之中。相對典型的為過敏性皮膚疾病的用藥，例如慢性特發(fā)性蕁麻疹。這種藥物在使用的過程中，能夠表現(xiàn)為雙重抗性，即組胺H1受體和血小板活化因子受體雙重拮抗作用[2]。其與二代抗組胺藥物存在一定的相似性，甚至藥效有所加強(qiáng)。且這種藥物對于心臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響較小，在用藥時，安全性較高。為了更好地開展臨床運(yùn)用，筆者結(jié)合揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)生產(chǎn)的富馬酸盧帕他定來從多個方面來對其進(jìn)行安全性和有效性的論述，詳細(xì)報道如下。

1 安全性評價

在一種藥物的運(yùn)用過程中，其不良反應(yīng)的表現(xiàn)相對多元化，也就是俗稱的毒副作用。輕微的不良反應(yīng)不會對患者的生命健康造成過大的威脅，且在藥效較好的情況下，多數(shù)患者會忽略這種副作用。相對來說，較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)很容易引起多組織功能缺失，從而誘發(fā)其他病變，加大臨床治療難度，有甚者危及患者的生命安全。在這種狀況下，對于新型藥物的安全性探索，主要是針對一些較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，例如器質(zhì)性功能影響、神經(jīng)系統(tǒng)限制、血液運(yùn)行限制等。這些不良反應(yīng)或是藥物本身具備、或是使用劑量不準(zhǔn)確、或是人群過于特殊所致。在這種狀況下，臨床對于安全性的研究，也需要從這幾個方面著手。

1.1 心臟與神經(jīng)系統(tǒng)。在王炎、馮慧等人的研究中[3]，其選擇375名健康志愿者，2650例慢性鼻炎與蕁麻疹患者。分別對其進(jìn)行富馬酸盧帕他定的用藥。從干預(yù)結(jié)果上看，患者的心電圖監(jiān)測未發(fā)生明顯轉(zhuǎn)變。且在對160例健康志愿者進(jìn)行隨機(jī)盲選試用后，其心電圖也未發(fā)生影響，且無死亡與嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生，可以推測該種藥物在使用劑量合理時，不會對患者的心臟安全造成限制。注意，在研究中涉及的劑量范圍在10～100 mg。同時，在對研究中患者的神經(jīng)狀態(tài)進(jìn)行觀察時，發(fā)現(xiàn)其雖然存在一定的中樞神經(jīng)異常，但屬于正常耐受范圍，不會對患者的治療與預(yù)后產(chǎn)生影響。

1.2 用藥風(fēng)險因素。通常來說，一種藥物的正確適用會對患者造成不良反應(yīng)，多是因患者本身對藥物存在過敏現(xiàn)象，或是藥物劑量掌握不當(dāng)。另外，部分人群較為特殊，在用藥時，也會存在一定的風(fēng)險。老年患者作為近幾年來，臨床收治數(shù)量較大的一個群體，其相較于年輕患者而言，耐受性較差，且基礎(chǔ)性疾病較多，心理承受力較差。在這些因素的作用下，藥物使用中一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)，就可能會被無限擴(kuò)大，從而達(dá)到醫(yī)患糾紛或者療效欠佳的現(xiàn)象。在富馬酸盧帕他定運(yùn)用的過程中，老年群體與年輕群體的半衰期分別是8.7 hr和5.9 hr[4]。這與盧帕他定和其他藥物代謝物明顯差異。因此，老年患者不用刻意調(diào)整劑量。需要注意的是，如果患者存在QT延長、低血鉀、心律失?；蛘咝募∪毖痊F(xiàn)象時，對于該種藥物的使用需要謹(jǐn)慎。在臨床進(jìn)行大數(shù)據(jù)調(diào)研時，發(fā)現(xiàn)富馬酸盧帕他定用藥，最容易使得患者出現(xiàn)嗜睡、頭痛、疲勞等現(xiàn)象，這些都可歸咎為不良反應(yīng)。但，如果劑量掌握不當(dāng)，過高，就可能會超過患者的耐受范圍。在臨床上以動物來進(jìn)行探索，能夠看出大劑量用藥也未對其造成過大的影響。但需要注意的是，人體與動物本身的一些指標(biāo)就存在不同，研究所得的數(shù)據(jù)必然會存在差異，缺乏準(zhǔn)確性，故而要慎用。

