類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎合并靜脈血栓栓塞癥的研究進(jìn)展

趙宇航，李鴻斌

（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特010000）

1 發(fā)病率和死亡率

在西方國家，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎影響0.5-1.0%的成年人，在中年女性和老年人中最為典型?；顒?dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷、殘疾、生活質(zhì)量下降以及心血管疾病和其他共病。其中類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)較高，且心血管疾病是導(dǎo)致患者死亡的重要原因[1]。

PTE和DVT的發(fā)病率較高，病死率亦高，已經(jīng)構(gòu)成了世界性的重要醫(yī)療保健問題。歐美國家DVT和PTE的年發(fā)病率分別約為1.0‰和0.5‰[2]。美國VTE的年新發(fā)病例數(shù)超過60萬，其中PTE患者23.7萬，DVT患者37.6萬，因VTE死亡的病例數(shù)超過29萬[1]。歐盟國家VTE的年新發(fā)病例數(shù)超過150萬，其中PTE患者43.5萬，DVT患者68.4萬，因VTE死亡的病例數(shù)超過54萬[3-4]。未經(jīng)治療的PTE的病死率為25%-30%[5]。PTE和DVT已經(jīng)構(gòu)成了世界性的重要醫(yī)療保健問題。目前已確定的靜脈血栓栓塞癥的危險(xiǎn)因素包括高齡、制動(dòng)、手術(shù)、口服避孕藥和合并其他疾病，如惡性腫瘤，缺血性心臟病、慢性阻塞性肺疾病和住院感染等[6]。多項(xiàng)研究表明，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)增加[7-15]。

2 可能機(jī)制

到目前為止，尚無研究表明 RA 是VTE發(fā)病的明確危險(xiǎn)因素，及發(fā)病機(jī)制。Virchow 在1856年提出靜脈血栓栓塞的發(fā)生有三大危險(xiǎn)因素：血液高凝狀態(tài)、血管內(nèi)皮損傷、靜脈血流淤滯。RA 作為一類自身免疫性疾病，不僅具有慢性炎癥性的特征，同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂[16]。

2.1 結(jié)合疾病特點(diǎn)，RA合并VTE可能的發(fā)病機(jī)制如下

2.1.1 血液高凝狀態(tài)

慢性炎癥已經(jīng)被證明可以促進(jìn)凝血、影響抗凝通路、抑制纖溶，從而使血液處于高凝狀態(tài)[17]。

2.1.2 血管內(nèi)皮損傷

盡管數(shù)據(jù)主要來自于動(dòng)脈硬化模型，但在RA患者中血管內(nèi)皮損傷已廣泛證實(shí)[18-21]。TNF-α在RA的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用[22]。TNF-α可以改變內(nèi)皮細(xì)胞中血栓調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)，這可能會(huì)削弱抗凝途徑[23]。因此，由內(nèi)皮功能障礙引起的凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的啟動(dòng)可以促進(jìn)靜脈血栓形成。此外，據(jù)報(bào)道，RA患者中纖溶酶原激活物抑制劑水平的升高可損害纖維蛋白溶解過程[24-25]。高同型半胱氨酸血癥被認(rèn)為是一種促凝血疾病，在RA患者中也相當(dāng)普遍[18]。高同型半胱氨酸血癥的雙向相互作用可以促進(jìn)自身免疫介導(dǎo)的炎癥和凝血[26]。

2.1.3 靜脈血流淤滯

除了上述的內(nèi)皮和凝血因子外，局灶性病變的RA患者的局部血流也會(huì)受到影響。髂腰肌腫脹壓迫股靜脈，與DVT的發(fā)展可能有關(guān)，而且關(guān)節(jié)痛導(dǎo)致的制動(dòng)也可能使RA患者的血流淤滯，從而增加DVT的風(fēng)險(xiǎn)[27]。

2.1.4 值得注意的是，并非RA患者的所有不良病理生理變化都容易引起DVT的發(fā)病

RA患者的血細(xì)胞比容水平較低，這可能會(huì)降低血液的相對(duì)粘度并降低DVT的風(fēng)險(xiǎn)。但是，這些因素的保護(hù)作用可能不會(huì)在DVT的整個(gè)發(fā)病機(jī)理中占主導(dǎo)地位[28]。

2.2 結(jié)合治療藥物特點(diǎn)，RA合并VTE可能的原因如下

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療方案中包含不同作用方式的藥物，可歸類為傳統(tǒng)抗類風(fēng)濕藥物（csDMARDs）、生物制劑藥物（bDMARDs），包括生物原發(fā)藥（boDMARDs）和生物仿制藥（bsDMARDs）以及靶向合成藥物（tsDMARDs）；在 RA中，目前唯一被批準(zhǔn)的tsDMARDs是Janus激酶（JAK）抑制劑（JAKis）[29]。

