中藥治療慢傳輸型便秘臨床及實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

錢夢(mèng)燁，戴高中

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)2018級(jí)碩士研究生，江蘇 南京 210023；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)無(wú)錫附屬醫(yī)院，江蘇 無(wú)錫 214001）

慢傳輸型便秘（slow transit constipation，STC）是臨床上以排便次數(shù)減少、便意缺乏、便質(zhì)干、腹脹為主要表現(xiàn)的常見功能性腸道疾病。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療STC的方法主要包括控制飲食習(xí)慣、瀉藥及促胃腸動(dòng)力藥物治療、生物反饋治療及手術(shù)治療［1］。STC臨床癥狀頑固，撤藥后病情易反復(fù)發(fā)作，瀉藥的長(zhǎng)期療效和安全性尚不確定［2-3］。近年來(lái)，大量臨床研究證實(shí)中藥治療STC具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，且中藥治療的作用機(jī)制已有相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究，現(xiàn)就其臨床和實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展綜述如下。

1 臨床研究

1.1 病因病機(jī)

中醫(yī)歷代文獻(xiàn)中關(guān)于“便難”、“脾約”、“秘結(jié)”等病證的記載，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)STC的臨床表現(xiàn)相似?！稘?jì)生方·秘結(jié)論治》記載：“大腸者，傳導(dǎo)之官……五臟之氣貴乎平順，陰陽(yáng)二氣，貴乎不偏，然后精液流通……三焦氣澀……于是乎結(jié)于胃腸之間，遂成五秘之患。”可知，STC的病位在大腸，涉及五臟，基本病機(jī)與氣機(jī)不暢、陰陽(yáng)失衡、津液輸布異常、三焦運(yùn)行不利致大腸傳導(dǎo)功能失常有關(guān)?，F(xiàn)代醫(yī)家對(duì)其病因病機(jī)進(jìn)行了更深入的研究與探討。鐘以澤教授認(rèn)為STC多因外感六淫、飲食不節(jié)、情志失調(diào)、素體虧虛導(dǎo)致臟腑陰陽(yáng)平衡失調(diào)而發(fā)病，病變臟腑尤以脾、腎為著，氣血津液變化是重要的病理基礎(chǔ)［4］。張立平指出本病病機(jī)特點(diǎn)是脾胃虛弱為主，兼見肝郁。現(xiàn)代人飲食不節(jié)、憂思多慮等生活習(xí)慣、誤用攻下藥等醫(yī)源性病因皆可致脾氣虧耗，另一方面，長(zhǎng)期情志不舒則肝氣郁結(jié)，木壅土滯，影響脾胃功能，繼而出現(xiàn)便秘［5］。魏志軍認(rèn)為奇經(jīng)八脈、五臟六腑氣機(jī)皆失于條達(dá)，瘀血、痰濁內(nèi)生，臟腑氣機(jī)不暢是便秘的主要病機(jī)［6］。鄭德認(rèn)為肺脾虧虛，致津液產(chǎn)生輸布失常，大腸失于濡養(yǎng)；部分患者曾用攻伐藥物，加重氣陰耗傷，大腸傳導(dǎo)無(wú)力；中老年女性多肝氣郁滯，化火傷陰；中老年男性多腎陰或腎陽(yáng)不足，致腸道失潤(rùn)或寒凝氣滯，津液輸布失常［7］。結(jié)合上述醫(yī)家觀點(diǎn)，目前中醫(yī)界普遍認(rèn)為慢傳輸型便秘是由于年老體衰、臟腑失和、飲食不節(jié)、氣血陰陽(yáng)不足等病因，釀生痰濁、血瘀等病理產(chǎn)物阻滯腸道致使大腸傳導(dǎo)功能失常的結(jié)果，情志不暢、用藥不當(dāng)是其發(fā)生發(fā)展及病情加重的誘因。

