糖尿病并發(fā)癥防治之優(yōu)化與尿毒癥防治之前瞻

張海鵬，王志湖，唐富龍，陳連芳，李明亮， 孫榮璽，姜蘭葉，楊泉林，高原，鄒云琴

(1.涿鹿縣醫(yī)院，河北 張家口 075600；2.涿鹿縣醫(yī)院放射醫(yī)學(xué)與應(yīng)用物理研究所，河北 張家口 075600；3.河北省涿鹿縣婦幼保健院內(nèi)科，河北 張家口 075600 ；4.河北北方學(xué)院醫(yī)科中心第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 張家口 075600；5.張家口市婦幼保健院內(nèi)科，河北 張家口 075600)

提要：分析糖尿病常見與罕見并發(fā)癥，提出維生素P(蘆丁)、特布他林、小劑量甲狀腺素等用于糖尿病并發(fā)癥的防治，而研究腸系膜靜脈抵御餐后高糖的天然機(jī)制，可為微血管病的防治提供進(jìn)一步的手段。提出自體(間充質(zhì))干細(xì)胞培養(yǎng)回輸加甲狀腺素、氨茶堿、蘆丁用于尿毒癥的預(yù)防與治療，提出腎纖維化的防治措施。提出安定類可用于原發(fā)性高血壓治療，“醒腦靜”/安宮牛黃丸可用于甲亢危象輔助治療。

1 糖尿病并發(fā)癥防治的優(yōu)化——整體醫(yī)學(xué)理念的現(xiàn)代實(shí)踐嘗試

糖尿病即高糖血癥，分1型與2型；亦分原發(fā)性與繼發(fā)性，后者如類固醇性糖尿病、胰腺疾病并發(fā)的糖尿病。茲探索糖尿病并發(fā)癥包括尿毒癥的防治。

1.1 控制血糖(同時(shí)預(yù)防低血糖)

這方面文獻(xiàn)諸多?？刂蒲且彩穷A(yù)防酮癥酸中毒或高滲性非酮癥性昏迷(此二者可視為高糖血癥危象)的關(guān)鍵。

1.2 防治隱性缺氧、預(yù)防乳酸性酸中毒與腫瘤

早在1993年，日本學(xué)者[1]即已提出：糖尿病因2，3-二磷酸甘油酯減少而血紅蛋白氧飽和度下降，組織易出現(xiàn)缺氧狀態(tài)，加之丙酮酸脫氫酶活性下降，導(dǎo)致全身器官缺氧、線粒體有氧呼吸障礙、糖酵解增多。但上述隱性缺氧尚未引起臨床重視。長(zhǎng)期隱性缺氧可能參與糖尿病腦部疾病、心臟病等；而從低氧血癥引起腎前性腎衰[2]看，隱性缺氧還可參與糖尿病腎病的病程。因此，我們認(rèn)為，以β2受體激活劑特布他林舒張支氣管平滑肌而增加“肺活量”——應(yīng)是糖尿病整體治療的重要組成部分[3]。而從β受體阻滯劑可能加重胰島素抵抗[4]看，特布他林還可能減輕胰島素抵抗，但其療效有待于臨床驗(yàn)證。胰島素受體基因突變也可能是胰島素抵抗的原因，而且可能產(chǎn)生針對(duì)其的自身抗體。

已知糖尿病患者血中乳酸濃度明顯增高(28μmol/L)，是正常個(gè)體血中濃度(13μmol/L)的兩倍多[5]。筆者認(rèn)為細(xì)胞內(nèi)乳酸增高啟動(dòng)的自由基對(duì)DNA的持續(xù)損傷進(jìn)而導(dǎo)致2個(gè)以上基因突變——是細(xì)胞惡化的關(guān)鍵生化環(huán)節(jié)[6]，浙江永康市2013-2017年間共報(bào)告糖尿病患者23791例，死亡1594例，其中第一位的死因?yàn)閻盒阅[瘤(遠(yuǎn)高于心腦血管病)[7]——客觀上有力地證實(shí)了這一點(diǎn)。而小劑量甲狀腺素可以預(yù)防腫瘤[6]，推測(cè)前述的丙酮酸脫氫酶活性下降[1]亦可能與糖尿病患者對(duì)甲狀腺素敏感度下降甚至甲狀腺功能減退有關(guān)。甲狀腺素(左甲狀腺素鈉)起始劑量采用12.5微克(即四分之一片，每?jī)扇?次。對(duì)60公斤體重者——以下同)，每?jī)扇找淮?，其劑量采用的原則是維持靜息心率在80～100次/分。

