中成藥不良反應(yīng)分析研究

裴慧，黃帥，閆德峰，張藍(lán)文

(1.連云港市贛榆區(qū)人民醫(yī)院，江蘇 連云港；2.連云港市南京醫(yī)科大學(xué)康達(dá)學(xué)院，江蘇 連云港)

0 引言

藥品不良反應(yīng)(Adverse Drug Reaction，ADR)是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的有害反應(yīng)。中成藥的組方是有很多味中藥組成，而單單一味藥的組成就較為復(fù)雜，多味中藥組合在一起，毒性成分、有效成分相互制約。其中，中藥出現(xiàn)不良反應(yīng)與儲(chǔ)存條件、生產(chǎn)使用環(huán)節(jié)息息相關(guān)。因此，中成藥不良反應(yīng)比西藥的不良反應(yīng)更多[1]。2011 年，我國(guó)衛(wèi)生部頒布了《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》，本辦法旨在于加強(qiáng)對(duì)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及管理力度，加強(qiáng)藥物質(zhì)量管理，從而保證患者安全合理用藥。筆者對(duì)某院2015 年至2019 年上報(bào)至國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)內(nèi)134 例中成藥ADR 報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，為臨床安全合理用藥提供科學(xué)依據(jù)，為臨床醫(yī)生提供臨床合理用藥參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集連云港市贛榆區(qū)某醫(yī)院2015 年至2019 年臨床醫(yī)生、藥師和護(hù)師呈報(bào)的院內(nèi)中成藥不良反應(yīng)報(bào)告134 份。

1.2 方法

記錄中成藥不良反應(yīng)報(bào)告中患者的性別、年齡、涉及的器官或系統(tǒng)、劑型種類、藥品種類及不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)，按國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心ADR 因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)(肯定、很可能、可能、可能無(wú)關(guān)、待評(píng)價(jià)和無(wú)法評(píng)價(jià))進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果與分析

2.1 結(jié)果

2.1.1 中成藥發(fā)生ADR 患者的性別、年齡的分布

134 例ADR 與年齡分布情況：男67 例(50.00%)，女67例(50.00%)。年齡≥60 歲(52.24%)；年齡11～59 歲(44.77%)；年齡≤10 歲(2.99%)。

2.1.2 ADR 涉及中成藥累及器官系統(tǒng)分布及臨床表現(xiàn)

134 例中成藥ADR 報(bào)告中，損傷部位主要是呼吸系統(tǒng)、皮膚黏膜、神經(jīng)系統(tǒng)等較多，臨床以呼吸系統(tǒng)損傷較多，占29.10%。發(fā)生部分及臨床表現(xiàn)，見(jiàn)表1。

表1 134 例ADR 涉及中成藥累及器官系統(tǒng)分布及臨床表現(xiàn)

2.1.3 ADR 涉及中成藥的劑型分類

134 例ADR 涉及中成藥注射劑116 例，占86.57%；口服制劑18 例，占13.43%，見(jiàn)表2。

表2 134 例ADR 涉及中成藥的劑型分類構(gòu)成比

2.1.4 ADR 涉及中成藥的種類分布

134 例ADR 涉及中成藥的藥理作用、種類分布，見(jiàn)表3。

2.1.5 不良反應(yīng)癥狀與藥物品種的關(guān)系表

134 例ADR 中成藥涉及器官及系統(tǒng)情況表，見(jiàn)表4。

2.1.6 ADR 涉及中成藥輕重程度構(gòu)成比

134 例中成藥不良反應(yīng)程度主要分為：一般的127 例，占94.78%( 一般的86 例，占64.18%；新的一般的41 例，占30.60%)；嚴(yán)重的7 例，占5.22%(嚴(yán)重的3 例，占2.24%；新的嚴(yán)重的4 例，占2.98%)。

2.2 分析

2.2.1 ADR 發(fā)生率與性別、年齡的關(guān)系

ADR 發(fā)生率與性別關(guān)系不密切，而ADR 發(fā)生率與年齡關(guān)系密切[1]。134 例ADR 中，60 歲及60 歲以上老人發(fā)生率為52.24%，這可能與老年的生理特點(diǎn)及所患基礎(chǔ)疾病有關(guān)。其一，老年人的神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、腎臟等器官或系統(tǒng)功能衰退，對(duì)藥品反應(yīng)以及對(duì)藥品代謝，排泄功能也相對(duì)減弱，易發(fā)生ADR[2]。其二，由于老年人多患慢性基礎(chǔ)疾病，可能同時(shí)服用多種藥品，增加藥物之間相互作用，提高了藥品ADR 發(fā)生率[3]。

