急性缺血性腦卒中患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平與早期神經(jīng)功能惡化的關(guān)系

楊 潔 謝小華 汪云云 肖靜怡 潘 璐 鄧麗萍 熊小云 馬家惠 張培瑤

腦卒中為全球僅次于缺血性心臟病的第二大死亡原因及第一大致殘?jiān)?，急性缺血性腦卒中是一種以缺血性神經(jīng)損傷為特征的突發(fā)性疾病[1～3]。早期神經(jīng)功能惡化又稱為“進(jìn)展性腦卒中”，是指急性缺血性腦卒中發(fā)生后2～3天內(nèi)出現(xiàn)的神經(jīng)功能缺損不斷加重，多達(dá)1/3的急性缺血性腦卒中患者會(huì)出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化，炎性反應(yīng)參與缺血性腦卒中的各個(gè)階段，并且導(dǎo)致神經(jīng)功能的惡化，炎性反應(yīng)的激活以白細(xì)胞向缺血組織的聚集、浸潤(rùn)為主，因此白細(xì)胞可能在早期神經(jīng)功能惡化中發(fā)揮了重要的作用[4～7]。當(dāng)前已有研究顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)是急性缺血性腦卒中患者早期神經(jīng)功能惡化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[8]。本研究回顧358例急性缺血性腦卒中患者，探索白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平與早期神經(jīng)功能惡化的關(guān)系。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象：回顧2014年1月～2018年12月經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科收治入院的急性缺血性腦卒中患者358例。其中男性235例(65.6%)，女性123例(34.4%)；患者年齡19～92歲，平均年齡64.46±12.84歲。本研究經(jīng)筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審查批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書(shū)。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18歲；②符合2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)頭顱CT和(或)MRI檢查確診[9]；③發(fā)病后24h內(nèi)入院。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他能夠影響白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平的疾病，包括急慢性感染性炎癥性疾病、血液系統(tǒng)疾病、免疫性疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重的心臟、腎臟、肝臟、肺損傷等；②大面積腦梗死患者；③腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血；④接受靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)或血管內(nèi)機(jī)械取栓治療的患者[10]；⑤發(fā)病前有明確的精神病史。

2.研究工具：采取文獻(xiàn)綜述和專(zhuān)家咨詢方法，自行設(shè)計(jì)研究對(duì)象調(diào)查表，包括：①一般資料：年齡、性別、收縮壓、舒張壓、入院體溫;②既往史：高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、心房顫動(dòng)史;③頸部彩超;④影像學(xué)結(jié)果;⑤實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：甘油三酯、總膽固醇、空腹血糖、糖化血紅蛋白、纖維蛋白原、低密度脂蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血尿酸。

3.研究方法和分組：患者入院后24h內(nèi)，采用干燥試管在清晨抽取其空腹靜脈血，進(jìn)行白細(xì)胞計(jì)數(shù)及其他血液生化項(xiàng)目檢測(cè)。根據(jù)基線白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平對(duì)其進(jìn)行四分位數(shù)分組，即Q1(<6.18×109/L)、Q2(6.18×109/L～7.47×109/L)、Q3(7.48×109～9.41×109/L)和Q4(≥9.42×109/L)。

4.神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)分：在患者入院后7天內(nèi)，由主治醫(yī)師采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(national institutes of health stroke scale, NIHSS)對(duì)患者進(jìn)行神經(jīng)功能評(píng)分。將急性缺血性腦卒中患者發(fā)病后7天內(nèi)NIHSS總分增加≥2分定義為早期神經(jīng)功能惡化[11]。

結(jié) 果

1.AIS患者基線資料比較：最終納入358例AIS患者，其中非END組294例，END組64例。一般臨床資料的比較，非END組的入院體溫低于END組(P=0.001)；合并有心房顫動(dòng)史和患有頸動(dòng)脈中重度狹窄的非END組患者病例數(shù)高于END組(P<0.05)。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較，非END組的空腹血糖、白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平均顯著低于END組(P<0.01)，血尿酸值高于END組(P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見(jiàn)表1、表2。

表1 AIS患者一般臨床資料比較

表2 AIS患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

2.AIS患者發(fā)生END的單因素非條件Logistic回歸分析：入院體溫、心房顫動(dòng)史、頸動(dòng)脈中重度狹窄、白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平、血尿酸是AIS患者發(fā)生END的主要影響因素,詳見(jiàn)表3。

3.白細(xì)胞計(jì)數(shù)與發(fā)生END的多因素非條件Logistic回歸分析：依據(jù)基線白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平將其分為4組，在調(diào)整了入院體溫、心房顫動(dòng)史、頸動(dòng)脈中重度狹窄、血尿酸等混雜因素后，多因素非條件Logistic回歸分析顯示，Q3、Q4組急性缺血性腦卒中患者發(fā)生END的風(fēng)險(xiǎn)分別是Q1組的5.226倍(OR=5.226,95% CI:1.782～15.325,P=0.003)和5.489倍(OR=5.489,95% CI:1.918～15.709,P=0.002)，詳見(jiàn)表4。

