中藥治療特發(fā)性肺纖維化的研究進(jìn)展

丘圓圓，王昌明

（1.桂林醫(yī)學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林 541000；2.桂林醫(yī)學(xué)院附屬桂林市人民醫(yī)院，廣西 桂林 541000）

0 引言

特發(fā)性肺纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis IPF) 是一種進(jìn)行性的、致命的、不可治愈的慢性疾病；IPF以肺泡上皮細(xì)胞損傷激活、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial-mesenchymal transitionEMT）以及成纖維細(xì)胞過度增殖為主要病理特征，以逐漸加重的呼吸困難為主要臨床表現(xiàn)，以呼吸衰竭為終末表現(xiàn)。目前應(yīng)用于臨床治療肺纖維化的藥物有吡非尼酮和尼達(dá)尼布，治療效果欠佳，因此，尋找新的治療藥物迫在眉睫。中藥作為天然植物，以其毒副作用低，藥物依賴性小等優(yōu)點(diǎn)，越來越廣泛地應(yīng)用于各種致病的治療。近年來，隨著體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)等試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，中藥可以從IPF發(fā)病機(jī)制的各個(gè)角度來減輕肺纖維化程度，本綜述就中藥中的生物堿類化合物、萜類化合物及黃酮類化合物在IPF中的作用進(jìn)行闡述。

1 生物堿類化合物與IPF

生物堿類化合物是存在于自然界中的一類含氮的堿性有機(jī)物[1]。生物堿主要存在于植物中，尤其存在于開花植物的特定科系中，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了3000多種不同的生物堿[2]。生物堿具有多種藥理活性，其中包括抗炎[3]、免疫調(diào)節(jié)[4]、抗癌[5]等。目前關(guān)于生物堿在肺纖維化疾病中的應(yīng)用是近年來的研究熱點(diǎn)。

1.1 氧化苦參堿與IPF

氧化苦參堿(Oxymatrine）為苦參和苦豆子的主要有效單體成分，具有四環(huán)喹嗪啶類結(jié)構(gòu), 屬弱堿性生物堿[6]。近年來，氧化苦參堿在纖維化疾病中也頗多研究。Zhao Hong-Wei等[7]研究發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿可以有效減輕CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化。Chen Chen等[8]研究發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿可能通過下調(diào)NF-κB表達(dá)來抑制腎臟纖維化。一項(xiàng)研究[9]發(fā)現(xiàn)，在博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠模型中，氧化苦參堿通過降低了TGF-β、p-Smad2和p-Smad3的表達(dá)水平，從而改善肺纖維化。Chen Xiaohong等[10]研究發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿的給藥抑制了鼠肺成纖維細(xì)胞的增殖，使細(xì)胞停滯在G0/ G1期，并降低了細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白cyclin D1的表達(dá)，同時(shí)，氧化苦參堿以劑量依賴的方式抑制成纖維細(xì)胞中膠原蛋白的穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生以及α1（I）前膠原和α2（I）前膠原的表達(dá)。這些結(jié)果表明，氧化苦參堿可以減輕博來霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化。由此可見，氧化苦參堿在治療IPF具有光明的前景。

1.2 甲基蓮心堿與IPF

甲基蓮心堿（Neferine）是從睡蓮屬植物的種子胚芽中提取分離的一種雙芐基異喹啉類生物堿[11]。近年來，關(guān)于甲基蓮心堿在纖維化疾病中作用有大量的文獻(xiàn)報(bào)道。Chen Mo-Si等[12]研究表明甲基蓮心堿通過下調(diào)TGF-β1表達(dá)水平減輕CCl4誘導(dǎo)小鼠的肝纖維化程度，并調(diào)節(jié)ALT / AST水平，改善肝功能。Niu Chang-He等[13]研究發(fā)現(xiàn)甲基蓮心堿通過調(diào)節(jié)Th1 / Th2平衡、抗炎、抑制SP-D表達(dá)來預(yù)防胺碘酮引起的肺纖維化。Zhao Libo等[14]研究發(fā)現(xiàn)甲基蓮心堿可通過抑制博來霉素誘導(dǎo)小鼠模型NF-κB和TGF-β1的增加水平，同時(shí)可逆轉(zhuǎn)SOD活性的降低以及MDA和MPO活性的提高，從而減輕肺纖維化。甲基蓮心堿減輕博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化的機(jī)制可能與其抗發(fā)炎，抗氧化，抑制NF-κB和TGF-β1表達(dá)有關(guān)，因此，甲基蓮心堿有希望成為治療IPF的候選者。

