代謝綜合征致病因素與前列腺特異性抗原的相關(guān)性研究進展

任冬，張唯力(通信作者*)，徐光勇，葛成國，張元峰，張俊勇，程嘉豪，金大春，高寒

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院泌尿外科，重慶 400010；2.成都大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科，四川 成都 610000；3.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院泌尿外科，重慶 400010）

0 前言

前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）是由前列腺上皮細胞分泌產(chǎn)生的絲氨酸蛋白酶，是目前篩查前列腺癌的首選標志物。自1986年來，隨著PSA普遍運用于前列腺癌的篩查，前列腺癌的檢出率較前顯著升高，據(jù)美國相關(guān)數(shù)據(jù)提示男性前列腺癌發(fā)病率甚至超過1/3。近年來，對于PSA運用于篩查前列腺癌的利弊引起了廣泛爭議。PSA具有組織學(xué)特異性，僅極少量表達于其他細胞，其升高提示前列腺相關(guān)疾??；但它并無診斷特異性，前列腺惡性腫瘤、前列腺炎、前列腺增生、射精、尿潴留以及前列腺按摩、導(dǎo)尿、直腸指檢與膀胱鏡檢查等臨床操作均可導(dǎo)致PSA不同程度的上升。另外，眾多研究表明代謝綜合征相關(guān)指標可影響血清PSA水平，臨床上建議PSA升高患者進一步行前列腺穿刺活檢前，應(yīng)考慮到其影響。

代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是指人體的蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物等物質(zhì)發(fā)生代謝紊亂的病理狀態(tài)，是一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群，是導(dǎo)致糖尿病心腦血管疾病的危險因素。其相關(guān)影響因素及診斷標準包括肥胖、高血糖、高血壓、血脂異常、高血黏度、高尿酸、高脂肪肝發(fā)生率和高胰島素血癥。有報道稱代謝綜合征相關(guān)因素與PSA波動有顯著關(guān)系[1]。在Choi HC等[2]的研究中，血清PSA水平隨著MS成分數(shù)量的增加而下降。也有研究結(jié)果表明代謝綜合征與血清PSA水平無關(guān)[3]。各研究結(jié)果不一，代謝綜合征與PSA水平之間缺乏明確關(guān)聯(lián)可能反映了每個代謝危險因素與PSA水平之間的異質(zhì)關(guān)系[3]。

鑒于代謝綜合征致病因素與PSA相關(guān)性有待闡明，因此有必要對其進一步的回顧與探討。本文就目前國內(nèi)外代謝綜合征相關(guān)因素對PSA的影響做一綜述，為臨床診治提供作證與參考。

1 代謝綜合征致病因素與PSA的相關(guān)性

1.1 肥胖

肥胖已被眾多研究證實與多種疾病相關(guān)，更是多種腫瘤的危險因素。目前國際常用的評估肥胖的指標是身體質(zhì)量指數(shù)（Body Mass Index，BMI）。

1.1.1 PSA與BMI的相關(guān)性。

研究表明PSA隨BMI升高而下降，且下降程度與年齡相關(guān)。英國Harrison S等[4]將18238名年齡在50-69歲之間的男性經(jīng)過嚴格的納入與排除篩選后，將1836名患有前列腺癌的男性入選作為病例組，9457名未檢出前列腺癌的男性入選作為對照組。運用多變量線性回歸模型調(diào)查所有男性的log-PSA、年齡和BMI之間的關(guān)系，結(jié)果表明BMI每增加5 kg/ m2，PSA 水平下降 5.1%（95%CI 3.4-6.8）。Bonn SE[5]等在2010年至2012年期間前瞻性收集了15827名未患前列腺癌的男性的BMI與PSA數(shù)據(jù)，隨訪至2015年，運用多變量線性回歸模型和自然立方線性回歸樣條分析，結(jié)果表明血清PSA水平隨著BMI升高1個單位而下降1.6%（95% CI：-2.1 到 -1.1）。將 BMI按大小分為 25-30Kg/m2、30-25Kg/m2、＞35Kg/m2三個亞組，BMI每升高1個單位各組PSA水平分別下降3.7%、11.7%和32.3%。國內(nèi)劉建宏等[6]的回顧性研究亦表明PSA隨BMI增加而顯著降低。在30～39和40～49歲年齡組內(nèi)，PSA隨BMI升高而降低最為顯著。張本宏等[7]等亦表明BMI與PSA呈負相關(guān)。

