腦血流動力學(xué)改變與腦小血管病發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究進展

李麗博，苑振云，劉靜，韓彩莉，何莎，王彥永

河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 河北省腦老化與認知神經(jīng)科學(xué)實驗室，石家莊050031

腦小血管病是指影響腦部小血管而引起一系列影像學(xué)改變、病理學(xué)改變及臨床表現(xiàn)的一種全腦性疾?。?］。腦小血管病早期可無明顯臨床癥狀，常見的影像學(xué)表現(xiàn)包括腔隙、白質(zhì)高信號、腦微出血、血管周圍間隙擴大、腦萎縮、新發(fā)皮質(zhì)下小梗死等［2］。腦小血管病的發(fā)病機制目前仍未完全清楚，除了血腦屏障受損和內(nèi)皮功能障礙外，還包括炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、β-淀粉樣蛋白沉積、凝血功能障礙、遺傳、淋巴轉(zhuǎn)運功能障礙和血管周圍病變等［3-7］。為進一步明確腦小血管病的發(fā)病機制，近年越來越多的學(xué)者們對血流動力學(xué)改變和腦小血管病的關(guān)系進行了探討，且取得一些研究成果，現(xiàn)將腦血流動力學(xué)改變（動脈硬化和血管搏動性改變、血壓變異性改變、腦血流量和腦血管反應(yīng)性的變化等）與腦小血管病發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究進展綜述如下。

1 動脈硬化及血管搏動性改變與腦小血管病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

臨床上動脈硬化程度主要用脈搏波傳導(dǎo)速度（PWV）和搏動指數(shù)（PI）來評價，可通過TCD或MRI等無創(chuàng)性檢查評估。血管的搏動性受彈性較大的主動脈和大動脈的控制，從而流向小血管，而隨著年齡的增加或慢性高血壓等其他因素損害正常血管壁結(jié)構(gòu)，包括血管平滑肌細胞丟失、細胞外基質(zhì)積聚，使血管硬化程度增加、彈性下降，增加了全身動脈阻力，從而導(dǎo)致高脈動血流流入顱內(nèi)小血管，損害血管內(nèi)皮細胞，引起或加重腦部小血管的損害。如果不能對血管擴張刺激做出反應(yīng)，提供適當?shù)难汗?yīng)來滿足正常代謝需求，血管系統(tǒng)就不能維持腦血管和組織的正常代謝。因此，血管搏動性對腦小血管病的發(fā)生、發(fā)展具有重要意義［8-9］。另一方面，國內(nèi)外多項研究表明PI值的升高與腦小血管病認知功能損害相關(guān)，但是目前機制尚不完全清楚，未來或許可以通過早期檢測PI值來延緩腦小血管病及其認知障礙的發(fā)生、發(fā)展。