2 有效性評價

在當(dāng)前，臨床對于富馬酸盧帕他定的用藥較為謹(jǐn)慎，多適用于一些過敏性疾病。較為常見的有過敏性鼻炎、慢性特發(fā)性蕁麻疹等。其中，王焱,馮慧等人的研究中，選取了過敏性鼻炎患者進(jìn)行雙盲實(shí)驗(yàn)，對患者連續(xù)服用富馬酸盧帕他定10 mg/d，三天。在間隔14 d后進(jìn)行交叉用藥。根據(jù)鼻聲反射與鼻氧化氮體積等癥狀的改善，來將其療效加以評估[5]?？梢钥闯?，患者無不良反應(yīng)，且療效較好。在對慢性特發(fā)性蕁麻疹進(jìn)行用藥時，可以看出，患者中樞神經(jīng)的不良反應(yīng)較為輕微，且能夠治療和預(yù)防蚊蟲叮咬引起的瘙癢和腫胞。因此，可以認(rèn)為富馬酸盧帕他定對于過敏性疾病的治療效果較好。

3 藥動力學(xué)分析

從藥動力學(xué)的角度上看，富馬酸盧帕他定的使用，能夠促進(jìn)患者快速吸收，使之在短時間內(nèi)濃度達(dá)到最大。且單次給藥10 mg后，其能夠達(dá)到2.6 ng/mL，口服藥物20 mg后，能夠達(dá)到4.6 ng/mL。平均半衰期在5.9 hr。同時，該種藥物的血漿蛋白結(jié)合率較高。由此可見，這種藥物具有用藥量較小，用藥后療效發(fā)揮相對迅速，對于多數(shù)疾病的控制效果較為理想。加之半衰期較長，與血漿蛋白作用相對較為普遍，有助于排出，不會長時間對機(jī)體產(chǎn)生副作用。

4 討論

在當(dāng)前，富馬酸盧帕他定在國內(nèi)的研究不斷深化，不少藥廠也在對其進(jìn)行生產(chǎn)。在審批中，將其作為季節(jié)性以及長年性過敏性鼻炎的適用藥物。蕁麻疹的適用尚未得到國家認(rèn)可。然而，但在上述研究中，對該種藥物治療慢性蕁麻疹的療效進(jìn)行了肯定。從藥效的角度進(jìn)行探索，富馬酸盧帕他定具有第二代抗組胺藥物或者更強(qiáng)的抗組胺活性。PAF作為一個重要的炎性因子，其在晚期過敏反應(yīng)中，發(fā)揮了重要作用[6]。組胺和PAF能夠相互補(bǔ)充，從而在不同組織和細(xì)胞內(nèi)促進(jìn)彼此的釋放。在上文中，可以看出該種藥物在使用的安全性上具有較強(qiáng)的優(yōu)勢。對于特殊人群和常規(guī)人群的不良反應(yīng)均相對輕微。且在用藥劑量掌握得當(dāng)時，對患者的心臟、神經(jīng)系統(tǒng)等均不會產(chǎn)生過大的影響。再者，從不良反應(yīng)的具體項目上看，以嗜睡、頭痛、疲勞等為主，這些不會對患者造成過大的影響，且能夠在不采取其他干預(yù)措施的狀況下恢復(fù)。當(dāng)然，對于本身存在QT延長、低血鉀、心律失?；蛘咝募∪毖痊F(xiàn)象的患者，在該種藥物的選用上要加以注意，這以老年群體較為普遍。

在目前的藥學(xué)研究中，與富馬酸盧帕他定藥效相等的藥物尚無。其或是具有單一的炎性抑制藥物，或是具有單一的抗組胺藥物，兩者共有的只有該種藥物[7-9]。同時，在研究中指出，富馬酸盧帕他定具有強(qiáng)效抗過敏、非鎮(zhèn)靜的組胺能神經(jīng)H1受體拮抗藥物、PAF拮抗藥等作用。雖然在國內(nèi)對其適應(yīng)癥的批準(zhǔn)范圍有所縮小，但從整體上來說，其藥效不會被限制。在未來的使用過程中，必須要結(jié)合該種藥物的特性，做好臨床研究，從而保證選擇的適當(dāng)與不良反應(yīng)的最小化[10]。因此，可將其在臨床過敏性疾病治療時進(jìn)行適用，并逐漸發(fā)展為一線藥物。從某個角度上來說，其具有的雙重作用，能夠最大程度地降低醫(yī)療成本和用藥步驟，使得患者對于用藥的滿意度也有所提高。然富馬酸盧帕他定在國內(nèi)的研究較少，引證文獻(xiàn)也以國外居多。在對其適用價值進(jìn)行探討時，或會存在一定的局限性。在醫(yī)院對該種藥物加以引進(jìn)時，必須要結(jié)合院內(nèi)患者的具體狀況，做好臨床試驗(yàn)，從而保證探索結(jié)果的準(zhǔn)確，以能夠?yàn)榛颊?、家屬以及醫(yī)師的疑惑進(jìn)行解答，提高其對藥物的信任度。