但是，也有少數(shù)研究表明BMI與PSA無明顯關(guān)系。Thompson IM等[8]前瞻性對1565名沒有事先診斷為前列腺癌的男性進行隨訪研究，按種族分層，將BMI與血清PSA水平進行比較，發(fā)現(xiàn)在任何種族群體或整個群體中，BMI和PSA之間沒有發(fā)現(xiàn)任何關(guān)系。這可能與研究人群、入選標準及研究規(guī)模大小等因素有關(guān)。

對于是否根據(jù)BMI調(diào)整血清PSA異常水平臨界值，Harrison S等[4]認為BMI僅與PSA的微小變化相關(guān)。與目前的NICE指南相比，年齡BMI調(diào)整的PSA模型在檢測前列腺癌方面不具有臨床實用性。根據(jù)巴爾的摩的人群研究結(jié)果，也認為肥胖與血清PSA之間存在反比關(guān)系，但差異的幅度很小，根據(jù)BMI調(diào)整血清PSA正常范圍參考值似乎并不合理[9]。在日本進行的一項大型隊列研究[10]中也認為PSA水平與BMI之間存在反向但微弱的關(guān)系。肥胖似乎對該人群中的前列腺癌篩查的影響非常有限?？傊壳捌毡檎J為根據(jù)BMI調(diào)整的PSA模型在檢測前列腺癌方面不具有臨床實用性。

1.1.2 BMI升高引起血清PSA水平降低的機制

眾多研究認為肥胖導(dǎo)致PSA水平降低與血液稀釋效應(yīng)有關(guān)。Ba?ez LL等[11]于2007年經(jīng)研究后提出假設(shè)，因為具有較高體重指數(shù)（BMI）的男性具有較大的循環(huán)血漿體積，所以血液稀釋可能是導(dǎo)致前列腺癌的肥胖男性血清PSA濃度降低的原因。Grubb RL 3rd[12]等在（PLCO）癌癥篩查試驗的一群男性中檢驗了這一假設(shè)，PSA濃度隨著BMI的增加而顯著下降（P＜0.001）。在正常（BMI 18.5-25kg/m2）、超重（BMI 25-30kg/m2）、肥胖（BMI 30-35kg/m2）、病態(tài)肥胖（BMI＞35kg/m2）四組男性中，PSA平均值分別為1.27、1.25、1.18和1.07ng/mL。然而，血漿容量也隨著BMI的增加而增加，PSA質(zhì)量（PSA濃度*血漿體積）卻與BMI無關(guān)，四組BMI類別的PSAD平均值分別為 3.78、3.95、3.97 和 3.82ug（P=0.10）。Choi HC[2]等也認為代謝綜合征的PSA下降可能僅僅源于血液稀釋效應(yīng)，與內(nèi)源性代謝紊亂無關(guān)。國內(nèi)Li F等[13]亦認為較低的PSA濃度可能由較大血漿體積引起的血液稀釋引起。在針對中國西北地區(qū)人群的一項大型橫斷面研究中，Zhang J等[14]認為除PSAD和PSAR外，BMI和腰圍與所有PSA參數(shù)呈負相關(guān)，并且在年齡調(diào)整模型中獨立于FBG和PV。PSAD與BMI無關(guān)，與Grubb RL 3rd等的研究結(jié)論一致。

同時，也有研究認為肥胖對雄激素產(chǎn)生影響，從而影響前列腺組織，進而影響血清PSA水平。Freedland SJ等[15]認為BMI升高引起PSA降低與肥胖患者血清睪酮水平降低有關(guān)。由于肥胖男性中性激素結(jié)合蛋白減少，導(dǎo)致睪酮清除加快，睪酮水平降低，進而導(dǎo)致PSA水平降低。其次，肥胖患者脂肪組織增加，脂肪組織中的芳香化酶促使睪酮轉(zhuǎn)變?yōu)榇贫?，所以也會?dǎo)致血清睪酮和PSA水平降低。同時，肥胖可促進糖皮質(zhì)激素的轉(zhuǎn)化和分泌，對下丘腦-垂體-腎上腺軸行成負反饋調(diào)節(jié)，導(dǎo)致男性雄性激素水平下降[16]。

1.2 高血糖

在代謝綜合征中，高血糖指空腹血糖（FBG）≥6.1mmol/L（110mg/dl）和（或）餐后2小時血糖≥7.8mmol/L（140mg/dl），和（或）已確診糖尿病并治療者。在目前相關(guān)研究中，多采用FBG作為評估指標。

