普魯士藍(lán)納米顆粒在生物醫(yī)學(xué)成像及生物醫(yī)學(xué)治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展

代岳 ，蔡璐璐 ，盧佳慧 ，沙萱 ，徐凱 ，李菁菁

1 徐州醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)院，江蘇徐州221006；2 徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院

普魯士藍(lán)（PB）又稱亞鐵氰化鐵，是一種歷史悠久的藍(lán)色染料，F(xiàn)e3+和Fe2+共同存在賦予了PB 特殊的物理、化學(xué)、光學(xué)和磁性的優(yōu)勢(shì)。早在1936 年，Keggin 和 Miles 就報(bào)道了它的結(jié)構(gòu)［1-2］。PB 的特殊分子結(jié)構(gòu)和化學(xué)性質(zhì)，在過(guò)去的十幾年引起了研究者們極大的興趣，被廣泛應(yīng)用于電化學(xué)、儲(chǔ)氣、磁學(xué)、生物醫(yī)學(xué)、催化、電池、傳感器等多個(gè)領(lǐng)域，其中在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用尤為矚目。2003年，PB被美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)作為臨床用藥［3］。隨著納米科學(xué)和納米技術(shù)的不斷發(fā)展，納米材料以其制備簡(jiǎn)單可調(diào)控、易于表面功能化和功能化組裝、良好的穩(wěn)定性、較高的載藥率、靶向性等多方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)激發(fā)了研究者們的巨大熱情，PB 納米顆粒（PBNPs）同樣具有這些獨(dú)特性質(zhì)。研究［4］表明，PBNPs 具有較好的順磁性和近紅外光聲轉(zhuǎn)換功能，可作為成像對(duì)比劑提高病灶檢出的靈敏度；PBNPs 具有高效的光熱轉(zhuǎn)換性能，在腫瘤光熱治療（PTT）方面被深入研究［5-6］；此外，PBNPs 具有形貌大小可調(diào)節(jié)、比表面積大，易于表面功能化的優(yōu)勢(shì)，能夠高效負(fù)載化療藥物和成像分子，實(shí)現(xiàn)腫瘤藥物協(xié)同治療及診療一體化研究［7］；更值得一提的是，PBNPs具有類似于Fe3O4納米顆粒的納米酶特性。有研究［6，8］表明，PB 納米酶能夠清除體內(nèi)多余的活性氧（ROS），不僅可以用于治療ROS 相關(guān)疾病，同時(shí)能夠分解腫瘤區(qū)域的H2O2，產(chǎn)生O2用于緩解腫瘤區(qū)域缺氧的治療耐受難題?，F(xiàn)將PBNPs 在生物醫(yī)學(xué)成像及生物醫(yī)學(xué)治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展綜述如下。