白質(zhì)高信號是腦小血管病顯著的神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)，腦MRI和TCD上動脈搏動性的改變被認為是微血管病變白質(zhì)高信號的征兆。多項橫斷面研究顯示，高PWV和顱內(nèi)外大動脈高PI與腦白質(zhì)高信號、陳舊性腔隙性梗死、血管周圍間隙擴大、腦微出血進展相關(guān)。一項在782例無卒中或癡呆史的高血壓患者的人群研究中，通過測量頸動脈-股動脈脈搏波速度，檢測動脈硬化程度，發(fā)現(xiàn)動脈硬化與腦小血管病的總負荷有關(guān)，特別是與腔隙和基底節(jié)血管周圍間隙擴大有關(guān)［10］。JOLLY等［11］研究結(jié)果顯示，腦血流搏動性的變化可能是腦白質(zhì)健康的敏感指標，通過DTI測量的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的變化可能在脈搏波損傷導(dǎo)致腔梗發(fā)生之前就提供了血管周圍白質(zhì)損傷的早期標志，這有助于極早發(fā)現(xiàn)血管周圍白質(zhì)損傷的風險，早期評估以降低血管搏動性為目標的預(yù)防性治療的有效性。姚燕雯等［12］研究腔隙性卒中患者PI與腦小血管病亞型之間的關(guān)系，證明了腔隙性卒中患者同側(cè)PI與腦小血管病相關(guān)。國內(nèi)一項最近的研究亦發(fā)現(xiàn)，大腦中動脈（MCA）PI值越高，腦小血管病影像學(xué)總負荷越高，還發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動脈搏動性增加是腦小血管病負荷增加的獨立危險因素［13］。PI可以清楚地反映腦小血管病的負擔和患病率，但兩者之間的關(guān)系究竟是因果關(guān)系還是僅僅是最終病變的指標目前尚不清楚。但是使用PI對確定動脈阻力和腦小血管病發(fā)展的病理機制可以提供一定的幫助。白質(zhì)高信號與腦動脈搏動密切相關(guān)，并且腦動脈搏動強烈依賴于白質(zhì)高信號。動脈硬化會導(dǎo)致主動脈波動增加，并傳至腦循環(huán)，可能還會在白質(zhì)高信號及臨床后遺癥的發(fā)生發(fā)展過程中起病理生理作用［14］?；谶@一假說，ROSAIVO等［15］發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)疏松與腦動脈搏動密切相關(guān)，腦動脈搏動強烈依賴于主動脈搏動和大動脈硬化，這與假說保持一致。一項在社區(qū)老年人群中開展的前瞻性研究顯示，PWV可以預(yù)測白質(zhì)高信號的進展［16］。降低血管搏動性可以減少腦部小血管的損傷，MCA-PI值對腦小血管病影像學(xué)總負荷具有一定的預(yù)測作用，未來可以使用TCD進行PI值評估，從而對腦小血管病的發(fā)生發(fā)展進行早期干預(yù)。

研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病及血管性癡呆的PI值增高，PI值的升高與阿爾茨海默病的早期起病相關(guān)，這可能是預(yù)防或延緩阿爾茨海默病的治療靶點［17-18］。而腦小血管病可以引起認知功能障礙，早期發(fā)現(xiàn)腦小血管病是預(yù)防卒中和癡呆的關(guān)鍵，基于這一推斷，張金枝等推測大腦中動脈PI值與腦小血管病患者的認知功能有關(guān)，對98例腦小血管病患者行血流動力學(xué)指標及蒙特利爾評估量表（MoCA）評分發(fā)現(xiàn)，腦血流PI值越高，認知功能障礙越嚴重［18］，這與國外研究結(jié)果相一致。ALTMANN等［19］發(fā)現(xiàn)，PI值升高與腔隙性腦梗死患者的認知功能損傷有關(guān)。但是目前PI影響腦小血管病認知功能的機制尚不完全清楚，這可能與MCA-PI的增加引起腦小血管損害（如血腦屏障的損害及內(nèi)皮功能障礙）相關(guān)，從而導(dǎo)致相應(yīng)的腦部供血區(qū)域長期處于低灌注狀態(tài)，逐漸出現(xiàn)認知功能下降［19］。除此之外，測定踝臂指數(shù)（ABI）和肱踝-踝部脈搏波速度（Ba-PWV）也被認為是一種相對簡單、無創(chuàng)和可重復(fù)的獲得動脈硬化數(shù)據(jù)的方法。研究者在急性腔隙性腦梗死的人群中發(fā)現(xiàn)，較高的Ba-PWV和較低的ABI水平與急性腔隙性腦梗死患者認知功能障礙密切相關(guān)，是急性腔隙性腦梗死患者發(fā)生輕度認知功能障礙的獨立危險因素［20］。急性腔隙性腦梗死患者常規(guī)檢測Ba-PWV和ABI，可以早期評估患者的病情和預(yù)后，從而減少急性腔隙性腦梗死患者認知障礙的發(fā)生。將PI值作為反映深部小血管病變及認知障礙的重要指標，應(yīng)用TCD探測MCA-PI值可能具有重大意義，而積極運用藥物降低PI值或許可以延后腦小血管病認知功能障礙的發(fā)生及延緩其發(fā)展，減少動脈硬化的治療可以有效預(yù)防中風、癡呆和其他腦部小血管疾?。?4，21］。

