溫陽利水法聯(lián)合西藥治療心腎綜合征臨床療效及對炎癥因子影響的Meta分析

馮君 王偉松 曾凡玉 譚彩 劉建和

〔摘要〕 目的 通過Meta分析評價溫陽利水法聯(lián)合西藥治療心腎綜合征臨床療效和對常見炎癥因子的影響。方法 通過計(jì)算機(jī)檢索5個中英文數(shù)據(jù)庫（中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、Pubmed、Web of science），篩選建庫至2019年7月前公開發(fā)表的溫陽利水類中藥聯(lián)合西藥治療心腎綜合征的隨機(jī)對照臨床研究，經(jīng)篩選后最終納入13個研究，共計(jì)1 268例患者，采用Revman5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果 溫陽利水法聯(lián)合西藥治療心腎綜合征在總有效率、提高左室射血分?jǐn)?shù)、減小左室舒張末內(nèi)徑、降低N端腦利鈉肽前體、降低血清肌酐、尿素氮和提高腎小球?yàn)V過率及改善炎癥反應(yīng)方面均優(yōu)于單純西藥治療。結(jié)論 在西醫(yī)常規(guī)治療心腎綜合征基礎(chǔ)上聯(lián)合溫陽利水類中藥可明顯改善其療效，其機(jī)制可能與減輕炎癥反應(yīng)相關(guān)，但現(xiàn)有研究質(zhì)量較低，納入病例數(shù)量偏少，仍需大規(guī)模高質(zhì)量的隨機(jī)對照臨床觀察證實(shí)本結(jié)論。

〔關(guān)鍵詞〕 心腎綜合征;溫陽利水;炎癥因子;Meta分析

〔Abstract〕 Objective To evaluate the clinical efficacy of Wenyang Lishui therapy combined with western medicine in the treatment of cardiorenal syndrome and the effect on common inflammatory factors by meta-analysis. Methods By computer retrieval， 5 Chinese and English databases （CNKI， Wanfang Data， the Chinese biomedical literature database， PubMed， Web of science） were searched for screening randomized controlled clinical trials （RCTs） on Wenyang Lishui type of traditional Chinese medicine combined with western medicine in the treatment of cardiorenal syndrome， which were published from the establishment of database to July 2019. After screening， 13 studies were eventually included， with a total of 1 268 patients. Revman5.3 software was used for statistical analysis. Results Wenyang Lishui therapy combined with western medicine in the treatment of cardiorenal syndrome was better than western medicine treatment alone in the total effective rate， improving left ventricular ejection fraction， reducing left ventricular end-diastolic diameter， reducing n-terminal brain natriuretic peptide precursor， reducing serum creatinine， urea nitrogen， increasingglomerular filtration rate and improving inflammatory response were all better than that of western medicine alone. Conclusion On the basis of conventional western medicine treatment of cardiovascular and renal syndrome， combined with Wenyang Lishui herbs can significantly improve its efficacy， and its mechanism may be related to reducing its inflammatory response. However， the quality of existing studies is relatively low， and the number of included cases is relatively small. Therefore， large-scale high-quality randomized controlled clinical observation is still needed to confirm this conclusion.

〔Keywords〕 cardiorenal syndrome; Wenyang Lishu therapy; inflammatory factors; Meta-analysis

