超小劑量地西他濱治療中高危骨髓增生異常綜合征患者的療效及相關(guān)因素分析

常炳慶 胡蓉華 惠吳函 趙弘 蘇力 孫婉玲

骨髓增生異常綜合征(MDS)是起源于造血干細(xì)胞的一組異質(zhì)性髓系克隆性疾病，特點(diǎn)為髓系細(xì)胞發(fā)育異常，表現(xiàn)為無效造血、難治性血細(xì)胞減少，轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病(AML)的風(fēng)險(xiǎn)較高[1-2]。MDS患者的男女比約為2∶1，以中老年人多見，50歲以上者約占50%～70%。MDS患者自然病程和預(yù)后的差異性較大，治療應(yīng)根據(jù)預(yù)后分層并采取個(gè)體化原則。異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)是治愈中高危MDS患者唯一的方法，但由于患者發(fā)病年齡較高且常合并其他疾病，大部分MDS患者沒有移植機(jī)會(huì)[3]。目前，以地西他濱為代表的去甲基化藥物(HMAs)為治療MDS的核心藥物，廣泛應(yīng)用于無法進(jìn)行allo-HSCT的中高危MDS患者。地西他濱治療的標(biāo)準(zhǔn)劑量為20 mg·(m2)-1·d-1×5 d，但其治療相關(guān)的感染及心臟不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，治療依從性較差。因此本研究旨在分析超小劑量地西他濱[6 mg·(m2)-1·d-1×10 d]治療中高危MDS患者的療效特點(diǎn)及其影響因素。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：2014年7月1日～2018年12月31日于首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院血液科和北京航天總醫(yī)院血液科住院的、接受超小劑量地西他濱治療的中高危MDS患者19例，其中男13例，女6例，年齡47～79歲，中位年齡61歲。所有患者均根據(jù)2006年維也納MDS最低診斷標(biāo)準(zhǔn)及2016年世界衛(wèi)生組織(WHO)MDS修訂分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷與分型。其中，MDS伴多系造血異常(MDS-MLD)4例、MDS伴原始細(xì)胞增多-1(MDS-EB-1)5例、MDS伴原始細(xì)胞增多-2(MDS-EB-2)10例。末次隨訪日期為2018年12月31日，隨訪時(shí)間3～47個(gè)月，中位隨訪時(shí)間13個(gè)月。

2.方法

(1)治療方法：含超小劑量地西他濱的治療方案：包括地西他濱單藥[6 mg·(m2)-1·d-1靜脈滴注，7～10 d]和地西他濱聯(lián)合CAG方案[DCAG方案，即地西他濱6 mg·(m2)-1·d-1靜脈滴注，5～10 d；阿柔比星10 mg/d靜脈滴注，7～10 d；阿糖胞苷10 mg·(m2)-1·d-1皮下注射，每12 h 1次，10～14 d；重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)150 μg皮下注射，每12 h 1次]。對(duì)于一般情況不佳、合并疾病嚴(yán)重、無法耐受細(xì)胞毒性藥物治療的患者選擇單藥地西他濱治療；一般情況尚可、無合并疾病或合并疾病短時(shí)間內(nèi)控制、無臟器功能不全的患者選擇DCAG方案治療。用藥期間給予止吐、水化、堿化等對(duì)癥支持治療；PLT計(jì)數(shù)<20×109/L或有出血表現(xiàn)時(shí)，給予輸注單采PLT；Hb<70 g/L或活動(dòng)后乏力、心悸、胸悶時(shí)，給予輸注懸浮少白細(xì)胞紅細(xì)胞。出現(xiàn)感染征象時(shí)，積極尋找感染診斷證據(jù)并給予抗感染治療，根據(jù)血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)、胸部CT等檢查結(jié)果調(diào)整抗生素的使用。肝功能受損予以保肝降酶對(duì)癥處理。