1.2.1 PSA與高血糖的相關(guān)性。

目前國內(nèi)外研究多數(shù)認為PSA與高血糖負相關(guān)。在健康人群中，Jeong IG等[3]對來自23601名40歲或以上沒有前列腺癌病史的男性健康體檢資料進行分析，按照血糖水平分為四組：FBG＜100mg/dL、FBG 100-125mg/dL、FBG ≥ 126mg/dL、服用降糖藥物組，結(jié)果表明在調(diào)整年齡、BMI和其他代謝成分后，PSA與FBG負相關(guān)，在四組中口服降糖藥物組PSA最低，較正常血糖組（FBG＜100 mg/dL）降低 13%(0.09ng/mL)。HanJH等對38844名健康體檢人群隨訪分析后表明PSA與FBG 負相關(guān)（r=-0.022，P＜0.001）[17]。ZhangJQ 等也認為血清PSA水平與FBG呈負相關(guān)[18]。趙軍等[19]認為在前列腺癌患者中血清PSA與FBG呈負相關(guān)。SarmaAV等[20]檢查了1型糖尿病男性長期血糖控制與PSA之間的關(guān)系，血紅蛋白A1c每增加10%，PSA減少11%（P=0.0001）。

相反，少量研究指出高血糖與血清PSA水平呈正相關(guān)。楊瑞霞等[21]研究發(fā)現(xiàn)血清tPSA與血清FBG呈正相關(guān)（r=0.435，P＜0.05）。孟憲琴等[22]以117例良性前列腺增生（BPH）患者為調(diào)查對象，對比分析后亦發(fā)現(xiàn)FBG升高組患者PSA值較正常組高。

同時，研究指出高血糖對血清PSA的影響與年齡相關(guān)。摩洛哥巴斯德研究所[23]認為在糖尿病和非糖尿病男性中PSA水平均具有年齡依賴性，但糖尿病組PSA水平僅在50-59歲年齡組較非糖尿病組明顯較低。國內(nèi)研究中，劉堅等[24]將2903名60歲及以上老年男性按照年齡分為6組，用多元線性回歸分析各組FBG與PSA的相關(guān)性。結(jié)果表明血清PSA水平與年齡呈正相關(guān)性，而65～69歲組FBG與PSA負相關(guān)（r=0.10，P＜0.05），其余各年齡組 FBG 與 PSA 不相關(guān)（P＞0.05）。

對于上訴文獻中的矛盾，可能與研究人群的規(guī)模大小、入選標準及人群分布有關(guān)。

1.2.2 高血糖引起PSA水平降低的作用機制

血糖代謝紊亂導(dǎo)致低雄激素水平可能是造成低血清PSA水平的主要原因。男性糖尿病患者存在胰島素抵抗，使血清中胰島素水平及空腹血糖水平大幅升高，同時其他因子如IGF及瘦素水平亦有所下降，從而導(dǎo)致血清睪酮生物學(xué)活性及含量降低[16]。Laaksonen等[25]研究報道了糖尿病患者或MS患者體內(nèi)具有較低的血清睪酮水平，且糖尿病患者或MS患者的臨床疾病進展程度與其體內(nèi)血清睪酮水平的降低程度存在密切相關(guān)性，以上研究證實了MS患者體內(nèi)血清睪酮水平處于較低水平狀態(tài)，而血清PSA水平又受到血清睪酮水平的影響，因此，低水平狀態(tài)的睪酮水平影響血清PSA水平。

1.3 高血壓

高血壓指收縮壓/舒張壓≥140/90mmHg，和（或）已確診高血壓并治療者。

1.3.1 PSA與高血壓的相關(guān)性。

Jeong IG等[3]認為高血壓與PSA水平正相關(guān)（P＜0.001），高血壓組較血壓正常組PSA水平高5%，而高血壓組不同血壓水平亞組中PSA水平未見明顯差異。Kubota Y等[10]在日本人群中對19294名健康男性的研究數(shù)據(jù)顯示高血壓與PSA水平正相關(guān)，血清PSA水平與收縮壓呈正相關(guān)（r=0.020，P＜0.01），與舒張壓亦呈正相關(guān)性（r=0.033，P＜0.01）。周毅等[16]研究發(fā)現(xiàn)PSA與舒張壓呈正相關(guān)，與收縮壓無顯著相關(guān)性。趙軍等[19]研究也表明PSA與舒張壓呈正相關(guān)（P＜0.05）。而張輝等[26]在對20～79歲健康查體男性4833例的研究中認為血清PSA水平與收縮壓呈正相關(guān)（r=0.085，P＜0.001），而與舒張壓無相關(guān)性（r=-0.009，P=0.257）。