1 PBNPs的設(shè)計(jì)與制備

由于PB的應(yīng)用范圍廣泛，傳統(tǒng)制備方法多種多樣，包括聚合物保護(hù)法、模板合成法、水熱法、沉淀法等［9-10］。PBNPs 的制備策略主要分為雙前體合成法和單前體合成法［3］。雙前體合成法主要通過(guò)Fe3+/Fe2+和［Fe（CN）6］4?/［Fe（CN）6］3?直接混合得到PBNPs。CHENG 等［4］直接利用FeCl3和K4［Fe（CN）6］制備得到實(shí)心PBNPs，該制備方法簡(jiǎn)單，反應(yīng)時(shí)間較短。單前體合成法利用K3［Fe（CN）6］或K4［Fe（CN）6］在酸性條件下通過(guò)緩慢的氧化還原反應(yīng)釋放Fe3+或Fe2+，該制備方法反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，但制備得到的PBNPs均一性更好。為了使其能夠滿足不同的生物醫(yī)學(xué)成像、載藥、治療等需求，研究者們對(duì)PBNPs 進(jìn)行了改良制備，從而獲得高載藥率、靶向輸送及診療一體化的多功能納米復(fù)合物。中空介孔結(jié)構(gòu)具有較大的表面積和孔容，可作為納米載體負(fù)載藥物、基因或成像分子等小分子物質(zhì)。HU 等［11］研究了一種表面保護(hù)、內(nèi)部刻蝕的方法制備中空介孔普魯士藍(lán)（HMPB），該方法利用聚乙烯吡咯烷酮（PVP）作為表面保護(hù)劑，鹽酸通過(guò)PBNPs 表面的缺陷進(jìn)入內(nèi)部，在140 ℃條件下刻蝕PBNPs 形成中空介孔結(jié)構(gòu)。反應(yīng)時(shí)間會(huì)影響刻蝕的程度，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為3.5 h 時(shí)PBNPs 內(nèi)部已經(jīng)開(kāi)始形成小的腔隙，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間達(dá)到4 h時(shí)內(nèi)部的腔隙有所增大，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間達(dá)到4.5 h時(shí)，納米顆粒的內(nèi)部及表面都開(kāi)始被刻蝕破壞，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間達(dá)到5 h 時(shí)PBNPs 被完全破壞。因此，可以根據(jù)應(yīng)用的需要控制HMPB內(nèi)部腔隙的大小。多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)利用該方法制備了HMPB，利用中空介孔結(jié)構(gòu)負(fù)載藥物實(shí)現(xiàn)腫瘤的光熱及化療藥的協(xié)同治療，負(fù)載超聲相變材料構(gòu)建超聲成像對(duì)比劑［12-13］。另有部分學(xué)者［4，7，14］引入檸檬酸制備實(shí)心 PBNPs，并在其表面修飾聚合物分子、紅細(xì)胞膜及靶向分子等，既可逃避免疫系統(tǒng)對(duì)PBNPs 的清除，延長(zhǎng)體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，又提高了靶部位的藥物濃度，從而增強(qiáng)治療效果。近幾年，研究者們?yōu)榱烁玫貙BNPs 應(yīng)用到生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，構(gòu)建了基于PB 的核-殼結(jié)構(gòu)的納米顆粒，例如利用Au 納米?；騀e3O4作為核心，以FeCl3和K4［Fe（CN）6］作為前體制備PB 納米殼，完美實(shí)現(xiàn)了集多種功能于一體的診療納米探針的構(gòu)建［5，15］。

2 PBNPs在生物醫(yī)學(xué)成像中的應(yīng)用

近年來(lái)，醫(yī)學(xué)影像學(xué)發(fā)展迅速，在疾病診斷和療效評(píng)估方面起著不可替代的作用。醫(yī)學(xué)成像種類繁多，磁共振成像（MRI）、計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、超聲（US）成像、熒光成像、光聲成像（PA）、正電子發(fā)射斷層顯像（PET）等診斷方式能在無(wú)創(chuàng)條件下穿透體表清晰顯示體內(nèi)結(jié)構(gòu)并幫助診斷疾病，而成像對(duì)比劑的引入進(jìn)一步提高了病灶診斷的靈敏度，從而更清晰的在正常組織結(jié)構(gòu)中辨別病灶，有利于疾病的早期診斷和治療。隨著納米技術(shù)的飛速發(fā)展，納米對(duì)比劑因其高靈敏度、高特異性、較長(zhǎng)體內(nèi)循環(huán)時(shí)間和功能多樣化等優(yōu)勢(shì)被廣泛研究。PBNPs具有較好的MRI和PA 特性，同時(shí)通過(guò)其中空介孔結(jié)構(gòu)和表面可修飾的優(yōu)勢(shì)，基于PBNPs結(jié)構(gòu)的熒光成像、US成像、CT 成像也被協(xié)同用于疾病的診斷，發(fā)揮多模態(tài)成像的優(yōu)勢(shì)。