維生素A代謝產(chǎn)生全反式維甲酸，后者已被王振義學(xué)者證實(shí)能促進(jìn)白血病等腫瘤細(xì)胞重新分化，因此我們認(rèn)為應(yīng)加維生素A預(yù)防腫瘤；而維生素D有調(diào)節(jié)免疫作用[8]，因此糖尿病患者應(yīng)該應(yīng)用AD膠丸(常規(guī)劑量)。

1.3 防治高脂血癥及脂肪肝

高脂血癥及脂肪肝在糖尿病常見，而甲狀腺素還可有力地降低血脂[9]。肥胖是糖尿病發(fā)病的十分重要的原因，而甲狀腺素的促負(fù)氮平衡作用，尚有助于減輕體重。

脂肪細(xì)胞分泌的小RNA外泌體可抑制肝臟的抗糖尿病的代謝因子FGF21的基因表達(dá)[10]，因此研制反義RNA可能有治療作用。此外，脂肪細(xì)胞的其它小RNA和分泌物是否可能對(duì)β胰島細(xì)胞的胰島素基因以及胰島素受體基因的表達(dá)有影響？——亦值得研究。

防治高脂血癥對(duì)糖尿病預(yù)防心腦血管及腎動(dòng)脈硬化十分重要。

糖尿病、脂肪肝尚可發(fā)生內(nèi)科罕見的肺/腦脂肪栓塞[11]，2010年我們從北京協(xié)和醫(yī)院病例資料的漏診中發(fā)現(xiàn)很可能國(guó)內(nèi)首例的這樣的病例[12]。

糖尿病高脂血癥尚可導(dǎo)致急性胰腺炎，但這樣的病例腹痛相對(duì)較輕，其機(jī)理已在文獻(xiàn)[13]中闡述。

1.4 防治低鉀血癥

糖尿病的高滲性多尿增加鉀離子的排泄，易發(fā)生低鉀血癥；而血鉀降低則進(jìn)一步不利于血糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，因此糖尿病患者應(yīng)常規(guī)補(bǔ)鉀(出現(xiàn)糖尿病腎病者除外)，以防呼吸肌麻痹及低鉀性室性心律失常[8]。已知甲狀腺素可增加細(xì)胞膜鈉-鉀ATP酶活性而促進(jìn)鉀離子進(jìn)入細(xì)胞，由此推測(cè)，甲狀腺素也可能促進(jìn)血糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的作用(即與胰島素的一定協(xié)同作用)。

糖尿病補(bǔ)鉀推薦氯化鉀片加門冬氨酸鉀鎂鹽，后者的弱堿性可有一定的“極化液”[14]作用，有助于鉀離子向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移。

筆者在2020年4月1日的文獻(xiàn)[8]中已提出小劑量甲狀腺素用于糖尿病防治酮癥酸中毒、乳酸性酸中毒，此后的文獻(xiàn)[15]報(bào)告糖尿病患者酮癥酸中毒的嚴(yán)重程度與甲狀腺激素T3、T4下降程度呈正相關(guān)；文獻(xiàn)[16]報(bào)告：糖尿病的病情越嚴(yán)重，甲狀腺激素T3 水平的下降程度越顯著。此說明甲減參與了糖尿病的進(jìn)程，糖尿病常見的高脂血癥進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)，而糖尿病的代謝障礙及缺氧亦可影響甲狀腺、垂體和下丘腦的生理功能，可能導(dǎo)致機(jī)體對(duì)甲狀腺素敏感度下降(甲狀腺素受體表達(dá)減少)甚至甲減。亞臨床性甲減應(yīng)注意與中樞性甲減鑒別。

