兒童川崎病合并冠狀動脈病變的危險因素研究進展

許 波，宋春梅

川崎?。╧awasaki disease，KD），又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，于1967年由日本醫(yī)師川崎富首先報告，近年來其發(fā)病率呈上升趨勢［1］。該病主要發(fā)生在5歲以下兒童，四季均可患病，但病因及發(fā)病機制尚不明確。KD病理變化為全身性血管炎，容易合并冠狀動脈病變（coronary artery lesion，CAL），出現(xiàn)冠狀動脈擴張、冠狀動脈瘤、狹窄和閉塞，重者可發(fā)生猝死，已取代風(fēng)濕熱成為兒童時期最常見的后天獲得性心臟?。?］，嚴(yán)重影響KD患兒的生存質(zhì)量。雖然目前KD的治療已非常規(guī)范，但我國仍有15.9%的KD患兒可發(fā)生冠狀動脈病變，1.8%發(fā)生冠狀動脈瘤［3］，已發(fā)現(xiàn)多種因素可促使KD患兒冠狀動脈病變發(fā)生，因此發(fā)現(xiàn)KD患兒合并CAL的危險因素并及時干預(yù)是改善KD患兒預(yù)后的主要措施，現(xiàn)將兒童KD合并CAL危險因素研究進展綜述如下。

1 兒童KD合并CAL的危險因素

兒童KD對靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）等藥物治療效果明顯，如能做到早診斷、早治療，則預(yù)后效果不錯。但因臨床不典型病例增多等原因，仍有較多KD患兒未能得到及時治療，從而導(dǎo)致較高的CAL發(fā)生率。KD合并CAL的大多數(shù)患兒能逐漸恢復(fù)，但仍有一些嚴(yán)重的CAL不能完全恢復(fù)，嚴(yán)重影響KD患兒的生活質(zhì)量。2006年Kobayashi曾提出危險因素的評分標(biāo)準(zhǔn)，包括血鈉、天門冬氨酸基轉(zhuǎn)移酶、外周血中性粒細(xì)胞百分比、IVIG開始時間，C反應(yīng)蛋白、血小板計數(shù)、年齡等因素，總分11分，評分在7分以上為高?；純?，但此評分標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)國內(nèi)多家醫(yī)院驗證，認(rèn)為在中國并不適用［4］。近期的研究多集中在IVIG開始使用時間、IVIG無反應(yīng)型、再發(fā)KD、血小板計數(shù)和血小板活化水平、血清N端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、年齡、外周血白細(xì)胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白、白介素-6、紅細(xì)胞分布寬度等危險因素。

2 KD患兒IVIG使用情況和CAL的關(guān)系

2.1 KD患兒IVIG開始使用時間IVIG聯(lián)用阿司匹林是治療該病的主要藥物，臨床應(yīng)盡早使用，早在1984年日本學(xué)者首次應(yīng)用IVIG治療KD取得很好療效，IVIG可快速抑制血管炎癥反應(yīng)，縮短發(fā)熱時間［5］。研究已證實，IVIG最佳治療時間是病程10 d以內(nèi)，如超過10 d，則KD并發(fā)CAL的危險明顯增加［6］，目前，臨床約有10%～25%的患兒在發(fā)病10 d才確診KD并應(yīng)用IVIG等治療［7］，有研究提示這些延遲診斷治療的患兒CAL發(fā)生率可高達(dá)50%［8］。另外，IVIG治療前患兒發(fā)熱持續(xù)時間和CAL也密切相關(guān)［9］，有研究通過ROC曲線分析證實［10］，IVIG治療前患兒發(fā)熱時間超過6.5 d時，其預(yù)測CAL特異度高達(dá)91.4%，說明IVIG治療前患兒發(fā)熱時間對預(yù)測KD合并CAL有重要意義，也可以作為重要的危險因素。