2 動態(tài)血壓及血壓變異性改變與腦小血管病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

動態(tài)血壓是指通過動態(tài)血壓記錄儀每間隔一定的時間測定一個人晝夜24小時的血壓值。正常人24 h血壓節(jié)律表現(xiàn)為雙峰雙谷，但是高血壓患者會出現(xiàn)短時血壓變異性。血壓變異性是反映血壓自發(fā)性波動的指標，其提示人體正常的血壓節(jié)律消失，這種變異性不管增加還是減少都會影響人體的自我調(diào)節(jié)功能，引起短暫的低灌注，從而造成心臟左心室肥大、動脈血管重構(gòu)、腦卒中，甚至高血壓腎臟損害等臟器損害。血壓變異性與腦小血管病負荷之間的潛在病理機制尚不完全清楚，較高的血壓變異性被認為會增加血管壁的應(yīng)力，導(dǎo)致動脈硬化和內(nèi)皮損傷，內(nèi)皮損傷可能會增加小血管的通透性，最終導(dǎo)致腦小血管病的發(fā)生［22］。腦小血管病對中風和癡呆有重要影響，血壓變異性可能會增加中風、認知功能下降及癡呆的風險，這可能是因為腦室周圍白質(zhì)通路易受慢性血流動力學(xué)不足或灌注不足的影響。

2.1 動態(tài)血壓動態(tài)血壓不僅可以更全面更客觀地記錄全天血壓變化情況，還能反映血壓的節(jié)律性和變異性。多項研究證實，動態(tài)血壓、動態(tài)血壓變異性與腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)高信號、血管周圍間隙擴大及腦微出血相關(guān)［23-25］。國外一項基于社區(qū)的縱向研究發(fā)現(xiàn)，動脈血壓變異性的增加與腦小血管病進展有關(guān)，特別是在基線時有腦小血管病的個體，并且發(fā)現(xiàn)收縮期的平均實際變異性升高可預(yù)測SVD進展和認知功能下降［26］。JIMéNEZ-BALADO等［27］在212例的縱向隊列研究中顯示，動態(tài)血壓檢測可能是預(yù)測腦小血管病的有用信息來源，任何時期動態(tài)SBP和DBP基線控制不良與腦小血管病進展獨立相關(guān)，并且動態(tài)夜間SBP與白質(zhì)高信號的增加相關(guān)，夜間脈壓每升高10 mmHg，腦小血管病進展的風險增加30%。FILOMENA等［28］同樣也強調(diào)夜間高血壓是腦小血管病的主要影響因素，夜間較高的血壓水平和SBP的平均實際變異性與腦小血管病獨立相關(guān)。在對首次腔隙性卒中患者進行2年的隨訪，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)24 h、白天和夜間較高的SBP和DBP水平都與新的腦微出血有關(guān)［29］。國內(nèi)一項研究顯示，較高的24 h SBP、24 h SDP與白質(zhì)高信號獨立相關(guān)［30］。另外，有關(guān)于動態(tài)血壓變異性與血管周圍間隙擴大關(guān)系的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，較高的動態(tài)血壓變異性與較高的基底節(jié)區(qū)血管周圍間隙擴大程度獨立相關(guān)［24］。除此之外，有研究認為血壓的突然下降與血壓變異性的增加相關(guān)，這可能會減少腦白質(zhì)的灌注，導(dǎo)致老年人腦小血管病進展和認知能力下降［31］。最近研究［32］也發(fā)現(xiàn)，較高的血壓，特別是較高的SBP，與認知功能障礙和白質(zhì)高信號的嚴重程度相關(guān)。