心臟和腎臟疾病常常共同存在，這種共存顯著增加了患者死亡率、疾病復(fù)雜性和治療成本。數(shù)據(jù)表明同時患有慢性腎臟病和心力衰竭的老年患者的2年生存率僅為76%，而沒有同時存在這兩種情況的患者的生存率為93%[1]。為加強(qiáng)對二者相互作用的重視，2005年初，荷蘭學(xué)者Bongartz等首次將其描述為嚴(yán)重心腎綜合征[2]，2008年Ronco等定義了心臟和腎臟其中一個器官的急性或慢性功能障礙可能導(dǎo)致另一個器官的急性或慢性功能障礙為心腎綜合征，并確定了5種臨床分型[3]。而早在2000多年前，《素問·刺禁論》記載：“心部于表，腎治于里”，最早提出了心腎相關(guān)。后世醫(yī)家認(rèn)為在生理情況下，心火下降于腎，使腎水不寒，腎水上濟(jì)于心，而心火不亢。而在病理上可見心陽虛和腎陽虛互為因果而發(fā)展為心腎陽虛、陽虛水泛。古代醫(yī)籍中雖沒有與心腎綜合征相對應(yīng)的病名，多將其歸入“水腫”“痰飲”“喘證”范疇，但基于心腎相關(guān)的理論基礎(chǔ)，臨床研究發(fā)現(xiàn)其病機(jī)多為心腎陽虛或陽虛水泛，應(yīng)以溫陽利水為治療大法[4]。最新研究表明，中醫(yī)學(xué)所涉及的虛證可能與西醫(yī)的低度慢性炎癥（low-grade inflammation，LGI）持續(xù)狀態(tài)相關(guān)[5-6]，并且這種炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡、程序性壞死或焦亡導(dǎo)致心力衰竭[7-8]，同樣也可以引起腎臟球管損傷所致腎功能衰竭[9-10]。目前多項(xiàng)臨床研究表明，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合溫陽利水類中藥治療心腎綜合征在改善患者癥狀及預(yù)后指標(biāo)上優(yōu)于單純西醫(yī)治療，本文對西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合溫陽利水類中藥治療心腎綜合征的隨機(jī)對照臨床研究進(jìn)行了薈萃分析，以提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，更好地指導(dǎo)臨床治療。

1 資料與方法

1.1? 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1? 研究類型? 2019年7月前公開發(fā)表的溫陽利水類中藥聯(lián)合西藥治療心腎綜合征的隨機(jī)對照臨床研究。

1.1.2? 研究對象? 符合心腎綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn);中醫(yī)證型為心腎陽虛或陽虛水泛證。

1.1.3? 干預(yù)措施? 干預(yù)組為溫陽利水類中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，對照組為西醫(yī)常規(guī)治療，兩者西藥治療方案應(yīng)一致。

1.1.4? 結(jié)局指標(biāo)? 主要指標(biāo)：有效率，心功能評價指標(biāo)（左室射血分?jǐn)?shù)、左室舒張末內(nèi)徑、N端腦利鈉肽前體測定），腎功能評價指標(biāo)（血清肌酐、血尿素氮、腎小球?yàn)V過率）。次要指標(biāo)：炎癥因子（白細(xì)胞介素-6、超敏C反應(yīng)蛋白、乳酸脫氫酶）、不良反應(yīng)。上述結(jié)局指標(biāo)中必須同時具有任何一項(xiàng)心功能評價指標(biāo)和任何一項(xiàng)腎功能評價指標(biāo)才可納入研究。

1.2? 文獻(xiàn)檢索策略

通過計(jì)算機(jī)檢索5個中英文數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、Pubmed、Web of science。檢索詞：主題或標(biāo)題包含“心腎綜合征”“水腫”“喘證”，全文包含“隨機(jī)”及相應(yīng)英文檢索詞“cardiorenal syndrome”“edema”“gasp syndrome”。檢索日期為建庫至2019年7月。

1.3? 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）理論性、綜述性、經(jīng)驗(yàn)性、回顧性研究;（2）動物實(shí)驗(yàn);（3）診斷不明確或證型不符或治療組未采用溫陽利水類中藥;（4）無對照組或空白對照;（5）無必要的結(jié)局指標(biāo);（6）重復(fù)發(fā)表的研究

1.4? 文獻(xiàn)的篩選和提取

通過數(shù)據(jù)庫檢索所得文獻(xiàn)由2名研究人員獨(dú)立篩選，如有分歧則通過第3名研究人員協(xié)助判定。

1.5? 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險評價工具，分別對文獻(xiàn)的（1）隨機(jī)分配方法;（2）分配方案隱藏;（3）對研究對象盲法;（4）治療方案實(shí)施者、研究方案測量者采用盲法;（5）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;（6）選擇性報告研究結(jié)果;（7）其他偏倚來源（設(shè)計(jì)方案相關(guān)、提前終止研究、基線明顯不平衡、聲稱有欺騙行為）7方面進(jìn)行偏倚風(fēng)險分析。