表3 ADR 涉及中成藥的種類分布

表4 不良反應(yīng)癥狀與藥物品種的關(guān)系表

2.2.2 ADR 發(fā)生率涉及臨床表現(xiàn)

從表1 可見(jiàn)，134 例ADR 發(fā)生可以表現(xiàn)在局部，可以是單器官或單系統(tǒng)，也可以是全身表現(xiàn)，涉及機(jī)體多臟器。單一藥品發(fā)生ADR，可以表現(xiàn)在多個(gè)器官或系統(tǒng)。ADR 主要臨床表現(xiàn)在呼吸系統(tǒng)、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)等[4]。

2.2.3 ADR 發(fā)生率高與注射劑有關(guān)

從表2 可見(jiàn)，134 例ADR 中注射劑占86.57%，口服制劑占13.43%，注射劑發(fā)生率明顯高于口服制劑[5]。這可能與中藥注射劑制備工藝、提取中成藥成分較多的原因，也可能是中藥注射劑在儲(chǔ)存或使用過(guò)程中更易受到外界因素影響[6]。例如：溫度、光線、PH、金屬離子等影響，更易發(fā)生理化性質(zhì)變化，產(chǎn)生新的物質(zhì)，以至于更易發(fā)生ADR。

2.2.4 ADR 發(fā)生率涉及種類分布

中藥是我國(guó)的國(guó)藥，是我國(guó)勞動(dòng)人民幾千年來(lái)與疾病做斗爭(zhēng)的經(jīng)驗(yàn)結(jié)晶。中藥后來(lái)經(jīng)科學(xué)家、科研工作者和醫(yī)務(wù)工作者，利用新方法，新技術(shù)在原有中藥處方基礎(chǔ)上，研究出許多中藥制劑，特別是中藥注射劑。中藥制劑在機(jī)體調(diào)養(yǎng)、疾病預(yù)防、慢性病治療發(fā)揮巨大作用。從表3、表4 可見(jiàn)，益氣養(yǎng)血、活血化瘀、清熱解毒制劑ADR 發(fā)生率較高，這可能中藥制備工藝、中藥成分復(fù)雜、品種繁多、臨床應(yīng)用廣泛有關(guān)系。

2.2.5 ADR 輕重程度構(gòu)成比

ADR 是合格藥品在正常的用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的有害反應(yīng)。ADR 的發(fā)生有的與藥物本身性質(zhì)有關(guān)，有的與患者個(gè)體差異有關(guān)，也有的與藥品儲(chǔ)存環(huán)境、給藥時(shí)機(jī)、給藥速度等因素有關(guān)。134 例ADR 嚴(yán)重程度中，一般的占94.78%，嚴(yán)重的占5.22%，新的占33.58%，這說(shuō)明中成藥新的ADR 發(fā)生率占相當(dāng)比例，要加強(qiáng)臨床用藥監(jiān)測(cè)，而嚴(yán)重的ADR 雖然很低，仍要高度重視。

3 討論

3.1 患者的年齡性別與ADR 的關(guān)系

ADR 發(fā)生與患者年齡存在密切關(guān)系，各個(gè)年齡均會(huì)發(fā)生不良反應(yīng)。在134 例ADR 中，年齡≥60 歲的老年人ADR 發(fā)生率最高，表明隨著年齡的增長(zhǎng)，老年人各個(gè)器官功能逐漸衰退，使免疫功能下降，且常伴有營(yíng)養(yǎng)不良及血漿蛋白水平低下，對(duì)外界侵襲的防御能力減弱。同時(shí)，對(duì)藥物劑量、藥物的敏感性和耐受性與青少年相比明顯下降[7]。另外老年人可能含有多種并發(fā)癥，用藥情況較為復(fù)雜，長(zhǎng)期用藥和需要中西藥聯(lián)合用藥，但中成藥常常缺乏與其他藥物相互作用的信息，兩者不合理的聯(lián)用極可能產(chǎn)生藥物的拮抗或協(xié)同作用，使藥物蓄積或生成毒性物質(zhì)等，導(dǎo)致藥物的療效降低和ADR 的發(fā)生率增高[8]。因此，建議臨床用藥時(shí)，考慮年齡因素及聯(lián)合用藥對(duì)中成藥不良反應(yīng)的影響，對(duì)于年長(zhǎng)、高發(fā)人群及第一次用藥的病人應(yīng)給予密切觀察其用藥反應(yīng)，并選擇有大量臨床數(shù)據(jù)支持且安全系數(shù)高的藥品，減少或是降低不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.2 ADR 涉及中成藥累計(jì)器官系統(tǒng)分布及臨床表現(xiàn)