2 萜類化合物與IPF

萜類化合物在自然界中廣泛存在，其種類繁多，根據(jù)分子結(jié)構(gòu)的不同，主要分為單萜化合物、倍半萜化合物、二萜化合物、三萜化合物多萜化合物五大類[15]。近年來，萜類化合物中紫杉醇、丹參酮IIA的相關(guān)藥理作用引起越來越多學(xué)者關(guān)注。

2.1 紫杉醇與IPF

紫杉醇（paclitaxel）為一種天然的二萜類化合物，分子式為C47H51NO14，最初是從美國西部的紅豆杉樹皮提取得到[16]。由于紫杉醇可以誘導(dǎo)細(xì)胞有絲分裂停滯，具有細(xì)胞毒性，因此廣泛應(yīng)用于治療癌癥[17]。近年來，紫杉醇在IPF的研究得到廣泛關(guān)注。一項(xiàng)研究[18]發(fā)現(xiàn)，在博來霉素誘導(dǎo)的大鼠模型中，使用紫杉醇治療后，大鼠模型中I型和III型膠原沉積減少，TGF-β1的表達(dá)水平下調(diào)，改善了大鼠肺纖維化，提高肺纖維化大鼠的存活率。Wang Congjie等[19]研究發(fā)現(xiàn)低劑量紫杉醇在體外可逆轉(zhuǎn)A549細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞EMT表型，而低劑量紫杉醇在體內(nèi)可通過上調(diào)miR-140的表達(dá)，抑制TGF-β1/ Smad3信號(hào)通路，同時(shí)上調(diào)E-鈣粘蛋白表達(dá)，下調(diào)波形蛋白表達(dá)，從而改善博萊霉素誘導(dǎo)的大鼠模型中的肺纖維。因此，紫杉醇在IPF中的臨床應(yīng)用中將會(huì)有很好的發(fā)展前景。

2.2 丹參酮IIA與IPF

丹參酮IIA（Tanshinone IIA）是丹參的活性成分中的一種，是二萜類化合物[20]。近年來也有很多關(guān)于丹參酮IIA在肺纖維化疾病研究報(bào)道。Wang Dong-Tao等[21]研究發(fā)現(xiàn)丹參酮IIA可通過抑制TGF-β/ Smad和NF-κB信號(hào)通路的激活改善慢性腎臟疾病模型小鼠的腎臟纖維化和炎癥，使小鼠的腎功能得到改善。Tang Haiying等[22]使用10μM丹參酮IIA在體外預(yù)處理肺泡上皮細(xì)胞可抑制TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及觸發(fā)的EMT，減少Ⅰ型膠原的產(chǎn)生；在體內(nèi)丹參酮IIA（15mg/kg）可降低博來霉素誘導(dǎo)的大鼠模型中TGF-β、磷酸化Smad2和Smad3的表達(dá)水平，減輕肺纖維化程度。一項(xiàng)研究[23]發(fā)現(xiàn)丹參酮IIA在矽肺病模型組大鼠中可有效抑制TGF-β1誘導(dǎo)Smads磷酸化，尤其是細(xì)胞核中Smad3的持續(xù)磷酸化，并上調(diào)了矽肺成纖維細(xì)胞中Smad7的表達(dá)，從而導(dǎo)致ECM沉積減少，同時(shí)還下調(diào)I型膠原蛋白，II型膠原蛋白和α-SMA的表達(dá)水平，從而改善矽肺纖維化程度。An Lin等[24]發(fā)現(xiàn)丹參酮IIA可通過調(diào)節(jié)Nrf2減少博萊霉素小鼠模型細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，同時(shí)通過其抗氧化藥理作用激活Nrf2 / GSH信號(hào)通路來抑制肌成纖維細(xì)胞增殖中的谷氨酰胺分解，達(dá)到抑制肺纖維化的作用，綜上，丹參酮IIA對IPF的治療存在一定程度的潛力。

