淺談頭孢菌素類抗生素的工業(yè)生產(chǎn)技術(shù)

劉永蘭

摘要：頭孢菌素是β-內(nèi)酰胺型抗生素的一個重要分支，而所有頭孢菌素類的藥物成分都屬于半人工合成制品，其中主要是通過頭孢菌進行發(fā)酵進而形成頭孢菌素，化學(xué)分子式為C，然后頭孢菌素通過酰胺作用，進而得到7-ACA，通過最后的化學(xué)合成得到頭孢菌素類抗生素，也就是說7-ACA是整個制藥過程中最關(guān)鍵的中間體，也是整個頭孢菌素抗生素藥物生產(chǎn)的重點研究內(nèi)容。因此，本文就頭孢菌素類抗生素的工業(yè)生產(chǎn)技術(shù)展開分析和討論。

關(guān)鍵詞：頭孢菌素類;抗生素;工業(yè)生產(chǎn)技術(shù)

【中圖分類號】 R563? ? 【文獻標(biāo)識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2021）17--01

β-內(nèi)酰胺型的抗生素是一種在醫(yī)學(xué)和臨床使用中最廣泛、使用數(shù)量最多、效果最顯著的抗生素類藥物，尤其是頭孢菌素抗生素有著抗菌能力強、療效好、藥物副作用小、可以直接口服等優(yōu)勢。因此，頭孢菌素類抗生素已經(jīng)成為我國抗菌消炎的主要藥品，也是眾多患者的福音，同時其工業(yè)生產(chǎn)能夠帶來可觀的利潤。在經(jīng)濟利益以及醫(yī)學(xué)價值的共同推動下，頭孢菌素類抗生素藥品的工業(yè)生產(chǎn)將會不斷完善和發(fā)展。

一、頭孢菌素抗生素的概述

頭孢菌素抗生素是β-內(nèi)酰胺型抗生素中重要的品種之一，在臨床應(yīng)用中主要是在繁殖期對細(xì)菌的細(xì)胞壁進行破壞，以起到殺菌的作用，具有殺菌能力強、副作用小的優(yōu)點，但是其造價一直較高，因此，在臨床應(yīng)用上經(jīng)常使用青霉素或者紅霉素來替代。在醫(yī)學(xué)上通過去殺菌作用的不同進行分類，當(dāng)前頭孢菌素抗生素已經(jīng)發(fā)展到第四代。

早期的頭孢抗生素的活性很強，但是其殺菌范圍較小，只在小范圍內(nèi)對革蘭氏陽性菌具有很好的效果。而通過對第一代頭孢抗生素的研究和完善，第二代抗生素的殺菌氛圍有所增加，而由于其結(jié)構(gòu)的不同又被分成兩類，即酰胺頭孢以及頭霉素類。而當(dāng)頭孢菌素抗生素發(fā)展到了第三代時，其殺菌范圍更廣，其抗菌的活性程度也更高。在實際應(yīng)用中，可以對許多細(xì)菌起到很好的殺菌效果。

第四代頭孢抗生素是在最近幾年才被研發(fā)出來的新型頭孢菌素抗生素藥物，在殺菌過程中主要是通過對細(xì)胞膜上的結(jié)蛋白進行反應(yīng)，對革蘭氏陽性以及陰性菌都有著極強的殺菌作用，因此是一種殺菌范圍極廣的抗生素藥物。

二、頭孢菌素抗生素的工業(yè)生產(chǎn)技術(shù)

在頭孢菌素抗生素的工業(yè)生產(chǎn)中，主要是對其中間體7-ADCA和7-ACA進行改造，在中間體的第3位以及第7位上進行化學(xué)反應(yīng)，進而獲得中間體的衍生物質(zhì)，形成頭孢菌素半合成品，即由中間體的母核生成的衍生成分。這些半合成品將具有與中間體不同的化學(xué)性質(zhì)。當(dāng)前，7-ADCA的工業(yè)生產(chǎn)技術(shù)已經(jīng)趨近于成熟，其化學(xué)擴環(huán)工藝以及青霉素G的脫?；瘜W(xué)反應(yīng)等也研發(fā)的比較全面。同時，7-ACA的工業(yè)生產(chǎn)技術(shù)在傳統(tǒng)的生產(chǎn)工藝上也研究出新的酶化生產(chǎn)工藝。