1.2 中藥治療STC臨床研究

STC的中藥治法以通下為主，但不宜僅僅單用通下之法，當(dāng)慎察審因，加減論治。目前臨床研究以行氣通腑、活血化瘀、泄熱潤(rùn)腸、生津養(yǎng)血、益精溫腎、益氣健脾、疏肝理氣等治法應(yīng)用較多，取得了較好療效。徐韋琳等［8］用益腎通便湯（濟(jì)川煎加減方）治療40例腦卒中后STC患者，結(jié)果顯示，與對(duì)照組（聚乙二醇4000散）相比，觀察組臨床癥狀及生活質(zhì)量改善明顯，且停藥后復(fù)發(fā)率低。李金龍等［9］基于“久病血瘀、瘀毒損絡(luò)”理論運(yùn)用化瘀通便湯治療血瘀型STC患者40例，治療前后主觀及客觀療效指標(biāo)的差異提示化瘀通便湯能通過改善胃腸道神經(jīng)遞質(zhì)水平，恢復(fù)胃腸道平滑肌運(yùn)動(dòng)功能，促進(jìn)腸內(nèi)容物排出。余文美等［10］予62例肺脾氣虛型STC患者乳果糖基礎(chǔ)治療，觀察組加服益氣健脾通便方，結(jié)果顯示，觀察組在臨床癥狀積分、大便性狀積分、血清神經(jīng)肽Y、一氧化氮、結(jié)腸傳輸試驗(yàn)方面較對(duì)照組顯著改善，推測(cè)其可能通過調(diào)控腸神經(jīng)遞質(zhì)水平達(dá)到促結(jié)腸動(dòng)力的目的。馮小樂等［11］用益氣養(yǎng)陰疏肝潤(rùn)腸方治療59例肝氣郁結(jié)、氣陰虧虛證STC患者，觀察組總有效率、臨床癥狀及影像學(xué)改善均顯著優(yōu)于對(duì)照組。劉芳等［12］臨床觀察熱積秘證STC160例，對(duì)照組予以枸櫞酸莫沙必利分散片及麻仁丸觀察組予以枳實(shí)導(dǎo)滯丸加減治療，觀察組臨床療效、便秘主要癥狀、殘留標(biāo)志物比例、復(fù)發(fā)率方面較對(duì)照組顯著改善，且枳實(shí)導(dǎo)滯丸具有調(diào)節(jié)胃腸激素和腸內(nèi)菌群的作用。中藥改善STC臨床癥狀、加快結(jié)腸傳輸、提高生活質(zhì)量、降低復(fù)發(fā)率療效顯著。

2 中藥治療STC的作用機(jī)制研究

2.1 調(diào)節(jié)腸神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)、腸神經(jīng)遞質(zhì)水平

自主神經(jīng)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及腸神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)胃腸道運(yùn)動(dòng)功能具有調(diào)節(jié)作用，大多數(shù)STC的腸道運(yùn)動(dòng)改變與腸神經(jīng)系統(tǒng)異常密切相關(guān)，腸神經(jīng)系統(tǒng)的功能狀態(tài)主要受肌間神經(jīng)叢和腸神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的影響。多項(xiàng)研究已證實(shí)，STC動(dòng)物模型發(fā)生結(jié)腸神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)量減少、神經(jīng)元退行性變及肌間神經(jīng)叢神經(jīng)細(xì)胞空泡變性等病理改變，提示腸神經(jīng)系統(tǒng)微結(jié)構(gòu)改變可能是STC發(fā)病的重要原因［13-15］。賈濤等［16］研究顯示，腹舒膠囊可減輕“瀉劑結(jié)腸”大鼠模型結(jié)腸肌間神經(jīng)叢泡變性，改善神經(jīng)髓索、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞退行性變，提示腹舒膠囊雙向調(diào)節(jié)腸道蠕動(dòng)作用可能與修復(fù)腸神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)有關(guān)。

目前已知的腸神經(jīng)遞質(zhì)有幾十種，受多種信號(hào)通路調(diào)控參與腸道運(yùn)動(dòng)。興奮性神經(jīng)遞質(zhì)主要包括乙酰膽堿（Ach）、P物質(zhì)（SP）、5-羥色胺（5-HT）等，其主要作用是促進(jìn)平滑肌收縮；抑制性神經(jīng)遞質(zhì)包括一氧化氮（NO）、血管活性腸肽（VIP）等，其主要作用是促進(jìn)平滑肌舒張［17］。孫宇等［18］研究發(fā)現(xiàn)STC大鼠結(jié)腸組織PI3K、AKT蛋白含量及基因表達(dá)水平上升，從而誘導(dǎo)下游e NOS、NO合成增多，進(jìn)一步抑制腸道蠕動(dòng)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)化瘀通便湯能降低結(jié)腸PI3K、AKT蛋白含量及基因表達(dá)水平，通過PI3K/Akt/eNOS信號(hào)通路發(fā)揮對(duì)STC大鼠的治療作用。孟君等［19］研究發(fā)現(xiàn)朱氏潤(rùn)腸方能夠降低大鼠結(jié)腸NO、cGMP、PKG的表達(dá)，推測(cè)朱氏潤(rùn)腸方對(duì)腸道的調(diào)節(jié)和改善是通過對(duì)抑制NO-cGMP-PKG信號(hào)通路促腸道動(dòng)力。陳顯韜等［20］依據(jù)“肺與大腸相表里”理論觀察補(bǔ)肺湯對(duì)STC模型大鼠結(jié)腸內(nèi)5-HT、SP、腸道傳輸功能的影響，活性炭推進(jìn)試驗(yàn)顯示不能有效改善腸道傳輸功能，免疫組化法SP測(cè)定法顯示結(jié)腸5-HT、SP表達(dá)上調(diào)，提示補(bǔ)肺湯治療STC具有一定協(xié)助作用。綜上，中藥能夠多靶點(diǎn)、多通路調(diào)節(jié)腸道神經(jīng)遞質(zhì)水平，從而促進(jìn)腸道運(yùn)動(dòng)。目前實(shí)驗(yàn)多基于神經(jīng)遞質(zhì)水平驗(yàn)證中藥治療STC可能的機(jī)制，今后的研究應(yīng)當(dāng)深入研究完整的信號(hào)通路。