1.5 防治微血管病變

糖尿病微血管病包括腎病、視網(wǎng)膜血管?。欢鴱难ㄐ晕⒀懿◆哐ㄐ匝“鍦p少性紫癜主要累及腦血管[17]看，還應(yīng)包括糖尿病腦血管病，后者不僅僅是腦動(dòng)脈的硬化。

我們對(duì)56例2型糖尿病患者，經(jīng)前瞻性對(duì)比分析，結(jié)果顯示：舌下含服維生素P(“蘆丁”)20mg，每日3次，對(duì)微血管病變[8]有較好的預(yù)防作用。但本樣本不大，有待于醫(yī)學(xué)循證原則下進(jìn)一步驗(yàn)證。蘆丁增加毛細(xì)血管彈性、抗炎、抗過敏、降低毛細(xì)血管通透性，同時(shí)，該藥胃腸道吸收極少[18]，故筆者在2003年文獻(xiàn)即已提出舌下含服的方式。對(duì)已發(fā)生糖尿病腎病者，建議舌下含服40mg，每日3次；對(duì)尿微量蛋白陽性者，舌下含服30mg，每日3次。前列腺素E1(前列地爾)[19]用于微血管病防治亦值得嘗試。蘆丁尚可用于肝炎后肝硬化的預(yù)防。

已知間充質(zhì)干細(xì)胞可治療冠心病(海軍總醫(yī)院心內(nèi)科已開展間充質(zhì)干細(xì)胞培養(yǎng)業(yè)務(wù))，因此推測(cè)該種干細(xì)胞亦可預(yù)防血管(包括微血管)病變包括腎小球病變；檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)：2010年泰安市中心醫(yī)院朱虹學(xué)者已對(duì)臍帶血干細(xì)胞治療尿毒癥進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，但從迄今未見臨床上應(yīng)用成功的報(bào)告看，說明單純干細(xì)胞的療效或許并不樂觀。因此加用小劑量甲狀腺素促進(jìn)(間充質(zhì))干細(xì)胞分化為腎小球血管細(xì)胞[20]是必要的。早在1980年，國(guó)外學(xué)者[21]已發(fā)現(xiàn)慢性腎衰患者甲狀腺激素T3及T4降低，而促甲狀腺激素正常。此提示，甲狀腺素減少在慢性腎衰病程中有重要作用(我們推測(cè)其會(huì)使間充質(zhì)干細(xì)胞等干細(xì)胞分化為腎小球血管細(xì)胞受阻)，而自體(間充質(zhì))干細(xì)胞培養(yǎng)回輸加小劑量左甲狀腺素鈉至少有可能在一定程度上逆轉(zhuǎn)尿毒癥病程。檢索國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，尚未見干細(xì)胞加甲狀腺素聯(lián)用于尿毒癥防治(包括糖尿病腎病所致者)。

已知甲狀腺功能減退可致輕度貧血[22]而且嚴(yán)重的甲減可導(dǎo)致再生障礙性貧血[23]，此客觀上有力地證實(shí)甲狀腺素在干細(xì)胞分化中的重要作用。而慢性腎衰的促甲狀腺激素未增高[21]，是否與腎性腦病累及下丘腦/垂體有關(guān)？——值得研究。此外，應(yīng)進(jìn)一步研究以期發(fā)現(xiàn)促進(jìn)干細(xì)胞分化為腎臟細(xì)胞的特異因子。

腸系膜靜脈(及門靜脈)特別是微靜脈(及毛細(xì)血管)內(nèi)皮細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞可抵御糖尿病患者和正常人的餐后高血糖而不發(fā)生靜脈病變，因此研究其分子機(jī)制[13]，對(duì)進(jìn)一步防治微血管病變具有十分重要的意義。

糖尿病腎病尚應(yīng)預(yù)防高鉀血癥、腎性貧血與我院在國(guó)內(nèi)外率先發(fā)現(xiàn)、提出并較系統(tǒng)地論證的腎性/內(nèi)分泌性血小板減少癥(腎臟分泌血小板生成素減少所致)[24,25]。對(duì)后者，以重組人血小板生成素維持血小板在150×109/L左右可預(yù)防出血(而內(nèi)臟出血是尿毒癥的主要死因之一)，對(duì)慢性腎衰者，加以法莫替丁或拉唑類可預(yù)防其常見的消化道出血，積極防治腎性高血壓可預(yù)防較常見的顱內(nèi)出血。