(2)療效評(píng)價(jià)：根據(jù)2006年國際工作組(IWG)提出的MDS療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，將MDS患者的治療目標(biāo)分為兩個(gè)方面：改善生活質(zhì)量和改變疾病自然病程。據(jù)此提出了4組療效標(biāo)準(zhǔn)：①改變疾病自然病程；②細(xì)胞遺傳性反應(yīng)；③生活質(zhì)量；④血液學(xué)改善(HI)。本研究重點(diǎn)關(guān)注改變疾病自然病程及HI兩方面。改變疾病自然病程反應(yīng)包括：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、骨髓CR(mCR)、疾病穩(wěn)定(SD)、治療失敗及疾病進(jìn)展(PD)。改變疾病自然病程反應(yīng)總有效(OR)率=(CR+mCR+PR)/總例數(shù)×100%。HI包括：紅系反應(yīng)(HI-E)、血小板反應(yīng)(HI-P)、中性粒細(xì)胞反應(yīng)(HI-N)及HI后進(jìn)展或復(fù)發(fā)。根據(jù)WHO化療藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)不良反應(yīng)情況進(jìn)行評(píng)定。

(3)生存評(píng)價(jià)：無進(jìn)展生存(PFS)時(shí)間是指從第一次應(yīng)用含超小劑量地西他濱方案治療至病情進(jìn)展或末次隨訪時(shí)間?？偵?OS)時(shí)間是指從第一次應(yīng)用含超小劑量地西他濱方案治療至末次隨訪或死亡的時(shí)間。

結(jié) 果

1.臨床資料：19例患者應(yīng)用HMAs前接受支持治療、免疫調(diào)節(jié)治療、生長因子治療。治療前中位WBC計(jì)數(shù)2.55(1.12～25.29)×109/L，中位中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(ANC)0.66(0.17～14.19)×109/L，中位Hb 63(36～118)g/L，PLT計(jì)數(shù)37(7～162)×109/L，中位骨髓原始細(xì)胞百分比7.5%(1.0%～19.0%)，中位外周血原始細(xì)胞百分比0(0～12%)。其中ANC<0.5×109/L的患者5例(26.32%)；Hb<60 g/L患者8例(42.11%)；PLT計(jì)數(shù)<20×109/L患者5例(26.32%)。19例患者中6例(31.58%)存在細(xì)胞遺傳學(xué)改變，其中3例(15.79%)為復(fù)雜核型改變。17例患者(89.47%)檢出基因突變，涉及基因包括：WT1(7例)、TET2(4例)、SRSF2(3例)、PRAME(2例)。依據(jù)國際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(IPSS)分組：中危-1組11例、中危-2組8例;依據(jù)修訂的IPSS(IPSS-R)分組：低危組1例、中危組2例、高危組10例、極高危組6例；基于WHO分類的預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(WPSS)分組：高危組18例、極高危組1例。共13例(68.42%)患者存在合并疾病，其中合并1種疾病7例(36.84%)，合并2種疾病2例(10.53%)，合并3種疾病4例(21.05%)。常見合并疾病包括高血壓、糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(PAH)、間質(zhì)性肺病(ILD)。見表1。

表1 納入患者的臨床資料

2.改變疾病自然病程的療效：19例中高危MDS患者中，共11例獲得改變疾病自然病程的改善，臨床有效率為57.89%；其中CR 5例(26.31%)，mCR 6例(31.58%)；達(dá)到最佳療效的中位療程數(shù)為2(1～5)個(gè)周期，顯效持續(xù)中位時(shí)間為5(2～20)個(gè)月，出現(xiàn)疾病進(jìn)展中位療程數(shù)為5(3～9)個(gè)周期。將所有患者分為年齡<65歲組(11例)和年齡≥65歲組(8例)進(jìn)行比較結(jié)果顯示，年齡<65歲患者的OR率及CR率均明顯高于年齡≥65歲者(P<0.05)，見表2。

3.HI情況：19例患者中，15例(78.95%)獲得HI，其中有10例(52.63%)獲得HI-N，顯效中位療程為2(2～4)個(gè)周期，中位持續(xù)時(shí)間為5(2～30)個(gè)月；11例(57.89%)獲得HI-E，顯效中位療程為2(2～4)個(gè)周期，中位持續(xù)時(shí)間為5(1～27)個(gè)月；13例(68.42%)獲得HI-P，顯效中位療程為2(2～3)個(gè)周期，中位持續(xù)時(shí)間為5(1～24)個(gè)月。與年齡≥65歲患者比較，年齡<65歲者更易獲得HI-E(P<0.05)，見表2。與相對(duì)低危(IPSS積分為中危-1)患者比較，相對(duì)高危(中危-2)患者治療后更易獲得HI-P，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(5/11比8/8，P=0.018)。

表2 不同年齡患者的療效比較[例,(%)]