2.1 PBNPs 在 MR 成像中的應(yīng)用 PBNPs 是由 Fe2+和Fe3+形成的混合價(jià)態(tài)的六氰合鐵酸鹽，其中和碳原子結(jié)合的Fe2+具有較低的自旋（S=0），而和氮原子結(jié)合的 Fe3+具有較高的自旋（S=5/2）。2010 年SHOKOUHIMEHR 等［16］研究發(fā)現(xiàn)，PBNPs 用于 MRI的縱向弛豫率和橫向弛豫率分別是0.079 m/（M?s）和0.488 m/（M?s），這一發(fā)現(xiàn)開(kāi)啟了PBNPs作為MRI對(duì) 比劑 的新篇 章。 2014 年 ，CHENG 等［4］改 進(jìn)了PBNPs 的制備方法，并在其表面修飾聚乙二醇（PEG），提高其在生理溶液中的穩(wěn)定性和腫瘤細(xì)胞的攝取，通過(guò)檢測(cè)其作為MRI 對(duì)比劑的縱向弛豫率和橫向弛豫率分別提高到6.4 m/（M?s）和8.1 m/（M?s）。由于T1對(duì)比劑是陽(yáng)性對(duì)比劑，在臨床診斷中更具優(yōu)勢(shì)，研究者們對(duì)于如何提高PBNPs 的縱向弛豫率進(jìn)行深入研究。CAI 等［17］以 HMPB-Mn 為基礎(chǔ)，搭載化療藥物阿霉素（DOX）構(gòu)建了pH 響應(yīng)的HMPB-Mn-DOX 納米探針用于腫瘤的MR 成像和光熱聯(lián)合化療。由于腫瘤生長(zhǎng)環(huán)境偏酸性，研究者在體外進(jìn)行MRI 縱向弛豫時(shí)間的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，與pH=7.4 時(shí)相比，當(dāng)pH=5 時(shí)HMPB-Mn 中的Mn2+被大量釋放出來(lái)，T1弛豫時(shí)間明顯縮短，HMPB-Mn-DOX 在酸性條件下釋放Mn2+的巧妙設(shè)計(jì)提高了MRI 診斷腫瘤的靈敏度。PERERA 等［18］結(jié)合 PBNPs 和 Gd 構(gòu)建了一種新型的MRI T1 口服對(duì)比劑用于消化道的成像，Gd 的引入使得MRI 的縱向弛豫率和橫向弛豫率分別達(dá)到 16.4 m/（M?s）和 20.9 m/（M?s），使 Gd+PBNPs 更適合作為T1 口服對(duì)比劑，在家兔胃腸道的體內(nèi)MRI研究進(jìn)一步證實(shí)了這一觀點(diǎn)。SHOU 等［19］利用10%鋅離子摻雜制備超小SPBZn 納米粒，其MRI 對(duì)比劑性能和光熱轉(zhuǎn)換效率均得到了顯著提高，T1 弛豫率高達(dá)18.40 m/（M?s），從而明顯提高卵巢癌腫瘤成像的靈敏度和光熱治療效果。

2.2 PBNPs 在 PA 成像中的應(yīng)用 PA 成像具有無(wú)創(chuàng)無(wú)輻射成像的特點(diǎn)，它結(jié)合了純光學(xué)成像的高對(duì)比度特性和純超聲成像的高穿透深度特性，可以提供高分辨率和高對(duì)比度的組織成像。2013 年LIANG 等［20］首次證明了 PBNPs 在近紅外區(qū)域具有很強(qiáng)的吸收能力，可以作為一種很好的光聲成像的對(duì)比劑。SU 等［21］利用介孔二氧化硅包裹 PBNPs 后負(fù)載DOX 構(gòu)建MCF-7 乳腺癌腫瘤診療一體化納米探針PB+mSiO2-PEG/DOX，體內(nèi)研究表明，當(dāng)荷瘤小鼠尾靜脈注射納米探針后，光聲信號(hào)表現(xiàn)出持續(xù)的時(shí)間依賴性改變，在注射6 h 后，腫瘤血管的光聲信號(hào)明顯增強(qiáng)，能夠清晰的辨別腫瘤邊界。CAI 等［22］報(bào)道了將Gd3+集成到PB 納米晶中構(gòu)建介孔結(jié)構(gòu)HGPB，研究發(fā)現(xiàn)在相同濃度下，HGPB在750～970 nm波長(zhǎng)處的PA值要高于HMPB，在808 nm時(shí)兩者均表現(xiàn)出濃度依賴性PA 信號(hào)強(qiáng)度，在相同條件下，不同濃度HGPB 的PA 值均高于HMPB，該結(jié)果證實(shí)了Gd3+摻雜后的 HGPB 比 HMPB 更能顯著提高 PA 性能，說(shuō)明HGPB 可以作為一種優(yōu)秀的PA 對(duì)比劑用于腫瘤的診斷。