表3 AIS患者發(fā)生END的單因素非條件Logistic回歸分析

表4 白細(xì)胞計(jì)數(shù)與發(fā)生END的多因素非條件Logistic回歸分析

討 論

目前，在眾多致死性疾病中，心血管疾病為首位因素，急性缺血性腦卒中是常見(jiàn)的心血管內(nèi)科急危重癥[11]。從全球來(lái)看，缺血性腦卒中占所有腦卒中類(lèi)型的87%[12]。我國(guó)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，缺血性腦卒中為我國(guó)所有心血管疾病中患病人數(shù)最多的病種，約有2409.8萬(wàn)例[13]。急性缺血性腦卒中發(fā)生后，由于急性應(yīng)激損傷刺激和機(jī)體復(fù)雜的雙向網(wǎng)絡(luò)機(jī)制，使得中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)相互作用、功能關(guān)聯(lián)[14]。免疫系統(tǒng)啟動(dòng)最初的神經(jīng)炎性反應(yīng)，在局部產(chǎn)生大量炎性因子和趨化因子，造成炎性損傷，并且以白細(xì)胞為主的炎性因子大量聚集、黏附與浸潤(rùn)，導(dǎo)致繼發(fā)性神經(jīng)炎，進(jìn)一步加重缺血后腦組織的損傷以及缺血再灌注損傷，此外，白細(xì)胞會(huì)釋放多種炎性物質(zhì)使得血管收縮與通透性增加，多種機(jī)制交互損傷神經(jīng)細(xì)胞，最終導(dǎo)致早期神經(jīng)功能發(fā)生惡化[15,16]。

目前關(guān)于早期神經(jīng)功能惡化的預(yù)防策略尚未完全清楚，探討白細(xì)胞和早期神經(jīng)功能的關(guān)系可以為急性缺血性腦卒中的臨床防治和護(hù)理干預(yù)提供重要的參考依據(jù)。最近的幾項(xiàng)大型前瞻性多中心研究顯示,白細(xì)胞計(jì)數(shù)與急性缺血性腦卒中的功能結(jié)局和不良臨床預(yù)后亦密切相關(guān)[17,18]。既往研究大多描述白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平與急性缺血性腦卒中早期神經(jīng)功能改善或是功能結(jié)局、臨床預(yù)后的關(guān)系，且探究白細(xì)胞計(jì)數(shù)與急性缺血性腦卒中早期神經(jīng)功能改善的關(guān)系時(shí)，未將白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平細(xì)分。本研究使用四分位數(shù)法將白細(xì)胞計(jì)數(shù)分為4組，探索白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平與急性缺血性腦卒中早期神經(jīng)功能惡化的關(guān)系，為急性缺血性腦卒中患者的臨床防治進(jìn)一步提供借鑒。

既往研究顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)與急性缺血性腦卒中患者的早期神經(jīng)功能改變顯著相關(guān)[19,20]。Tian等[19]對(duì)240例患者進(jìn)行回顧性隊(duì)列分析發(fā)現(xiàn)，溶栓前白細(xì)胞計(jì)數(shù)越低，急性缺血性腦卒中患者早期神經(jīng)功能改善越顯著，白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平與早期神經(jīng)功能改善獨(dú)立相關(guān)[調(diào)整后的優(yōu)勢(shì)比(ORadj=0.894),P=0.025,95% CI:0.810～0.986]。Kim等[20]納入了779例發(fā)病后72h內(nèi)入院的急性缺血性腦卒中患者對(duì)其進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平越高，1周后神經(jīng)功能改善情況越差(P<0.05)。本研究結(jié)果顯示，無(wú)早期神經(jīng)功能惡化組和早期神經(jīng)功能惡化組急性缺血性腦卒中患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平分別為7.27(5.96, 9.03)×109/L和8.87(7.39,11.79)×109/L，兩組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(z=-4.727,P=0.000)，與報(bào)道結(jié)果一致。多因素非條件Logistic回歸分析顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)為7.48×109/L～9.41×109/L和≥9.42×109/L急性缺血性腦卒中患者發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)分別是白細(xì)胞計(jì)數(shù)<6.18×109/L患者的5.226倍(OR=5.226,95% CI:1.782～15.325,P=0.003)和5.489倍(OR=5.489,95% CI:1.918～15.709,P=0.002)，提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)是急性缺血性腦卒中患者早期神經(jīng)功能惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)隨著白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平的增加而增加。

在一般臨床資料比較中，非早期神經(jīng)功能惡化組,無(wú)論有無(wú)心房顫動(dòng)史以及無(wú)論是否合并頸動(dòng)脈中重度狹窄，其病例數(shù)均高于早期神經(jīng)功能惡化組(P<0.05)，其結(jié)果可能與兩組分配不均有關(guān)。在實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較中，非早期神經(jīng)功能惡化組的血尿酸值高于早期神經(jīng)功能惡化組(P<0.05)，其原因可能是血尿酸作為抗氧化劑，在缺血性腦卒中急性期具有抗氧化保護(hù)神經(jīng)的作用，以及通過(guò)穩(wěn)定神經(jīng)元細(xì)胞、減少細(xì)胞外超氧化物的降解等途徑降低氧化應(yīng)激水平[21,22]。既往有研究將基線血尿酸水平進(jìn)行三分位數(shù)分組，研究結(jié)果顯示，相比低分位數(shù)組，血尿酸高分位數(shù)組患者發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)下降60%(OR=0.40,95% CI:0.16～0.97,P=0.042)[23]。

綜上所述，白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平較高會(huì)增加早期神經(jīng)功能惡化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，加強(qiáng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)的監(jiān)測(cè)對(duì)臨床醫(yī)生治療及早期干預(yù)有重要的指導(dǎo)作用。本研究屬于樣本量較小的回顧性單中心研究，其研究結(jié)果需要開(kāi)展大樣本量的前瞻性、多中心研究予以進(jìn)一步驗(yàn)證。