在傳統(tǒng)的頭孢菌素抗生素生產(chǎn)技術(shù)中，其合成7-ACA工藝的第一步就是使頭孢菌進行發(fā)酵，獲得頭孢菌素C，C是頭孢菌素的天然分子式，也是頭孢霉素的化學(xué)次級代謝物質(zhì)。通過發(fā)酵提取頭孢菌素之后，需要對其第七位的分子結(jié)構(gòu)進行脫酰反應(yīng)，進而獲得頭孢菌素抗生素的中間體7-ACA，通過其中間體可以合成所有的頭孢菌素的衍生藥物。然而，在傳統(tǒng)的頭孢菌素抗生素工業(yè)生產(chǎn)工藝上還存在著許多的不足，首先這種生產(chǎn)技術(shù)的成本較高，而技術(shù)流程過于復(fù)雜，對環(huán)境也會造成一定的破壞，這些問題都極大的限制了抗生素的工業(yè)生產(chǎn)能力。所以，在人們對頭孢菌素的研發(fā)中，開始將重點放在7-ACA的酶法制造上，而這種方法的核心就是合成頭孢菌素?；讣碈A。

在研發(fā)過程中，人們通過青霉素的生產(chǎn)工藝進行借鑒，試圖找到一種酶來一次性將頭孢菌素催化成7-ACA，這種酶就是CA。為此研究人員通過對所有菌株進行篩選和甄別，根據(jù)現(xiàn)有資料表明，所有頭孢菌素的酶都是從土壤以及污水中生長出來的菌株提取而來，其中包括了芽孢菌株以及假單菌株等，當(dāng)前工業(yè)生產(chǎn)所使用的菌株主要是假單菌株。經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，這些頭孢菌素的分子結(jié)構(gòu)相似性很高，同時對其進行活性實驗后發(fā)現(xiàn)，這些頭孢菌素的底物屬于gl-7-ACA，同時這些CA對CPC的底物反應(yīng)活性不高，因此不能直接應(yīng)用于7-ACA的工業(yè)生產(chǎn)。

但是，通過對CA的研究以及對其進行酰洗化學(xué)反應(yīng)，其生成的化學(xué)產(chǎn)品主要是GLA，即氨基的頭孢?；?。雖然這種合成物質(zhì)不能直接應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)，然而對頭孢菌素的研發(fā)也起到了推動的作用。當(dāng)前根據(jù)CA的性質(zhì)不同，研發(fā)人員已經(jīng)發(fā)行5種不同的CA，而其中每一種酰化酶的理化屬性都具有很高的相似性。

到目前為止，對于使用?；高M行催化CPC進而獲得7-ACA的生產(chǎn)工藝方式主要有兩種：一次性酶制造法以及兩步酶制造法。其中一次性酶制造法是直接使用酶對CPC進行催化反應(yīng)，進而生產(chǎn)出7-ACA。而兩步酶制造法是將整個制造過程拆分成兩個階段，通過DAAO以及GLA對CPC進行催化，合成7-ACA。在合成過程中，首先是將頭孢菌素在氧化下使用DAAO進行催化反應(yīng)，生產(chǎn)帶有酮基的頭孢菌素中間體，但是這種中間體的結(jié)構(gòu)并不穩(wěn)定，需要與GLA進行反應(yīng)脫去其中的側(cè)鏈，形成7-ACA。

在這兩種中間體制造工藝中，一次性的制造技術(shù)是人們最理想的生產(chǎn)技術(shù)，但是由于酶的反應(yīng)活性低，所以并不適合現(xiàn)代化的工業(yè)生產(chǎn)。因此只能使用兩步酶法生產(chǎn)頭孢菌素的抗生素中間體。

三、結(jié)論

總而言之，頭孢菌素的抗生素藥物是當(dāng)前應(yīng)用性最廣泛的β-內(nèi)酰胺型抗生素，這種抗生素的生產(chǎn)工藝業(yè)一直是藥品制造行業(yè)研究的重點，其中生產(chǎn)抗生素的關(guān)鍵環(huán)節(jié)就是合成其中間體，在這一環(huán)節(jié)中主要是通過酶法人工合成7-ACA，進而對中間體的第3和第7位進行改造來獲得各類頭孢菌素抗生素藥物。