2.2 調(diào)節(jié)Cajal細(xì)胞（interstitital cells of Cajal，ICC）表達(dá)

ICC是分布于胃腸道平滑肌與神經(jīng)細(xì)胞之間、具有產(chǎn)生慢波電位及參與傳輸神經(jīng)信號(hào)功能的間質(zhì)細(xì)胞。ICC發(fā)育、生存、形態(tài)異?；蜻^度自噬可導(dǎo)致胃腸節(jié)律性電活動(dòng)異常，從而導(dǎo)致胃腸動(dòng)力下降。酪氨酸肌酶受體（c-kit）通過與干細(xì)胞因子（SCF）結(jié)合，激活SCF-c-kit信號(hào)通路，是維持ICC發(fā)育、生長(zhǎng)的必備條件［21］。王文革等［22］發(fā)現(xiàn)STC大鼠小腸、結(jié)腸c-kit陽(yáng)性細(xì)胞面積明顯降低，而胃竇c-kit陽(yáng)性細(xì)胞面積無(wú)明顯變化，表明STC發(fā)病機(jī)制可能與小腸、結(jié)腸ICC異常有關(guān)，而生白術(shù)水煎劑可以增加結(jié)腸c-kit陽(yáng)性細(xì)胞面積，進(jìn)而修復(fù)ICC，恢復(fù)腸道慢波的起搏。研究顯示，潤(rùn)腸方［23］、益氣健脾通便方［24］在提高大鼠結(jié)腸組織ICC、c-kit、和c-kit mRNA表達(dá)水平的同時(shí)，還能上調(diào)SCF蛋白、SCF mRNA的表達(dá)水平，提示其通過修復(fù)SCF/c-kit信號(hào)通路上調(diào)ICC的表達(dá)，促進(jìn)慢波形成，誘導(dǎo)腸道蠕動(dòng)。

2.3 恢復(fù)平滑肌電活動(dòng)節(jié)律性

腸道平滑肌的電活動(dòng)主要有慢波和動(dòng)作電位兩種形式，其中慢波是平滑肌的起步電位，決定平滑肌收縮的頻率及傳導(dǎo)方向，動(dòng)作電位產(chǎn)生于慢波之上，提供平滑肌運(yùn)動(dòng)的動(dòng)力。因此，平滑肌電活動(dòng)異常在結(jié)腸傳輸減慢中起到重要作用。姜洪波等［25］用銅絲電極記錄結(jié)腸近端肌電活動(dòng)發(fā)現(xiàn)，便秘模型小鼠結(jié)腸慢波頻率減慢、振幅降低，大黃酸作用于小鼠后結(jié)腸慢波頻率及振幅提高，可直接促進(jìn)動(dòng)作電位的產(chǎn)生，慢波頻率變異系數(shù)及慢波振幅變異系數(shù)降低，提示結(jié)腸電生理活動(dòng)穩(wěn)定性增加，同時(shí)發(fā)現(xiàn)大黃酸組排便情況、小腸推進(jìn)率較便秘組改善明顯，表明大黃酸能調(diào)整便秘小鼠紊亂的結(jié)腸電活動(dòng)，恢復(fù)其節(jié)律性，增強(qiáng)腸道傳輸功能。