糖尿病并發(fā)高氮質(zhì)血癥者，可給予氨茶堿增加腎臟血流量、提高腎小球?yàn)V過率，并代償其高乳酸血癥；必要時(shí)行透析。

1.6 防治神經(jīng)系統(tǒng)病變

因糖尿病排泄維生素B1增多及攝入減少等原因常見VB1缺乏，后者導(dǎo)致周圍神經(jīng)病、Wernicke腦病(WE)、腦橋中央髓鞘溶解癥等等神經(jīng)系病變[26-29]。周圍神經(jīng)中的迷走神經(jīng)(屬顱神經(jīng)即腦干神經(jīng))病變可使糖尿病出現(xiàn)冠心病后仍無心絞痛，這種無痛性冠心病因疏于及時(shí)就診而猝死率很高；筆者提出檢查耳廓淺感覺可發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)早期病變[27]；嚴(yán)重的VB1缺乏尚可導(dǎo)致致死性腳氣性心臟病，但后者在國(guó)內(nèi)外被廣泛忽視[30]。酮癥酸中毒應(yīng)注意與WE鑒別，而WE亦可出現(xiàn)顯著之尿酮陽性[26]。糖尿病視網(wǎng)膜血管病變也應(yīng)注意與VB1(以及VB12)缺乏導(dǎo)致的營(yíng)養(yǎng)性弱視[26]鑒別。

糖尿病患者應(yīng)常規(guī)補(bǔ)充VB1(每日100mg)及鎂元素，應(yīng)用左甲狀腺素鈉后更應(yīng)補(bǔ)充之。

而以Tau蛋白過度磷酸化為特征的“糖尿病腦病”堪稱阿爾茨海默病前期[9]，小劑量左甲狀腺素鈉可防治之[9]。

糖尿病尚可并發(fā)假性脊髓癆、后側(cè)索硬化等，在文獻(xiàn)[31]中，我們首次提出脊髓亞急性聯(lián)合變性(SCD)要與此二者及與脊髓前動(dòng)脈綜合征鑒別；需注意的是，疑似后側(cè)索硬化者及疑似假性脊髓癆者如應(yīng)用VB12療效顯著，仍優(yōu)先考慮SCD。內(nèi)蒙古醫(yī)大[32]報(bào)告一例“彎腰搬重物時(shí)突然出現(xiàn)雙下肢癱，同時(shí)伴有直腸、膀胱功能障礙，MRI 顯示脊髓梗死，”的“橫貫性脊髓病”，我們認(rèn)為該例為脊髓前動(dòng)脈綜合征的可能性更大，其也是筆者繼文獻(xiàn)[33][31]從北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、中國(guó)醫(yī)大附屬一院神經(jīng)內(nèi)科文獻(xiàn)病例的漏診、誤診中發(fā)現(xiàn)2例脊髓前動(dòng)脈綜合征后發(fā)現(xiàn)的第3例疑似病例(檢索國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)，脊髓前動(dòng)脈綜合征病例僅21篇)；檢索PubMed等國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，該例可能是國(guó)際首例糖尿病并發(fā)的脊髓前動(dòng)脈綜合征，而及時(shí)應(yīng)用大劑量654-2(山莨菪堿)短期沖擊可獲較好療效[33]。

1.7 預(yù)防感染

維生素B4可增加白細(xì)胞數(shù)量；肌苷、賴氨酸有助于抗體的產(chǎn)生；必要時(shí)可應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子。進(jìn)一步研究、尋找可能存在的“淋巴細(xì)胞集落刺激因子”對(duì)感染預(yù)防、腫瘤預(yù)防特別是艾滋病治療具有重要價(jià)值。

1.8 對(duì) 1型(胰島素依賴型)糖尿病進(jìn)行根治的方案

以細(xì)針管在影像學(xué)導(dǎo)航下從胰腺抽取β胰島細(xì)胞后，以高糖溶液等方法刺激其增殖(可借鑒胰島素瘤的分子遺傳學(xué))，然后將其通過腹腔穿刺注入大網(wǎng)膜中[8]，此可能根治1型糖尿病。