3.生存評(píng)價(jià)：19例患者中位PFS時(shí)間為11(2～22)個(gè)月，中位OS時(shí)間為11(2～32)個(gè)月。發(fā)病時(shí)外周血無原始細(xì)胞的患者治療后OS及PFS時(shí)間明顯延長(P值分別為0.015、0.011)，見圖1。治療后出現(xiàn)自然病程改善改變的患者與未出現(xiàn)改變的患者相比，PFS時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.388)、OS時(shí)間明顯延長(P=0.043)，見圖2；治療后出現(xiàn)輸血依賴改善的患者與未出現(xiàn)的患者PFS時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.212)、OS時(shí)間明顯延長(P=0.008)，見圖3；發(fā)病年齡≥65歲的患者較<65歲患者，PFS及OS時(shí)間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P分別為0.262、0.168)，見圖4；有合并疾病患者較無合并疾病的患者，PFS及OS時(shí)間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.551、0.579)，見圖5。

圖1 外周血有無原始細(xì)胞患者地西他濱治療后的PFS和OS(A：PFS；B：OS)

圖2 治療后是否出現(xiàn)自然病程反應(yīng)患者的PFS和OS(A：PFS；B：OS)

圖3 治療后是否出現(xiàn)輸血依賴改善患者的PFS和OS(A：PFS；B：OS)

圖4 不同年齡患者的PFS和OS(A：PFS；B：OS)

圖5 是否存在合并疾病患者的PFS和OS(A：PFS；B：OS)

4.不良反應(yīng)：19例患者共行81周期含超小劑量地西他濱的治療，過程中出現(xiàn)感染42例次(51.85%)，肝功能異常4例次(4.94%)，心律失常1例次(1.23%)。感染部位以肺部多見(30/42例次，71.43%)，病原微生物以細(xì)菌為主，3例患者出現(xiàn)深部真菌感染。治療過程中，4例患者出現(xiàn)輕-中度肝功能異常(轉(zhuǎn)氨酶升高≤4倍正常上限)，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)；1例患者出現(xiàn)室上性心動(dòng)過速，經(jīng)藥物治療后復(fù)律。治療過程中的出血多表現(xiàn)為皮膚出血及鼻黏膜出血，未發(fā)生消化道及顱內(nèi)出血等臟器出血。

討 論

人類基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)附近存在一些富含雙核苷酸“CG”的區(qū)域，一旦發(fā)生甲基化，會(huì)出現(xiàn)基因表達(dá)異常甚至基因沉默[5]。抑癌基因啟動(dòng)子高甲基化使抑癌基因表達(dá)受阻，不能發(fā)揮抑癌效應(yīng)，是MDS的主要發(fā)病機(jī)制[6-7]。DNA甲基化通過DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMTs)介導(dǎo)，HMAs通過共價(jià)結(jié)合DNMTs去除DNA的高甲基化狀態(tài)、恢復(fù)抑癌基因功能，使MDS患者獲得臨床改善。地西他濱作為HMAs廣泛應(yīng)用于中高危MDS患者的治療之中。地西他濱存在雙重作用機(jī)制，即在較高劑量時(shí)發(fā)揮細(xì)胞毒性效應(yīng)；低劑量時(shí)通過抑制DNMTs拮抗的表觀遺傳學(xué)異常[8-9]。

地西他濱的標(biāo)準(zhǔn)治療劑量為20 mg·(m2)-1·d-1×5 d，28天為1個(gè)療程。Kantarjian等[10]報(bào)道標(biāo)準(zhǔn)劑量地西他濱組獲得CR的患者比例明顯高于小劑量[10 mg·(m2)-1·d-1×10 d]組(39%比24%，P<0.05)。然而近年來研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，減低劑量地西他濱±小劑量化療療效與標(biāo)準(zhǔn)劑量單藥地西他濱接近，但不良反應(yīng)較少，更適合中國患者[11-14]。Li等[15]的研究結(jié)果顯示，地西他濱[15 mg·(m2)-1·d-1×5 d]單藥治療中高危MDS患者的總有效率為43/79(76.1%)。Ye等[16]的研究結(jié)果顯示,81例MDS難治性貧血伴原始細(xì)胞增多(MDS-RAEB)患者中應(yīng)用地西他濱[20 mg·(m2)-1·d-1×3 d]序貫小劑量化療與單純化療相比，總有效率(75.0%比51.2%，P=0.027)和CR率更高(55.0%比29.3%，P=0.019)。Li等[17]的研究結(jié)果顯示，地西他濱[6 mg·(m2)-1·d-1×7 d]單藥治療中高危MDS患者的總有效率為67.7%。Jeong等[18]研究結(jié)果顯示，MDS患者應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量地西他濱[20 mg·(m2)-1·d-1×5 d]單藥治療后，61%的治療有效患者初始療效發(fā)生在第二周期。