2.2 血壓變異性改變盡管血壓變異性與腦部小血管病的病理生理機制尚無定論，但多項研究證明，血壓變異性與腦小血管病相關(guān)。一項針對住院患者的研究隊列中，將所有的神經(jīng)影像標記物納入評分系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)腦血管病住院患者較高的血壓變異性與腦小血管病總負荷顯著相關(guān)，白天SBP變異系數(shù)和SBP加權(quán)變異系數(shù)是腦小血管病總負荷的獨立危險因素，而且該研究還認為，SBP加權(quán)變異系數(shù)是腦小血管病進展的預(yù)測因素［33］。24 h晝夜SBP水平和SBP變異性與腦小血管病負荷呈正相關(guān)［34］。DE HEUS等［35］在記憶門診的人群中同樣發(fā)現(xiàn)，較高的收縮期血壓變異性是腦小血管病負荷的危險因素，但舒張期血壓變異性和平均血壓與腦小血管病負荷無關(guān)。在70～78歲患有高血壓的社區(qū)居民中發(fā)現(xiàn)，就診間較高的SBP和脈壓變異性與白質(zhì)高信號進展相關(guān)［36］，這與其他關(guān)于SBP變異性與白質(zhì)高信號之間關(guān)系的報道一致［37］。另外，該研究也提出降低SBP變異性可能是對白質(zhì)高信號負荷低的患者最有效的干預(yù)措施［38］。一項關(guān)于血壓變異性和腦小血管病的薈萃分析提到，收縮期血壓變異性越高，患腦小血管病的概率越高，與平均SBP增加無關(guān)。但是與之前研究不同，該研究認為較高的舒張期血壓變異性與較高的腦小血管病發(fā)病率顯著相關(guān)［39］。另一項薈萃分析表明，血壓變異性越大，白質(zhì)高信號負擔越大的風險越高，以降低血壓變異性為目標有可能預(yù)防腦小血管病，從而降低卒中及癡呆的風險［40］。將血壓變異性作為預(yù)測腦小血管病風險的指標，可加強對腦小血管病不良預(yù)后的早期預(yù)防。

3 腦血流量及腦血管反應(yīng)性改變與腦小血管病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

腦血管反應(yīng)性是描述腦小動脈在低腦灌注壓狀態(tài)下血管擴張能力的腦血管自我調(diào)節(jié)參數(shù)。用于測試腦血管反應(yīng)性的血管活性刺激包括誘導(dǎo)全身血壓降低、給予血管活性物質(zhì)（如乙酰唑胺）以及動脈二氧化碳水平的變化，它間接反映側(cè)支循環(huán)代償［41］。腦血管反應(yīng)性與血管系統(tǒng)的健康狀況密切相關(guān)，腦血管反應(yīng)性受損可以導(dǎo)致發(fā)作性局部缺血、腦白質(zhì)脫髓鞘和皮質(zhì)下微梗死，是研究卒中、小血管疾病和癡呆等腦血管疾病的重要參數(shù)。腦血管反應(yīng)性不僅隨著年齡增加而降低，女性及DBP升高也與腦血管反應(yīng)性降低相關(guān)［42］。隨著腦血管調(diào)節(jié)能力的研究越來越受到重視，檢測腦血管反應(yīng)性是評價腦血管調(diào)節(jié)及儲備功能的有效手段，腦血管反應(yīng)性不僅能反映血管硬度，還能反映內(nèi)皮功能。