2020年11月14日，央視新聞的新浪微博報(bào)告：我國(guó)每14人就有1人患糖尿病。因此如何優(yōu)化該病并發(fā)癥的防治的意義重大。

2 慢性腎小球腎炎治療之優(yōu)化——再論尿毒癥的預(yù)防

糖尿病腎病是尿毒癥的第二大病因，而慢性腎小球腎炎是尿毒癥的第一大病因，因此優(yōu)化后者的治療對(duì)預(yù)防尿毒癥十分重要。

2.1 病因治療

大多數(shù)慢性腎小球腎炎是感染后的自身免疫性腎炎。對(duì)后者(1)予以大劑量地塞米松沖擊3日(并以藥物預(yù)防其副作用[8]，包括以喹諾酮類預(yù)防感染)，然后以適當(dāng)劑量的強(qiáng)的松維持。(2)蘆丁40mg舌下含服，每日3次，以治療血尿及蛋白尿、預(yù)防腎小球硬化。亦可考慮應(yīng)用前列地爾。(3)早期及活動(dòng)期積極進(jìn)行血漿置換。(4)以丙種球蛋白封閉自身抗體。而對(duì)暴發(fā)性肺出血腎炎綜合征(Goodpasture 綜合征)，則在緊急血漿置換同時(shí)以膠原蛋白(但尚未見有該藥物產(chǎn)品)中和、封閉其特殊的自身抗體[34]，必要時(shí)應(yīng)用利妥昔單抗。(5)六味地黃丸(針對(duì)“腎陰虛”)以及血必凈可能有輔助治療作用。

2.2 對(duì)癥治療

(1)以血管緊張素2受體拮抗劑控制血壓并減少蛋白尿；以安體舒通拮抗醛固酮而利尿及降血壓，但均需警惕高鉀血癥！(2)以氨茶堿(0.2～0.4g，每日1次，起始劑量0.2g)[20,35]增加腎臟和心臟的血流量、提供腎小球?yàn)V過率改善腎功能并預(yù)防腎性高血壓并發(fā)的心衰、增加“肺活量”及預(yù)防腎性腦病?？娠嬘蒙倭渴炒?乙酸)或服用抗壞血酸(維生素C)可代償氨茶堿的代謝性及呼吸性堿中毒。(3)防治高鉀血癥，有透析指征的及時(shí)行透析。(4)警惕繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)所致的高血壓、高鈣血癥。

2.3 修復(fù)腎小球病變

自體間充質(zhì)干細(xì)胞培養(yǎng)后回輸體內(nèi)加適當(dāng)劑量甲狀腺素(此對(duì)冠心病治療亦有啟示)。

以吡非尼酮或/和尼達(dá)尼布等藥物治療、預(yù)防腎纖維化，此亦適用于糖尿病尿微量蛋白陽性者。

3 熱射病、甲亢危象、原發(fā)性高血壓的發(fā)病機(jī)制

熱射病(重度中暑)、甲亢危象、臨終超高熱很可能與下丘腦分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素減少有關(guān)[20]，熱射病的高體溫可能抑制了下丘腦的上述功能，進(jìn)而體溫進(jìn)一步增高；而甲亢危象則可能是嚴(yán)重增高的甲狀腺素抑制了下丘腦的上述功能，導(dǎo)致體溫升高。而糖皮質(zhì)激素對(duì)甲亢危象與熱射病的治療作用亦支持這一點(diǎn)。中藥制劑“醒腦靜”或安宮牛黃丸可用于甲亢危象的輔助治療[20]。

原發(fā)性高血壓是典型的心身疾病，長(zhǎng)期精神緊張促進(jìn)兒茶酚胺合成增多，進(jìn)而使兒茶酚胺合成酶、a內(nèi)皮素(多肽)、兒茶酚胺受體及血管緊張素2受體表達(dá)上調(diào)，而內(nèi)皮型NO合成酶、前列腺素(PGE1等)合成酶表達(dá)下調(diào)[20]。已知情緒中樞杏仁核存在分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的神經(jīng)元，由此推測(cè)杏仁核還可能存在調(diào)節(jié)兒茶酚胺釋放的神經(jīng)元[20]。因此安定類可用于原發(fā)性高血壓治療。