由表1 可看出，在134 例ADR 報(bào)告中，ADR 引起人體系統(tǒng)及器官組織損傷方面涉及范圍廣，以呼吸系統(tǒng)、皮膚黏膜、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)為主，中成藥引起的ADR 臨床表現(xiàn)形式多樣[9]。因此，在臨床用藥過(guò)程中，醫(yī)生、臨床藥師、護(hù)士需隨時(shí)觀察患者用藥全過(guò)程、記錄產(chǎn)生的不良反應(yīng)，及時(shí)填寫(xiě)ADR 呈報(bào)表給上級(jí)相關(guān)部門，調(diào)整治療方案，并給予對(duì)癥處理，對(duì)嚴(yán)重的過(guò)敏休克者應(yīng)立即停藥，及時(shí)組織醫(yī)務(wù)人員對(duì)患者進(jìn)行搶救。

3.3 ADR 涉及中成藥的劑型分類

由表2 可看出，中藥注射劑引起的ADR 是口服制劑的6倍，中藥注射劑發(fā)生ADR 占總數(shù)的86.57%，中藥注射劑是發(fā)生藥品不良反應(yīng)的主要?jiǎng)┬汀Ｖ兴幾⑸鋭┮话闶侵兴幉奶崛∥?，成分比較復(fù)雜，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，容易混雜一些蛋白質(zhì)和大分子化合物[10]，因此，中成藥發(fā)生不良反應(yīng)的可能性明顯高于西藥注射劑。

3.4 ADR 涉及中成藥的種類分布

由表3 可看出，134 例ADR 由36 種中成藥引起，益氣養(yǎng)血類為主，共計(jì)73 例，占總數(shù)的54.48%，理血?jiǎng)┑闹饕M成藥物為活血藥和止血藥，在臨床上最常用于心腦血管疾病、腫瘤等的治療[11]。隨著人類社會(huì)生活的發(fā)展，人們的生活水平提高，心腦血管疾病和腫瘤的發(fā)病率不斷提高，理血?jiǎng)╊愔谐伤幍膽?yīng)用也逐漸廣泛，在應(yīng)用理血?jiǎng)┧幬镏校嬖跓o(wú)明顯指征用藥、預(yù)防用藥、聯(lián)合用藥、用藥劑量過(guò)大、療程過(guò)長(zhǎng)等問(wèn)題，從而造成了理血?jiǎng)┑臑E用[12]。不合理應(yīng)用理血?jiǎng)┎粌H增加患者發(fā)生ADR 的機(jī)會(huì)；而且還會(huì)引起ADR 越來(lái)越多，在應(yīng)用理血?jiǎng)r(shí)應(yīng)密切觀察患者病情，出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)，及時(shí)處理并對(duì)癥治療，保障臨床用藥安全性，防止患者病情加劇。

3.5 不良反應(yīng)癥狀與藥物品種的關(guān)系表

由表4 可看出，同一藥品引發(fā)的不良反應(yīng)可在不同器官、不同系統(tǒng)，一種藥物可以同時(shí)產(chǎn)生多種不良反應(yīng)，其中，參麥注射液和生脈注射液出現(xiàn)不良反應(yīng)次數(shù)較高，參麥注射液所占比例高于生脈注射液，參麥注射液常見(jiàn)的不良反應(yīng)有胸悶、呼吸困難、皮疹、皮膚瘙癢、惡心、嘔吐、腹部不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、乏力、皮疹、皮膚瘙癢等；參麥注射液所導(dǎo)致的不良反應(yīng)與患者的性別、年齡無(wú)明顯的相關(guān)性。

參麥注射液臨床過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生時(shí)累及多系統(tǒng)，表現(xiàn)形式多樣，使用前需對(duì)患者先進(jìn)性皮試，使用時(shí)容易存在超劑量用藥、超濃度用藥、配伍用藥、滴速過(guò)快、溶媒選擇不當(dāng)?shù)炔缓侠碛盟幀F(xiàn)象，會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生嚴(yán)重的ADR 及過(guò)敏性休克。因此，應(yīng)注意嚴(yán)格掌控適應(yīng)證、藥物濃度及用法用量，對(duì)含有類似藥物成分的中藥注射劑(如生脈注射液)過(guò)敏者應(yīng)慎用或禁用[13]。同時(shí)，加強(qiáng)應(yīng)用中醫(yī)理論指導(dǎo)臨床用藥的能力，尤其應(yīng)用于基礎(chǔ)疾病較多的高齡患者時(shí)，更需加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè)，以做到有效防范，合理及時(shí)處置，提高用藥安全性。