本研究結(jié)果顯示，中高危MDS患者應(yīng)用含有地西他濱方案[6 mg·(m2)-1·d-1×10 d]±CAG方案治療后總有效率為78.95%(15/19)，出現(xiàn)改變自然病程的臨床有效率為57.89%(11/19)，其中CR 5例(26.31%)，mCR 6例(31.58%)，顯效的中位周期為第二周期，與上述療效接近，但由于本研究病例數(shù)量有限，無法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。

Lübbert等[19]的研究結(jié)果顯示，減低劑量地西他濱[45 mg·(m2)-1·d-1×3 d]治療中高危MDS患者的中位OS時(shí)間為10.1個(gè)月，中位PFS時(shí)間為6.6個(gè)月。Ye等[16]的研究結(jié)果顯示，減低劑量地西他濱[20 mg·(m2)-1·d-1×3 d]聯(lián)合低劑量化療治療MDS-RAEB患者的中位OS時(shí)間為11個(gè)月。本研究納入患者的中位OS時(shí)間與之接近，PFS則優(yōu)于上述研究，同時(shí)部分病例仍處于繼續(xù)治療隨訪之中，因此本方案治療后的生存獲益較其他減低劑量地西他濱方案更加明顯。本研究中發(fā)病時(shí)外周血無原始細(xì)胞的患者應(yīng)用本方案治療后，其OS及PFS時(shí)間明顯延長，臨床獲益明顯。對(duì)于是否將外周血中原始細(xì)胞狀況可作為預(yù)后評(píng)估的指標(biāo)目前尚無明確結(jié)論。由于本研究病例數(shù)量較少，其是否為獨(dú)立的預(yù)后因素尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。

減低劑量地西他濱治療后的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制所致的感染和出血[20]。本研究中感染的發(fā)生率為51.85%，以肺部感染多見；出血多表現(xiàn)為皮膚黏膜出血，未發(fā)生嚴(yán)重臟器出血；治療過程中4例患者出現(xiàn)肝功能異常、1例出現(xiàn)室上性心動(dòng)過速，均經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)，未影響后續(xù)治療。由此可見超小劑量地西他濱方案治療的不良反應(yīng)主要為感染，而嚴(yán)重出血和非血液學(xué)毒性的發(fā)生率較低。

本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，與年齡≥65歲患者比較，年齡<65歲患者治療后改變疾病自然病程反應(yīng)總有效率、CR率及HI-E的發(fā)生率均明顯升高，但兩者治療后PFS及OS時(shí)間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示老年MDS患者應(yīng)用此方案治療后雖然臨床療效不及<65歲患者，但治療后的生存時(shí)間均無明顯縮短。伴有合并疾病的患者應(yīng)用此方案治療后，生存時(shí)間也無明顯縮短。MDS患者以老年人多發(fā)，易合并其他基礎(chǔ)疾病，多數(shù)患者治療耐受性差，而此方案不縮短治療后生存時(shí)間，且嚴(yán)重不良事件發(fā)生率較低，安全可控，可作為老年中高危MDS患者可選擇的治療方案之一。

此外，本研究結(jié)果顯示，患者最佳療效的中位療程數(shù)為2個(gè)，顯效持續(xù)中位時(shí)間為5個(gè)月，出現(xiàn)疾病進(jìn)展中位療程數(shù)為5個(gè)，提示應(yīng)用含超小劑量地西他濱的方案治療后，患者可獲得較好的臨床療效，但療效不持久，部分患者在治療后半年左右出現(xiàn)疾病進(jìn)展。因此，對(duì)于已獲得臨床療效的患者，其生活質(zhì)量和疾病狀態(tài)有所改善，機(jī)體對(duì)化療的耐受性可能增加，可酌情加用強(qiáng)度更大的化療，以獲得更顯著、更持久的臨床效果。

由于本研究入組患者數(shù)量有限，且部分患者在研究終止時(shí)尚處于繼續(xù)治療及隨訪階段，不能全面反映疾病的特點(diǎn)，今后尚需繼續(xù)隨訪觀察并擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。