1.6? 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Revman 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，首先應(yīng)用Cochrane Q進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P>0.1或I2<50%時其異質(zhì)性可接受，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)計(jì)算，反之則選用亞組分析或隨機(jī)效應(yīng)模型。對于二分類變量資料采用95%可信區(qū)間（CI）比值比（OR）作為統(tǒng)計(jì)學(xué)分類變量指標(biāo)，對于連續(xù)性計(jì)量資料單位統(tǒng)一時則采用95%可信區(qū)間（CI）均數(shù)差值（MD）作為統(tǒng)計(jì)學(xué)連續(xù)變量指標(biāo)，當(dāng)單位不統(tǒng)一時采用95%可信區(qū)間（CI）標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差值（SMD）。以P<0.05認(rèn)為兩干預(yù)措施差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。并進(jìn)行敏感性分析，評價結(jié)果穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1? 文獻(xiàn)的檢索流程

上述5個數(shù)據(jù)庫共檢索文獻(xiàn)586篇，包含中國知網(wǎng)244篇、萬方數(shù)據(jù)202篇、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫138篇、Pubmed 2篇、Web of science 0篇，去除重復(fù)后共計(jì)339篇，嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)及文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)，確定13篇[11-23]納入本研究，共計(jì)1 268例，其中干預(yù)組635例，對照組633例，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2? 納入文獻(xiàn)基本資料

納入文獻(xiàn)13篇均來自醫(yī)學(xué)類期刊，干預(yù)組均為溫陽利水類中藥聯(lián)合西藥治療心腎綜合征，對照組均為常規(guī)西藥治療，療程均大于1周，納入研究基本情況見表1。

2.3? 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價

均采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險評價工具進(jìn)行評定。在納入文獻(xiàn)中，關(guān)于隨機(jī)方法，6項(xiàng)[12，15-16，19-20，23]研究使用隨機(jī)數(shù)字表方法進(jìn)行隨機(jī)分配，評定為low risk，其余7項(xiàng)均只寫隨機(jī)，未寫明具體方法，評定為unclear risk;關(guān)于隱藏分配，13項(xiàng)研究均未提及，評定為unclear risk;關(guān)于受試者盲法，10項(xiàng)因中藥劑型未被控制，評定為high risk，其余3項(xiàng)[11，21-22]研究劑型可控，但未說明方法評定為unclear risk;關(guān)于結(jié)果評價盲法，13項(xiàng)研究均使用客觀指標(biāo)分析評價，均評定為low risk;關(guān)于結(jié)果數(shù)據(jù)完整性，全部13項(xiàng)研究病例數(shù)據(jù)完整，均評定為low risk;關(guān)于選擇性報告，13項(xiàng)研究方法與結(jié)果一致，均評定為low risk;關(guān)于其他偏倚，因納入的13項(xiàng)研究均未描述其他偏倚及可能來源，均評定為unclear risk。具體評定結(jié)果見偏倚風(fēng)險比例圖（圖2）及方法質(zhì)量評價總結(jié)圖（圖3）。

2.4? Meta分析結(jié)果

2.4.1? 有效率分析? 9項(xiàng)[11-12，14-16，19-21，23]研究共計(jì)947例對臨床療效有效率進(jìn)行了相應(yīng)評價，其中4項(xiàng)[11，16，19，21]依據(jù)《中醫(yī)新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，1項(xiàng)[15]依據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》，1項(xiàng)[12]依據(jù)《心內(nèi)科中西醫(yī)結(jié)合診療手冊》，3項(xiàng)[14，20，23]未指明療效評價標(biāo)準(zhǔn)。均質(zhì)性檢驗(yàn)提示8項(xiàng)研究具有同質(zhì)性（P=0.67 I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量，結(jié)果顯示OR=2.76 95%，CI=2.01-3.80，P<0.000 01，提示溫陽利水法聯(lián)合西藥治療心腎綜合征有效率明顯優(yōu)于單純西藥治療。見圖4。

2.4.2? 對心功能影響的分析? 13項(xiàng)[11-23]研究共計(jì)1 268例對左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）進(jìn)行了相應(yīng)評價，均質(zhì)性檢驗(yàn)提示13項(xiàng)研究具有明顯異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=99%），采用療程亞組分析后仍具有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量，結(jié)果顯示MD=5.40，95% CI=1.75-9.05，P<0.000 01，提示溫陽利水法聯(lián)合西藥治療心腎綜合征提高左室射血分?jǐn)?shù)優(yōu)于單純西藥治療（見圖5）。