2.2 KD患兒IVIG無反應(yīng)型IVIG等藥物聯(lián)合治療兒童KD，會明顯降低KD患兒CAL的發(fā)生率，但仍然有10%～20%的KD患兒對IVIG治療無反應(yīng)［11］，而這些患兒合并CAL的風(fēng)險明顯高于IVIG治療有效者［12］，是兒童KD發(fā)生CAL的高危因素之一。目前IVIG無反應(yīng)型原因尚不明確，有研究提示，肝功能異?？赡苁荌VIG治療無反應(yīng)的重要原因之一［13］，另有多項基因組相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)CGR2A、ITPKC等多個基因及單核苷酸多態(tài)性位點與KD易感性及IVIG治療無反應(yīng)明顯相關(guān)［14，15］，LEFTY1、NFKB1是KD合并CAL的相關(guān)基因［9，16］，KD患兒IVIG治療無反應(yīng)相關(guān)基因BMPRIA、NFKB1的突變可能與IVIG治療無反應(yīng)患兒發(fā)生CAL高度相關(guān)。

3 再發(fā)KD

再發(fā)KD指初次發(fā)病治愈后再次發(fā)病者，兒童KD再發(fā)率因國家和地區(qū)不同而異，日本、美國、韓國該病的再發(fā)率分別為2%～4%、1.7%和3.83%［17-19］，吳佳慧等［20］報道我國的再發(fā)率為1.66%，目前認(rèn)為再發(fā)KD患兒更易發(fā)生CAL［20］。再發(fā)的原因目前尚不明確，有研究發(fā)現(xiàn)EB病毒、支原體感染可能和KD再發(fā)有關(guān)［21，22］，研究認(rèn)為，再發(fā)患兒的血管炎癥反應(yīng)要明顯高于初發(fā)患兒，從而加重了原有血管壁的損傷最終導(dǎo)致CAL。

4 血小板計數(shù)和血小板活化水平

KD為全身性小血管炎，血小板在全身血管炎性疾病中作用明顯，血小板聚集在兒童KD冠狀動脈血栓形成中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)［25，26］，合并CAL的KD患兒血小板計數(shù)明顯高于未并發(fā)CAL者，一般情況下，KD患兒血小板計數(shù)從發(fā)病的第1周開始逐漸升高，在發(fā)病的第2～3周達(dá)到高峰，以后逐漸下降，并存在血小板活化水平增強，而血小板活化水平與心血管損傷及死亡率密切相關(guān)，血小板活化水平的增高可能參與了KD患兒冠狀動脈損傷［27］。另外，有1%～2%的KD患兒發(fā)病后血小板下降，并且提示血小板下降者容易發(fā)生冠狀動脈瘤［25］，臨床要引起足夠重視，避免誤診。

5 血清N端腦鈉肽前體（NT-proBNP）

NT-proBNP是一種由心室肌細(xì)胞合成和分泌的神經(jīng)內(nèi)分泌激素，因能反映心室壁張力和心肌炎癥而主要用于評價心功能，近年來發(fā)現(xiàn)其與兒童KD合并CAL密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)［23，24］，NT-proBNP在KD發(fā)病早期即可升高，當(dāng)其明顯升高時KD合并CAL的數(shù)量也明顯增多，并被作為早期預(yù)測KD患兒合并CAL的敏感指標(biāo)。

6 其他

除了以上指標(biāo)，有些因素比如年齡、外周血白細(xì)胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白、白介素-6、紅細(xì)胞分布寬度等也被列入兒童KD合并CAL的危險因素，研究發(fā)現(xiàn)［28-30］，在KD合并CAL的患兒中外周血白細(xì)胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白、白介素-6、紅細(xì)胞分布寬度水平明顯高于未并發(fā)CAL者，而且在年齡<3歲者更為明顯，因此臨床醫(yī)師對以上危險因素也要注意觀察分析，高度重視。

綜上所述，IVIG開始使用時間、IVIG無反應(yīng)型、再發(fā)KD、血小板計數(shù)和血小板活化水平、NTproBNP、年齡、外周血白細(xì)胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白、白介素-6、紅細(xì)胞分布寬度等是兒童KD合并CAL的常見危險因素，臨床醫(yī)師要注意觀察以上指標(biāo)的動態(tài)變化，綜合診斷，早期治療，以減少KD患兒CAL的發(fā)生。