2.3 PBNPs 在其他間接成像中的應(yīng)用 鑒于PB?NPs 可以作為過(guò)氧化氫酶催化H2O2產(chǎn)生O2，這一功能使PBNPs 在特殊環(huán)境中具備超聲成像的性能，2012 年 YANG 等［23］利用 PBNPs 這一作用實(shí)現(xiàn)了急性肝炎模型的US/MR 的雙模態(tài)成像，并且該US 成像能夠?qū)崟r(shí)監(jiān)測(cè)肝組織內(nèi)的H2O2水平。此外，基于PBNPs 特殊結(jié)構(gòu)，越來(lái)越多的學(xué)者嘗試將其他成像分子負(fù)載或修飾到PBNPs 上，以期獲得多模態(tài)成像效果，提高成像靈敏度和診斷的準(zhǔn)確度。JIA 等［12］在HMPB 介孔內(nèi)包封相變材料全氟戊烷（PFP），HMPB 具有良好的光熱轉(zhuǎn)換效率，能夠吸收近紅外激光并將其轉(zhuǎn)化為熱能，所產(chǎn)生的熱量不僅可以通過(guò)熱療來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞，還可以促進(jìn)低沸點(diǎn)的PFP氣化產(chǎn)生氣泡用于US 成像，該研究表明HPB-PFP具有較高的穩(wěn)定性和光熱轉(zhuǎn)換效率，HMPB-PFP 有望在US成像引導(dǎo)下的腫瘤治療方面得到廣泛應(yīng)用。除US 對(duì)比劑外，有學(xué)者以PBNPs 和金納米粒子（AuNPs）為基礎(chǔ)，開(kāi)發(fā)了用于MR/CT 成像和光熱/放射增敏治療的多功能核-衛(wèi)星結(jié)構(gòu)的納米粒子CS?NPs［15］；另有學(xué)者利用 HMPB 的中空介孔結(jié)構(gòu)和可擴(kuò)展的表面區(qū)域負(fù)載吲哚菁綠（ICG）和阿霉素（DOX），構(gòu)建具有熒光成像、光熱、光動(dòng)力和化療三種治療方式協(xié)同的納米體系［24］。

3 PBNPs在生物醫(yī)學(xué)治療中的應(yīng)用

目前，疾病的傳統(tǒng)治療方法大多存在有創(chuàng)性、非靶向性和治療方法單一等缺陷，具備獨(dú)特理化特性的納米材料為疾病的無(wú)創(chuàng)靶向治療和聯(lián)合治療提供了平臺(tái)。PBNPs因其在光熱轉(zhuǎn)換和納米酶方面的優(yōu)勢(shì)和潛力而被廣泛研究，主要包括腫瘤及炎性病變的PTT、抗炎、抗氧化治療等。此外，PBNPs 的中空介孔結(jié)構(gòu)和較大的表面區(qū)域能夠高效負(fù)載化療藥物，修飾特異性靶向分子，實(shí)現(xiàn)藥物的靶向輸送和智能可控釋放，有望顯著提高疾病的治療效果。

3.1 PBNPs 在光熱治療（PTT）中的應(yīng)用 由于Fe3+和Fe2+之間的電荷轉(zhuǎn)移，PBNPs 可以有效地將近紅外激光轉(zhuǎn)化為熱能來(lái)提高溫度。FU 等［25］首次研究將PBNPs 作為新一代光熱轉(zhuǎn)換劑用于腫瘤細(xì)胞的治療，研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)808 nm激光照射3 min后，PBNPs溫度即可升高至43 ℃，表明PBNPs 具有良好的光熱轉(zhuǎn)換效率，與Au納米棒比較時(shí)發(fā)現(xiàn)在持續(xù)照射四個(gè)循環(huán)后，PBNPs 的光熱穩(wěn)定性明顯高于Au 納米棒。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究者關(guān)注PBNPs 的這一性能。JING 等［26］構(gòu)建了 PB+Au 診療一體化納米探針，由于其良好的光熱轉(zhuǎn)換作用，荷瘤裸鼠尾靜脈注入納米探針后，近紅外激光照射6 d后HT-29腫瘤變小消失，持續(xù)照射 18 d 后腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)。SHOU 等［19］通過(guò)摻雜10%鋅離子構(gòu)建SPBZn 納米探針，能夠提高近紅外光吸收系數(shù)和光熱轉(zhuǎn)換效率，荷瘤小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明SPBZn納米探針對(duì)乳腺癌模型治療效果顯著，抑瘤率達(dá)到69.4%。PBNPs 的光熱轉(zhuǎn)換作用不僅僅局限于腫瘤的光熱消融治療，還能夠誘導(dǎo)HMPB 負(fù)載的超聲相變材料氣化，產(chǎn)生氣泡用于US成像［12-13］。