8項(xiàng)[14-16，18-21，23]研究共計(jì)913例對左室舒張末內(nèi)徑（LVDd）進(jìn)行了相應(yīng)評價，均質(zhì)性檢驗(yàn)提示8項(xiàng)研究具有明顯異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=99%），進(jìn)行敏感性分析后仍為異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量，結(jié)果顯示MD=3.42，95% CI=2.63-4.22，P<0.000 01，提示溫陽利水法聯(lián)合西藥治療心腎綜合征減小左室舒張末內(nèi)徑優(yōu)于單純西藥治療（見圖6）。

9項(xiàng)[12-19，23]研究對共計(jì)852例N端腦利鈉肽前體（NT-BNP-pro）進(jìn)行了相應(yīng)評價，均質(zhì)性檢驗(yàn)提示9項(xiàng)研究具有明顯異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=99%），進(jìn)行敏感性分析后，仍有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量，結(jié)果顯示SMD=4.17，95% CI=2.72-5.62，P<0.000 01，提示溫陽利水法聯(lián)合西藥治療心腎綜合征降低NT-BNP-pro優(yōu)于單純西藥治療（見圖7）。

2.4.3? 對腎功能影響的分析? 12項(xiàng)[11-12，14-23]研究共計(jì)1 188例對血清肌酐（SCr）進(jìn)行了相應(yīng)評價，均質(zhì)性檢驗(yàn)提示12項(xiàng)研究具有明顯異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=100%），進(jìn)行敏感性分析后仍有均質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量，結(jié)果顯示MD=22.22，95% CI=14.73-29.70，P<0.000 01，提示溫陽利水法聯(lián)合西藥常規(guī)治療心腎綜合征降低血清肌酐優(yōu)于單純西藥治療（見圖8）。

11項(xiàng)[11-12，15-23]研究共計(jì)1 128例對血尿素氮（BUN）進(jìn)行了相應(yīng)評價，均質(zhì)性檢驗(yàn)提示11項(xiàng)研究具有明顯異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=99%），進(jìn)行敏感性分析后仍有均質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量，結(jié)果顯示MD=2.57，95% CI=1.84-3.31，P<0.000 01，提示溫陽利水法聯(lián)合西藥治療心腎綜合征降低BUN優(yōu)于單純西藥治療（見圖9）。

10項(xiàng)[12-16，18-19，21]研究共計(jì)964例對腎小球?yàn)V過率（eGFR）進(jìn)行了相應(yīng)評價，均質(zhì)性檢驗(yàn)提示10項(xiàng)研究具有明顯異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=99%），進(jìn)行敏感性分析后仍有均質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量，結(jié)果顯示MD=5.86，95% CI=4.12-7.60，P<0.000 01，提示溫陽利水法聯(lián)合西藥治療心腎綜合征提高eGFR優(yōu)于單純西藥治療（見圖10）。

2.4.4? 對炎癥因子的影響? 共5項(xiàng)研究[12，15，19-20，22]共計(jì)511例對炎癥因子進(jìn)行了相應(yīng)評價，由于炎癥因子不同，分為3個亞組，對于IL-6和LDH的影響，兩亞組中藥聯(lián)合西藥組療效優(yōu)于西藥組（P<0.000 01），對于hs-CRP中藥聯(lián)合西藥組與西藥對照組療效相當(dāng)，但針對所有研究炎癥因子分析，SMD=5.86，95% CI=3.49-8.22，P<0.000 01，提示中藥聯(lián)合西藥組療效優(yōu)于西藥組（見圖11）。

2.5? 安全性分析

13項(xiàng)納入研究中2項(xiàng)[14，21]研究記錄不良反應(yīng)，中藥聯(lián)合西藥組共納入534例，記錄不良反應(yīng)5例，發(fā)生率0.936%，其中胃腸功能紊亂1例，肝功能損傷2例，白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降1例，血肌酐劇增1例;西藥對照組共納入532例，記錄不良反應(yīng)9例，發(fā)生率1.691%，其中白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降2例，血肌酐劇增1例，胃腸功能紊亂2例，肝功能損傷2例，低鉀血癥2例。