Genovese MC等[30]，報(bào)道499例活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者接受烏帕替尼治療的安全性和有效性的3期臨床研究，研究發(fā)現(xiàn)：截至12周，烏帕替尼15mg組報(bào)告1例(1%)肺栓塞；12周-24周治療期間，發(fā)生了三例PTE：其中2例(3%)患者接受安慰劑治療后轉(zhuǎn)入烏帕替尼15mg組（一例并發(fā)DVT），另1例(1%)患者接受安慰劑后轉(zhuǎn)入烏帕替尼30mg組。Taylor PC等[31]，報(bào)道在24周的安慰劑對(duì)照期研究中，VTE僅發(fā)生在服用巴瑞替尼4mg的患者中，而巴瑞替尼2mg和安慰劑的患者中無報(bào)道。Sepriano A等[32]進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于bDMARDs和sDMARDs的安全性的系統(tǒng)的文獻(xiàn)回顧研究，涉及42項(xiàng)觀察性研究，研究發(fā)現(xiàn)：JAK抑制劑可能增加靜脈血栓栓塞（VTE）的風(fēng)險(xiǎn)，其余沒有發(fā)現(xiàn)意外的安全結(jié)果。這些數(shù)據(jù)表明JAKi增加了VTE的風(fēng)險(xiǎn)，超過了RA本身的潛在影響，尤其是在有CV危險(xiǎn)因素的患者中，但是風(fēng)險(xiǎn)很低，而且致病機(jī)制不清楚[33]。盡管如此，根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)，歐洲醫(yī)學(xué)局（EMA）已經(jīng)發(fā)出警告，在有VTE危險(xiǎn)因素的RA患者中，應(yīng)謹(jǐn)慎使用托法替尼和巴瑞替尼。此外，美國食品和藥物管理局沒有批準(zhǔn)4mg的巴瑞替尼[32]。除JAKis外，暫無報(bào)道其他藥物與增加VTE風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

3 預(yù)測因素

Türk SM等[34]，利用旋轉(zhuǎn)式血栓彈力測定儀（ROTEM）來研究RA合并VTE的危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)隨著疾病活動(dòng)度（DAS-28評(píng)分）的增加，血栓形成的傾向性；并且CRP、血沉、PLT、纖維蛋白原與ROTEM參數(shù)之間存在顯著相關(guān)性。Liang H等[35]，通過對(duì)RA患者使用不同DMARDs藥物以及更換DMARD藥物治療時(shí)VTE的發(fā)病率的研究，發(fā)現(xiàn)校正了年齡、性別后更換b/tsDMARD藥物治療、第一次使用b/tsDMARD治療及使用csDMARD治療的患者VTE的風(fēng)險(xiǎn)比為 0.86 (95%CI為 0.70 -1.03)、0.60 (95%CI為 0.52- 0.68) 和0.58 (95%CI為0.51 -0.65)，與使用csDMARD治療的患者相比，更換b/tsDMARD藥物治療的患者合并VTE、DVT、PTE的風(fēng)險(xiǎn)比分別為1.36 (95%CI為1.16-1.58), 1.36 (95%CI為1.13-1.63) and 1.47(95%CI為1.18-1.83)，研究表明與使用csDMARD治療和第一次使用b/tsDMARD治療的患者相比，更換b/tsDMARD藥物治療的患者VTE的風(fēng)險(xiǎn)更高，更換b/tsDMARDs可能與疾病活動(dòng)相關(guān)，從而疾病活動(dòng)可能與VTE的發(fā)病相關(guān)，但治療藥物更換可能由于許多其他原因，需進(jìn)一步考證。Li L等[36]，納入了39142例RA患者與78078例non-RA對(duì)照組，研究發(fā)現(xiàn)與一般人群相比，RA組的VTE、PTE、DVT的發(fā)生率分別為3.79‰、1.43‰和2.82‰，而non-RA組的發(fā)生率分別為2.70‰、1.03‰和1.94‰，研究表明RA患者并發(fā)VTE、PTE、DVT的風(fēng)險(xiǎn)高于一般人群，這種風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立于傳統(tǒng)的VTE危險(xiǎn)因素，且在RA確診后的前5年，VTE完全調(diào)整后的HRs分別為1.60,1.47,1.40,1.30和1.28，PTE也顯示了類似的趨勢，這表明在RA確診后的第一年，VTE患病風(fēng)險(xiǎn)最高，隨后患病風(fēng)險(xiǎn)逐漸下降，這與RA早期疾病炎癥水平較高的證據(jù)一致，隨著病情逐漸控制，患病風(fēng)險(xiǎn)逐漸下降。Molander V等[37]，報(bào)道與一般人群相比，RA合并VTE的RR為1.88（95%CI為1.65-2.15），男性VTE的累積發(fā)病率較高，且隨年齡增長而增加。此外，RA疾病活動(dòng)與1年內(nèi)靜脈血栓栓塞的累積發(fā)病率之間有很強(qiáng)的相關(guān)性，在RA患者中疾病緩解期、低疾病活動(dòng)度、中疾病活動(dòng)度、高疾病活動(dòng)度患者的VTE的風(fēng)險(xiǎn)比分別為0.52%、0.63%、0.80%和1.08%，調(diào)整后的高等疾病活動(dòng)度的VTE風(fēng)險(xiǎn)比為2.03 (95% CI 1.73- 2.38)，與一般人群進(jìn)行比較，DAS28緩解期患者的VTE調(diào)整后風(fēng)險(xiǎn)比為1.34（95%CI為1.13-1.58），DAS28高疾病活動(dòng)度患者的VTERR為2.74（95%CI為2.31-3.25），該研究與以往的研究相比（包括分層和敏感性分析），提出了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病活動(dòng)和VTE風(fēng)險(xiǎn)之間存在高度相關(guān)，可用于臨床風(fēng)險(xiǎn)分層的附加工具，為今后的臨床研究提供了依據(jù)。

4 展望

RA合并VTE由于早期的癥狀不明顯, 易漏診或誤診,需對(duì)RA合并VTE的病因、誘因及疾病特征等加以研究, 有助于改善預(yù)后。RA合并VTE疾病早期的危險(xiǎn)因素可以指導(dǎo)臨床早發(fā)現(xiàn)、早診斷及早干預(yù)，改善患者生活質(zhì)量及生存期,將會(huì)是未來臨床研究需要努力的方向。