3 黃酮類化合物與IPF

黃酮類化合物是植物中最大的一類多酚類化合物，具有二苯基丙烷的共同結(jié)構(gòu)，由兩個(gè)芳香環(huán)通過三個(gè)碳連接而成，在食用植物和藥用植物中含量豐富[25]。黃酮類化合物已被證明有多種藥理作用，包括強(qiáng)抗氧化劑[26]、抗癌[27]、抗炎[28]。目前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的黃酮類化合物已有5000多種，其中黃芩素、 槲皮素等在IPF中的潛在作用也得到研究者的證實(shí)。

3.1 黃芩素與IPF

黃芩素(Baicalein)分 子 式為C15H10O5， 主要從黃芩中提取得到，是黃芩的主要活性成分之一。近年來，大量文獻(xiàn)報(bào)道黃芩素具有抗纖維化作用。Wang Wei等[29]研究發(fā)現(xiàn)黃芩素可通過抑制PI3k / Akt信號(hào)通路誘導(dǎo)肌成纖維細(xì)胞凋亡改善腎間質(zhì)纖維化。另外一項(xiàng)研究[30]發(fā)現(xiàn)，在自發(fā)性高血壓心肌纖維化大鼠模型中，使用黃芩素治療后，大鼠的血漿BNP水平、心臟/體重比值及室間隔厚度降低，左心室心肌膠原體積分?jǐn)?shù)、I型前膠原蛋白、III型前膠原蛋白表達(dá)水平下調(diào)，大鼠的心功能得到改善。Liu Wei等[31]研究發(fā)現(xiàn)在博來霉素誘導(dǎo)小鼠模型中，使用黃芩素治療后，小鼠細(xì)胞中的I型膠原蛋白的合成受阻，成纖維細(xì)胞減少，小鼠肺纖維化程度減輕。Gao Yan等[32]研究發(fā)現(xiàn)黃芩素通過抑制miR-21的表達(dá)水平和抑制TGF-β/ Smad信號(hào)通路使博來霉素模型小鼠肺部脯氨酸含量和α-SMA水平減低，肺指數(shù)增加， 小鼠肺泡炎和肺纖維化程度明顯減輕。綜上，黃芩素可能是治療IPF的潛在藥物。

3.2 槲皮素與IPF

槲皮素（Quercetin）是廣泛分布于植物界中的黃酮類化合物，存在于蔬菜、水果和中草藥中[33]。近年來，槲皮素在抗肺纖維化的藥理作用有大量的文獻(xiàn)報(bào)道。Veith C,Drent M等[34]發(fā)現(xiàn)槲皮素通過增加Nrf2活性來增強(qiáng)抗氧化效應(yīng)來消除博來霉素誘導(dǎo)的人正常肺上皮細(xì)胞產(chǎn)生ROS，同時(shí)，槲皮素可通過抗氧化的藥理作用來減輕IPF患者的全身炎癥反應(yīng)。Hohmann Miriam S等[35]證實(shí)槲皮素增加了衰老的IPF成纖維細(xì)胞對FasL和trail誘導(dǎo)的凋亡的敏感性,并在老年小鼠實(shí)驗(yàn)性纖維化模型中抑制肺纖維化的進(jìn)展。Park Hee K等[36]研究發(fā)現(xiàn)槲皮素通過其抗氧化活性來減少百草枯造模肺中成纖維細(xì)胞分布和膠原蛋白沉積。Han Weihong 等[37]研究發(fā)現(xiàn)槲皮素通過抑制b-catenin信號(hào)通路來阻止α-防御素-1和α-防御素2誘導(dǎo)肺成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成。以上研究表明槲皮素在未來治療IPF中將會(huì)扮演著重要角色。

4 展望

近年來，中藥作為天然產(chǎn)物一直在癌癥和其他疾病的預(yù)防和治療中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，本綜述概述了近年來關(guān)于中藥治療肺纖維化疾病的相關(guān)研究，以及中藥對于肺纖維化疾病具有潛在的益處，其機(jī)制可能涉及在抗氧化、抗炎、抗增殖、抑制TGF-β1/ Smads等相關(guān)信號(hào)有關(guān)，但是中藥治療IPF具體分子機(jī)制，還需要進(jìn)行更多的試驗(yàn)研究。總而言之，在未來IPF治療的發(fā)展過程中，中藥必定扮演著不可或缺的角色。