2.4 調(diào)節(jié)水通道蛋白表達(dá)（AQPs）

結(jié)腸上皮細(xì)胞吸收水分的過程主要包括AQPs通道方式、共同轉(zhuǎn)運(yùn)和自由擴(kuò)散3種，目前發(fā)現(xiàn)，AQP1、3、4、7、8、9、10在結(jié)腸內(nèi)表達(dá)，可影響腸道對(duì)水的重吸收和腸液分泌［26］。AQPSs表達(dá)異?？赡苁菍?dǎo)致STC發(fā)生發(fā)展的機(jī)制之一。孟君等［27］將朱氏潤(rùn)腸方作用于大黃灌胃復(fù)制STC模型發(fā)現(xiàn)，PI3K、Akt的磷酸化水平下降，從而下調(diào)腸道AQP3、AQP8的表達(dá)，增加大鼠糞便水含量，推測(cè)朱氏潤(rùn)腸方可能通過抑制PI3K/Akt信號(hào)通路調(diào)節(jié)腸道水液代謝，達(dá)到治療作用。馬黎倩等［28］發(fā)現(xiàn)增液湯不但能上調(diào)結(jié)腸中AQP3的表達(dá)，還能上調(diào)VIP的表達(dá)，且兩者呈正相關(guān)性，推測(cè)增液湯通可能過VIP/AKP/AQP3信號(hào)通路減少腸道對(duì)水的重吸收，促進(jìn)腸內(nèi)容物排出。研究發(fā)現(xiàn)增液湯還能上調(diào)AQP9的表達(dá)，說明增液湯通過多靶點(diǎn)發(fā)揮“增液行舟”的作用［29］。

2.5 調(diào)節(jié)腸道菌群平衡

目前腸道菌群與腸道運(yùn)動(dòng)及STC發(fā)病機(jī)制之間的關(guān)系尚不明確，腸道菌群紊亂可能通過產(chǎn)生代謝產(chǎn)物、抑制5-TH釋放、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌細(xì)胞、促使腸道免疫應(yīng)答等機(jī)制減弱腸道運(yùn)動(dòng)功能［30］。雖國(guó)內(nèi)外采用糞菌移植治療STC的研究較為多見，但關(guān)于使用中藥是否能通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療STC的相關(guān)研究并不多見。李海波等［31］發(fā)現(xiàn)哌丁胺誘發(fā)的便秘大鼠腸道菌群構(gòu)成較正常組發(fā)生了變化，并且檢測(cè)到了結(jié)腸屏障功能受損，表明便秘的發(fā)生與腸道微生態(tài)改變、腸屏障功能損害具有一定相關(guān)性，助陽(yáng)通便膏對(duì)腸道功能屏障具有保護(hù)作用，其機(jī)制可能是通過升高乳酸桿菌和普雷西氏桿菌水平，調(diào)節(jié)腸黏膜轉(zhuǎn)運(yùn)，減弱炎癥損傷。

3 小 結(jié)

眾多學(xué)者在中藥治療慢傳輸型便秘的臨床與實(shí)驗(yàn)研究方面進(jìn)行了廣泛的探索，并取得了一定進(jìn)展，結(jié)果表明行氣通腑、活血化瘀、泄熱潤(rùn)腸、生津養(yǎng)血、益精溫腎、益氣健脾、疏肝理氣類中藥應(yīng)用于臨床療效良好，具有不良反應(yīng)少、復(fù)發(fā)率低的優(yōu)勢(shì)。中藥可以通過調(diào)節(jié)腸神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)及腸神經(jīng)遞質(zhì)水平、調(diào)節(jié)ICC表達(dá)、恢復(fù)平滑肌電活動(dòng)節(jié)律性、調(diào)節(jié)水通道蛋白表達(dá)、調(diào)節(jié)腸道菌群平衡等作用機(jī)制治療STC，且具有多靶點(diǎn)、多通路、多機(jī)制的特點(diǎn)。但目前的臨床與實(shí)驗(yàn)研究存在以下不足：①各醫(yī)家對(duì)STC樣本的辨證分型及用藥，多源自于臨床經(jīng)驗(yàn)，納入樣本標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，且樣本量小；②臨床研究中關(guān)于STC的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，部分評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)受主觀性影響，缺乏客觀性和說服力；③研究者在制備STC動(dòng)物模型時(shí)，也應(yīng)制造某種中醫(yī)證型，以符合中醫(yī)“病”、“證”結(jié)合的特點(diǎn)；④目前中藥治療STC的實(shí)驗(yàn)研究以中藥復(fù)方為主，缺乏關(guān)于中藥復(fù)方有效成分、中藥單體及提取物治療STC相關(guān)機(jī)制的研究。因此，更深入研究中藥有效成分治療STC的作用機(jī)理及完整的信號(hào)通路、開展設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)且大樣本的臨床研究可作為今后研究的方向，為中藥治療STC提供更詳實(shí)、更科學(xué)的理論依據(jù)。