3.6 ADR 涉及中成藥輕重程度構(gòu)成比

134 例ADR 報(bào)告中新的占33.58%，這與目前中成藥說(shuō)明書(shū)“不良反應(yīng)”存在不規(guī)范有關(guān)，部分中成藥藥品說(shuō)明書(shū)對(duì)ADR 的描述“缺項(xiàng)”和“尚不明確”[14]?？赡軙?huì)誤導(dǎo)患者用藥，覺(jué)得中成藥沒(méi)有不良反應(yīng)，從而造成中成藥濫用，導(dǎo)致不良反應(yīng)事件增多。說(shuō)明中成藥不是沒(méi)有ADR，而是由于目前中成藥系統(tǒng)性臨床前和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的缺乏。因此，醫(yī)療系統(tǒng)應(yīng)采取更有效地控制措施，加強(qiáng)對(duì)合理用藥的監(jiān)控；醫(yī)務(wù)工作者在臨床工作中，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)中成藥ADR 的監(jiān)測(cè)，完善相關(guān)研究資料促進(jìn)藥品說(shuō)明書(shū)的規(guī)范，促進(jìn)中成藥在臨床使用中安全、有效、合理，降低或避免中成藥不良反應(yīng)造成的損害。

嚴(yán)重的ADR 僅占總數(shù)5.22%，雖然所占比例很低，一旦產(chǎn)生會(huì)危及患者身體健康，甚至傷及性命，不能忽視中成藥產(chǎn)生的不良反應(yīng)，因此，更需要加強(qiáng)中藥材質(zhì)量監(jiān)管、制定嚴(yán)格的中成藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、改善制劑工藝、建立上市前做好藥物試驗(yàn)及藥物毒理分析，加強(qiáng)中成藥應(yīng)用的安全性研究。在臨床上使用中成藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，注意觀察，出現(xiàn)ADR 要及時(shí)救治，避免造成多器官和系統(tǒng)不可逆的損害。

4 結(jié)論

總之，ADR 發(fā)生與藥品本身固有的性質(zhì)有關(guān)，和患者個(gè)體差異有關(guān)，和患者同時(shí)使用多種藥物有關(guān)，同時(shí)也和藥品儲(chǔ)存環(huán)境、給藥劑量、給藥時(shí)機(jī)、給藥速度等因素有關(guān)。為減少臨床ADR 發(fā)生率，為臨床合理用藥，應(yīng)多措并舉[15]。(1)加大對(duì)廣大醫(yī)務(wù)工作者藥品ADR 知識(shí)培訓(xùn)學(xué)習(xí)，加大對(duì)廣大群眾藥品ADR 知識(shí)宣傳；(2)加大ADR 監(jiān)測(cè)力度，特別是新上市藥品ADR 監(jiān)測(cè)力度，并對(duì)已發(fā)生ADR 病歷、收集、分析、整理、總結(jié)，將ADR 的信息及時(shí)反饋與臨床醫(yī)生，為臨床合理用藥提供依據(jù)和參考，為國(guó)家修改藥品說(shuō)明書(shū)和淘汰劣質(zhì)藥品提供依據(jù)；(3)大力提倡，能不用藥品就不用，能少用藥品的不多用，能用口服制劑的不用注射劑；(4)臨床藥師要加大對(duì)臨床用藥的監(jiān)護(hù)力度，特別是對(duì)老年人、有基礎(chǔ)疾病患者、嬰幼兒、孕婦等特別人群用藥監(jiān)護(hù)力度，指導(dǎo)廣大醫(yī)護(hù)人員和廣大群眾用藥；(5)上報(bào)ADR 是每一位醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)盡義務(wù)，要全員行動(dòng)，一旦發(fā)現(xiàn)ADR 要及時(shí)上報(bào)，但不可少報(bào)、漏報(bào)、瞞報(bào)。醫(yī)院要建立嚴(yán)格ADR 工作制度，做到獎(jiǎng)罰分明。隨著中藥制劑品種的不斷增加、中成藥的廣泛應(yīng)用，中成藥ADR 發(fā)生率也會(huì)相應(yīng)增大。只要廣大醫(yī)務(wù)工作者有強(qiáng)烈的責(zé)任心和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)墓ぷ鲬B(tài)度，臨床用藥就會(huì)更加合理、安全，ADR 發(fā)生率也會(huì)不斷減少。