3.2 PBNPs 在納米酶治療中的應(yīng)用 納米酶是一種具有內(nèi)在酶樣特性的納米材料，納米酶以其成本低、易制備、穩(wěn)定性好、易儲(chǔ)存等優(yōu)勢(shì)有望成為天然酶的替代品。ZHANG 等［8］經(jīng)系統(tǒng)性的研究發(fā)現(xiàn)，PBNPs 具有過(guò)氧化物酶（POD）、過(guò)氧化氫酶（CAT）和超氧化物歧化酶（SOD）三種酶活性，能夠有效清除多種活性氧成份（ROS）。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，用順鉑（CDDP）、二烯丙基三硫（DATS）、紫外光照射、再灌注（HR）、氧化低密度脂蛋白（OxLDL）和高糖（HG）誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，并用不同濃度的PB?NPs 抵抗，發(fā)現(xiàn)PBNPs 處理組比PBS 對(duì)照組細(xì)胞存活率高，并且細(xì)胞存活率隨著PBNPs 濃度的升高而升高。由于脂多糖（LPS）能夠誘導(dǎo)肝臟巨噬細(xì)胞產(chǎn)生ROS 和炎性介質(zhì)，通過(guò)給小鼠尾靜脈注射LPS 構(gòu)建急性肝炎模型，而PBNPs 預(yù)處理的小鼠尾靜脈注入LPS后，與對(duì)照組相比肝臟炎癥反應(yīng)模型減輕，該研究利用多種方式、從多個(gè)角度證明PBNPs 納米酶的ROS 清除性能，為PBNPs 用于炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病等疾病的治療提供新策略。ZHAO 等［27］構(gòu)建聚乙烯吡咯烷酮（PVP）修飾的PPB 納米顆粒，體外實(shí)驗(yàn)證明其具有較好的清除OH、H2O2和OOH等ROS 的能力，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)通過(guò)構(gòu)建炎癥性腸病小鼠模型來(lái)觀察PPBs的療效，靜脈注入小鼠體內(nèi)后能夠減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)從而治療炎癥性腸病，研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)靜脈注射PPBs的小鼠幾乎沒(méi)有結(jié)腸縮短、出血或異常大便的跡象。同時(shí)，在組織學(xué)分析中，對(duì)照組結(jié)腸炎小鼠黏膜區(qū)域嚴(yán)重破壞，免疫細(xì)胞大量浸潤(rùn)，結(jié)腸上皮嚴(yán)重受損。相反，PPB 處理的實(shí)驗(yàn)組小鼠結(jié)腸黏膜區(qū)域僅出現(xiàn)輕微損傷，黏膜、肌肉或黏膜下層的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)較少，這說(shuō)明PPBs對(duì)炎癥性腸病小鼠有明顯的治療作用。缺血性腦卒中是一種發(fā)病率高、預(yù)后差的疾病，缺血性損傷后活性氧和氮（RONS）的過(guò)量產(chǎn)生是導(dǎo)致腦損傷加重的關(guān)鍵因素。ZHANG 等［28］利用 PBNPs 的多功能納米酶作用構(gòu)建了中空介孔結(jié)構(gòu)HPBZs，不僅能夠減輕氧化應(yīng)激，還能抑制細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)，從而提高腦組織對(duì)缺血性損傷的耐受性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，在缺血/再灌注開(kāi)始后1 h 給予HPBZs 可顯著提高神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)分，促進(jìn)腦葡萄糖代謝，減少腦梗死體積，因此提出基于HPBZs 的納米平臺(tái)具有治療缺血性中風(fēng)以及其他與RONS 相關(guān)疾病的潛力。腫瘤微環(huán)境在腫瘤的發(fā)生、生長(zhǎng)和進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用，ZHANG 等［29］利用低分子量透明質(zhì)酸修飾 HMPB 構(gòu)建LMWHA-MPB NPs，發(fā)現(xiàn)該納米顆?？梢宰鳛樵痪奘杉?xì)胞轉(zhuǎn)化器和O2發(fā)生器，體內(nèi)近紅外成像實(shí)驗(yàn)顯示，IR783 標(biāo)記的LMWHA-MPB NPs 可以選擇性地在腫瘤部位積累，通過(guò)HMPB 的過(guò)氧化氫酶作用催化分解內(nèi)源性H2O2產(chǎn)生O2來(lái)緩解腫瘤缺氧情況，并且利用LMWHA-MPB 重塑腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）表型的潛能，抑制4T1腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