總之，PSA水平與高血壓呈正相關(guān)性，但收縮壓與舒張壓對PSA水平的影響在不同的研究中結(jié)論不同，這可能與研究規(guī)模大小、研究人群以及研究方法的不同有關(guān)。

1.3.2 高血壓引起血清PSA水平升高的作用機制。

李培軍等[27]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)高血壓尤其是長期高血壓狀態(tài)可促進前列腺上皮和間質(zhì)細胞的增殖，進而導(dǎo)致前列腺體積增大。同時，高血壓與前列腺間質(zhì)中VEGF的表達升高密切相關(guān)。VEGF的表達升高可以誘導(dǎo)血管新生，因此可以促進并發(fā)高血壓患者BPH的臨床進展[28]。前列腺體積增大，產(chǎn)生PSA增多，釋放入血增多，導(dǎo)致血清PSA水平的增加。

1.4 血脂紊亂

血脂是血漿中的中性脂肪（甘油三酯）和類脂（磷脂、糖脂、固醇、類固醇）的總稱，廣泛存在于人體。臨床常用的檢測項目有：總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白A1（ApoA1）、載脂蛋白B（ApoB）6項。在代謝綜合征中，血脂紊亂指空腹血甘油三酯（TG）≥1.7mmol/L（150mg/dl），和（或）空腹血高密度脂蛋白膽固醇HDL-C＜0.9mmol/L（35mg/dl）（男），＜1.0mmol/L（39mg/dl）（女）。

1.4.1 PSA與血脂紊亂的關(guān)系

目前的研究中，各個成分的血脂在對血清PSA水平的影響中扮演著不同的角色。由于研究規(guī)模的大小，選擇人群的不同，臨床研究得出的結(jié)論也不盡相同。Kubota Y等[10]研究表明 PSA 水平與 HDL-C負相關(guān)（r=-0.020，P＜0.01），與 TG 負相關(guān)（r=-0.022，P＜0.01），與 TC無明顯相關(guān)（r=-0.010，P=0.186）。周毅等[16]認為前列腺癌患者PSA與TG 呈 負 相 關(guān)（r=-0.03，P＜0.01），與 HDL-C 無 顯 著 相 關(guān)性（P＞0.05）。趙軍等[19]也認為在前列腺癌患者中PSA與TG呈負相關(guān)（P＜0.05）。張輝等[26]認為血清PSA水平與TC呈正相關(guān)（r=0.033，P=0.010），與 TG 呈負相關(guān)（r=-0.043，P=0.001），而與 HDL-C 無相關(guān)性（r=-0.017，P=0.118）。郭雪濤等[29]研究發(fā)現(xiàn)，在前列腺增生患者中，PSA與TG呈負相關(guān)，與TC、LDL-C、HDL-C無相關(guān)性。Zhang JQ等[30]發(fā)現(xiàn)代謝綜合征患者的PSA水平與TG呈負相關(guān)。張本宏等[7]認為PSA水平與TG、HDL-C無相關(guān)性。楊瑞霞等[21]認為血清T-PSA與血清TC呈正相關(guān)，與血清TG無明顯相關(guān)性。Han JH等[31]研究發(fā)現(xiàn)HDL與血清PSA水平負相關(guān)(r=-0.029,P＜0.001)。鄧曉慧等[32]認為血PSA與TG呈正相關(guān)，與HDL-C、LDL-C未見相關(guān)性。劉堅等[23]的回顧性研究中，認為各年齡組僅中60～64歲組的TG和LDL-C與PSA正相關(guān)（r=0.10，0.15，P＜0.05），HDL-C 與 PSA 負相關(guān)，而其余各組上述指標與PSA不相關(guān)。

1.4.2 血脂紊亂影響PSA水平的作用機制

張藝耀等[33]認為男性血清睪酮水平與血漿TC、LDL-C水平呈負相關(guān)。Halina等[34]研究表明血清睪酮水平與HDL-C呈正相關(guān)，而與TG呈負相關(guān)?？傊?，血脂紊亂可能通過影響雄激素水平而影響PSA水平，具體影響機制有待進一步研究。

2 小結(jié)

代謝綜合征相關(guān)致病因素（肥胖、高血糖、高血壓、血脂紊亂）與PSA具有相關(guān)性，但目前相關(guān)研究因研究規(guī)模大小、研究人群以及研究方法的不同，各致病因素與PSA的相關(guān)性亦不同。而對于各致病因素影響PSA水平的作用機制，研究較少，尚需要更多的研究探討論證。