多項橫斷面研究表明，腦血管反應(yīng)性與腦小血管病相關(guān)。STASZEWSKI等［40］發(fā)現(xiàn)，即使腦小血管病患者臨床表現(xiàn)不同，腦血管反應(yīng)性都有下降，尤其在嚴重白質(zhì)病變、顯著腦萎縮和血管周圍間隙擴大的患者中，腦血管反應(yīng)性顯著降低。除此之外，該研究中還提出了腦血管反應(yīng)性受損是首次腔隙性卒中的獨立預(yù)測因子。在伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病（CADASIL）患者中，腦血管反應(yīng)性降低同樣與腔隙數(shù)量的增加有關(guān)［43］。在一項同時測定了輕度缺血性卒中表現(xiàn)的腦小血管病患者的幾項顱內(nèi)微血管功能指標的研究中，發(fā)現(xiàn)低腦血管反應(yīng)性與更高的白質(zhì)高信號負荷和更高的基底節(jié)持續(xù)性植物狀態(tài)相關(guān)，低腦血管反應(yīng)性與腦室周圍白質(zhì)高信號的關(guān)系比深部白質(zhì)高信號的關(guān)系更強［44］。然而，在一篇系統(tǒng)回顧中提及，5項相關(guān)研究中有2項顯示腦血管反應(yīng)性降低與白質(zhì)高信號負荷增加或者腦微出血有關(guān)，而其他3項較大的研究則沒有發(fā)現(xiàn)相關(guān)性［45］，這種不一致可能歸因于每項研究中給予的二氧化碳刺激不同，或者是被分析人群的異質(zhì)性和MRI的改變。傳統(tǒng)的腦血管反應(yīng)性測量是每單位潮氣末二氧化碳變化的血氧水平依賴信號的幅度變化，ATWI等［43，46］運用不同的方法評估了腦血管反應(yīng)性與腦小血管病的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)臨床上可行和可靠的非侵入性微血管反應(yīng)性評估方法將為預(yù)防和逆轉(zhuǎn)腦小血管病的藥物試驗提供支持。因此，調(diào)整腦血管反應(yīng)性在預(yù)防腦小血管病的發(fā)生發(fā)展中具有重要指導(dǎo)意義。

腦血管反應(yīng)性與認知功能相關(guān)聯(lián)，其可能是阿爾茨海默病更靈敏的早期標志物，并在輕度認知障礙向阿爾茨海默病的轉(zhuǎn)化方面具有預(yù)測價值［47］。此外，在頸動脈閉塞患者中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用經(jīng)顱多普勒超聲評估腦血管反應(yīng)性可能是認知情況惡化風險增加的可靠方法。在一項關(guān)于腦血管反應(yīng)性與認知能力的研究發(fā)現(xiàn)，腦血管反應(yīng)性作為衡量腦血管舒張功能的指標，可獨立于阿爾茨海默病病理預(yù)測認知功能，不僅如此，他們還發(fā)現(xiàn)與腦白質(zhì)高信號或血管危險因素相比，腦血管反應(yīng)性在預(yù)測認知能力方面更加敏感［48］。然而在此研究中，研究者認為白質(zhì)高信號的Fazekas評分與腦血管反應(yīng)性無關(guān)。但是BLAIR等［43］在白質(zhì)高信號患者人群的研究結(jié)果顯示，認知能力依賴于腦血管調(diào)節(jié)的完整性，并受腦室周圍白質(zhì)高信號負荷的調(diào)節(jié)，認為腦血管反應(yīng)性損害可作為認知功能減退的早期標志，還可用于評估白質(zhì)高信號患者發(fā)生腦梗死的風險性。陳小瑋等使用TCD屏氣試驗獲得屏氣指數(shù)，在腦小血管病認知障礙患者中發(fā)現(xiàn)，腦小血管病患者的認知功能下降程度與屏氣指數(shù)具有相關(guān)性［44］。TCD結(jié)合屏氣試驗反映腦血管反應(yīng)性在未來可能成為腦小血管病認知功能障礙的重要評估方法。

綜上所述，腦血流動力學(xué)損害是腦小血管病發(fā)病機制的重要環(huán)節(jié)，通過早期發(fā)現(xiàn)及干預(yù)疾病過程中出現(xiàn)的動脈硬化和血管搏動性改變、血壓變異性改變、腦血流量和腦血管反應(yīng)性的變化等腦血流動力學(xué)改變，從而延緩腦小血管病的發(fā)生發(fā)展。目前我國腦小血管病很常見，并且患病率正在逐步增加，但是目前還沒有有效的藥物治療或其他疾病干預(yù)措施，因此腦小血管病的預(yù)防顯得尤為重要，加強對腦小血管病患者腦血流動力學(xué)的監(jiān)測及干預(yù)，將對腦小血管病患者的早期診療具有重要臨床意義。