3.3 PBNPs 在藥物負(fù)載及輸送中的應(yīng)用 PBNPs因其獨(dú)特的中空介孔結(jié)構(gòu)能夠負(fù)載化療藥物，不僅明顯提高載藥率，同時(shí)表面修飾靶向分子后可實(shí)現(xiàn)藥物的靶向輸送，用相對(duì)較小濃度的藥物即可達(dá)到相同的治療效果，并且降低傳統(tǒng)藥物的全身不良反應(yīng)［15，30］。有研究利用腫瘤偏酸性的微環(huán)境和HMPB的光熱轉(zhuǎn)換作用構(gòu)建智能納米載藥平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)藥物的可控釋放，結(jié)果顯示協(xié)同治療效果明顯提高［14，31］。一氧化碳（CO）能夠引起線粒體功能障礙，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，是一種很有前途的新興治療方法，LI 等［32-33］分別利用HMPB 和Fe（CO）5制備了PB-CO NPs，利用近紅外激光觸發(fā)CO 的釋放，加重癌細(xì)胞的缺氧環(huán)境，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，研究結(jié)果表明，PB-CO NPs 的CO和光熱協(xié)同治療對(duì)腫瘤的治療效果顯著。

3.4 PBNPs在智能化、多功能化及診療一體化中的應(yīng)用 隨著人們對(duì)PBNPs 研究的深入，一系列獨(dú)特性能的發(fā)現(xiàn)使其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用日益增多，通過(guò)巧妙地設(shè)計(jì)以及引入靶向分子、成像分子或治療藥物，研究者們構(gòu)建了多種智能化、多功能化及診療一體化的納米探針，應(yīng)用在生物醫(yī)學(xué)診療中。ZHOU 等［13］研究設(shè)計(jì)了一種腫瘤靶向氧化還原反應(yīng)的復(fù)合生物催化劑，該催化劑可將腫瘤饑餓治療與低溫光熱治療結(jié)合，HMPB 介孔內(nèi)負(fù)載葡萄糖氧化酶，表面修飾透明質(zhì)酸靶向腫瘤細(xì)胞，由于HMPB納米酶作用催化H2O2產(chǎn)生O2，同時(shí)結(jié)合葡萄糖氧化酶的作用增加葡萄糖消耗，并且抑制熱休克蛋白的表達(dá)促進(jìn)低溫光熱療法。YIN 等［34］研究了一種基于HMPB 的近紅外光觸發(fā)一氧化碳（CO）釋放系統(tǒng)，該系統(tǒng)可使具有生物還原活性的抗癌藥物替拉帕扎胺（TPZ）選擇性地被缺氧反應(yīng)激活。Fe（CO）5通過(guò)配位作用與HMPB 偶聯(lián)，TPZ 被包裹在HMPB 的孔隙中，并以PEG 修飾來(lái)延長(zhǎng)血液循環(huán)，改善腫瘤蓄積。在腫瘤部位近紅外激光照射下，HMPB 的非致死光熱效應(yīng)釋放CO，加速線粒體耗氧量，加重缺氧，激活TPZ 導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡，從而實(shí)現(xiàn)協(xié)同抗癌作用。ZHANG 等［35］研究了一種基于 HMPB 的智能和多功能納米平臺(tái)，其中空介孔結(jié)構(gòu)包封DOX 和全氟乙烷（PFH），體外和體內(nèi)研究證實(shí)，HMPB-DOX/PFH 可作為雙模態(tài)成像對(duì)比劑，同時(shí)增強(qiáng)US 和PA 成像效果，可用于指導(dǎo)和監(jiān)測(cè)腫瘤治療。在高強(qiáng)度聚焦超聲（HIFU）作用下，這種多功能的HMPBs-DOX/PFH能夠以較低的HIFU 強(qiáng)度實(shí)現(xiàn)凝固性壞死，同時(shí)促進(jìn)DOX 的釋放，提高了化療療效，該納米平臺(tái)實(shí)現(xiàn)了雙模態(tài)成像引導(dǎo)下的非侵入性協(xié)同腫瘤治療。

綜上所述，隨著PBNPs 一系列特殊性能的發(fā)現(xiàn)，PBNPs 被認(rèn)為是一種非常有前途的生物醫(yī)學(xué)納米材料。前期PBNPs 的MRI、PA 成像及光熱治療、載藥協(xié)同治療等主要被用于腫瘤模型，近幾年P(guān)B?NPs 納米酶活性的發(fā)現(xiàn)更加拓寬了其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用，不僅被用于調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中氧的水平促進(jìn)腫瘤治療，同時(shí)有望用于多種炎癥性疾病的抗炎、抗氧化治療。然而，所有這些研究仍處于實(shí)驗(yàn)室階段，PBNPs 在體內(nèi)的藥理作用、毒理作用、藥代動(dòng)力學(xué)特征和生物安全性評(píng)價(jià)有待進(jìn)一步深入研究，這將有效促進(jìn)PBNPs 作為成像對(duì)比劑及治療藥物的臨床轉(zhuǎn)化。