2.6? 發(fā)表偏倚分析

9項(xiàng)[11-12，14-16，19-21，23]研究共計(jì)947例臨床療效有效率漏斗圖（見圖12）顯示研究平均分布在中線兩側(cè)，但圖形欠對稱，可認(rèn)為該研究存在發(fā)表偏倚。

3 討論

本Meta分析結(jié)果提示溫陽利水法聯(lián)合西藥治療心腎綜合征在總有效率、提高左室射血分?jǐn)?shù)、減小左室舒張末內(nèi)徑、降低N端腦利鈉肽前體、降低血清肌酐、尿素氮和提高腎小球?yàn)V過率、減輕炎癥因子方面均優(yōu)于單純西藥治療，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，具有較高的安全性。但是本研究存在一定的局限性，首先納入的研究均為單中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)，缺乏大規(guī)模多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn);其次納入研究文獻(xiàn)質(zhì)量欠佳，其中具體描述記錄隨機(jī)方法的文獻(xiàn)僅6篇，13篇文獻(xiàn)均未記錄分配方案隱藏，在受試者盲法上，10篇未對劑型進(jìn)行有效控制，3篇劑型控制但未描述盲法。最后篩選后外文文獻(xiàn)數(shù)量為0篇，且在療程控制等方面異質(zhì)性較大。在今后仍需大規(guī)模高質(zhì)量的隨機(jī)對照臨床觀察證實(shí)本結(jié)論。

自從2005年首次提出了心腎綜合征的概念至今，心腎綜合征的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，大多認(rèn)為與交感的持續(xù)興奮和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活相關(guān)，應(yīng)用β受體阻斷劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制可以對部分患者改善癥狀，但多數(shù)患者病情仍有進(jìn)展，出現(xiàn)心腎功能衰竭而最終導(dǎo)致死亡[24]。故有其他因素參與心腎綜合征的發(fā)病和進(jìn)展，研究表明炎癥反應(yīng)在心腎綜合征全程均有影響，炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致心肌細(xì)胞的壞死，增加動脈粥樣斑塊的形成及造成細(xì)胞通透性增加減少腎臟有效循壞血量，直接破壞腎小球?yàn)V過膜等[25-27]。而持續(xù)的或低度的炎癥反應(yīng)與中醫(yī)虛癥密切相關(guān)，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為正氣存內(nèi)，邪不可干，而正氣不足則可出現(xiàn)無力鼓邪外出造成慢性炎癥持續(xù)。因此，溫陽扶正祛邪用于心腎綜合征的治療取得較好療效并可降低炎癥因子，現(xiàn)代藥理研究也表明溫陽補(bǔ)氣類中藥諸如附子、干姜可減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)[28-30]。

心腎綜合征歸屬于中醫(yī)“水腫”“痰飲”“喘證”范疇，其病機(jī)多為心腎陽虛水泛。腎中陽氣虛衰，寒水內(nèi)停，水濕泛溢于四肢，則沉重疼痛，或肢體浮腫;上逆肺胃，則或咳或嘔;水氣凌心，則心悸怔忡，其證因于陽虛水泛。本研究納入的方劑包括：真武湯、溫陽利水湯、溫陽益氣活血方、真武湯合保元湯、苓桂術(shù)甘湯合升降散，主要中藥包括：附子、肉桂、黃芪、干姜、白術(shù)、淫羊藿、桂枝、紅參、丹參、茯苓、車前子、漢防己、炙甘草、葶藶、益母草、熟地黃、牡丹皮、山藥、澤瀉、牛膝、澤蘭、大腹皮、薏苡仁，均為溫陽與利水類中藥。用附子、肉桂、干姜、白術(shù)之品溫腎助陽，以化氣行水，兼暖脾土，以溫運(yùn)水濕;以茯苓、澤瀉、牛膝、澤蘭等利水滲濕，使水邪從小便去，溫陽與利水并行，則標(biāo)本兼顧。本文也顯示針對心腎陽虛水泛的病機(jī)，在應(yīng)用常規(guī)西藥的基礎(chǔ)上加服溫陽利水類中藥有助于改善患者心腎功能，且未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

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