治療偏頭痛的降鈣素基因相關(guān)肽受體拮抗劑rimegepant

袁秋慧,趙巧玲,張小飛

0 引言

偏頭痛是一種常見的慢性神經(jīng)血管性疾病,其病情特征為反復(fù)發(fā)作、一側(cè)或雙側(cè)搏動(dòng)性的劇烈頭痛且多發(fā)生于偏側(cè)頭部,可合并自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙如惡心、嘔吐、畏光和畏聲等癥狀[1-2]。偏頭痛已是全球范圍內(nèi)致殘和生產(chǎn)力喪失的主要原因[3]。我國(guó)偏頭痛的患病率為9.3%[1]。當(dāng)前急性偏頭痛的治療藥物包括非特異性鎮(zhèn)痛藥和曲坦類藥物,然而非特異性鎮(zhèn)痛藥存在療效不佳的缺點(diǎn),曲坦類藥物存在心血管疾病患者禁用的缺點(diǎn)[4]。

Rimegepant(商品名:NURTEC ODT?)為降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)受體拮抗劑,分子量610.63 Da,由百時(shí)美施貴寶公司研制,于2020年3月在美國(guó)獲批用于成人先兆或無(wú)先兆偏頭痛的急性治療[5]。因與曲坦類藥物的作用靶點(diǎn)不同,rimegepant沒有心腦血管不良反應(yīng)。本文將對(duì)rimegepant的藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、臨床研究、安全性與注意事項(xiàng)等方面進(jìn)行介紹。

1 作用機(jī)制

CGRP及其受體被認(rèn)為是目前治療偏頭痛的最佳靶點(diǎn),但起效的具體作用機(jī)制尚未明確。CGRP是一種由37個(gè)氨基酸組成的肽,在人體中主要以2種形式存在。α-CGRP存在于背根神經(jīng)節(jié)的感覺神經(jīng)元、三叉神經(jīng)系統(tǒng)和迷走神經(jīng)節(jié)中,參與偏頭痛的病理生理。而β-CGRP主要發(fā)現(xiàn)于腸神經(jīng)系統(tǒng)[6-7]。CGRP受體拮抗劑選擇性使α-和β-CGRP受體失活,以減輕急性偏頭痛的發(fā)生并提供預(yù)防性保護(hù)[8-9]。

偏頭痛理論認(rèn)為頭痛是由顱內(nèi)動(dòng)脈的血管擴(kuò)張或神經(jīng)源性炎癥觸發(fā)的[7]。CGRP在偏頭痛病理生理中的作用是通過(guò)舒張血管[10],調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性,以及在偏頭痛疼痛傳遞的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)(如三叉神經(jīng)系統(tǒng))中促進(jìn)疼痛反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)的[11]。有文獻(xiàn)[12]推定了其作用機(jī)制,只有分子量≤400 Da的親脂性藥物可以透過(guò)血腦屏障發(fā)揮作用,由于分子量較大,CGRP受體拮抗劑的血腦屏障滲透能力較差,因此，作用點(diǎn)應(yīng)該是血腦屏障以外的結(jié)構(gòu),不僅包括顱骨血管,還有未被血腦屏障完全保護(hù)的神經(jīng)元結(jié)構(gòu),例如三叉神經(jīng)節(jié)和腦干內(nèi)的腦室旁結(jié)構(gòu)。三叉神經(jīng)節(jié)包含大量CGRP神經(jīng)元,CGRP神經(jīng)元產(chǎn)生垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽,谷氨酸和物質(zhì)P等遞質(zhì),CGRP受體拮抗劑通過(guò)抑制CGRP和其他神經(jīng)遞質(zhì)(谷氨酸)從三叉神經(jīng)元的釋放,從而阻止了二級(jí)神經(jīng)元的激活,產(chǎn)生抗偏頭痛作用。

2 適應(yīng)證和用法用量

NURTEC口崩片是降鈣素基因相關(guān)肽受體拮抗劑,適用于成人先兆或無(wú)先兆偏頭痛的急性治療,未指定用于偏頭痛的預(yù)防性治療。NURTEC口崩片獲批的規(guī)格是75 mg/片。推薦劑量為1片/d。24 h內(nèi)的最大劑量為75 mg。30 d內(nèi)服用15片以上治療偏頭痛的安全性尚未確定[13]。

3 藥物代謝動(dòng)力學(xué)

健康受試者口服rimegepant 75 mg后,能被快速吸收,tmax為1.5 h[14]?？诜imegepant的絕對(duì)生物利用度約為64%。在一項(xiàng)以健康受試者為對(duì)象,采用多劑量給藥的藥物動(dòng)力學(xué)研究中,rimegepant 的Cmax為784 ng/ml,AUC為3 729 ng·h/ml[15],在高脂膳食的條件下用藥后,tmax延遲1 h,Cmax降低42%～53%,AUC降低32%～38%。與法莫替丁共同給藥，Cmax降低26%,AUC降低42%。Rimegepant的穩(wěn)態(tài)分布體積為120 L,血漿蛋白結(jié)合率約為96%。Rimegepant主要由肝臟CYP3A4代謝,少部分由CYP2C9代謝。Rimegepant主要以原形從體內(nèi)排除(約占劑量的77%)。單劑量口服rimegepant的消除半衰期約為10～12 h[16]。健康男性受試者口服[14C]-rimegepant后,糞便中含總放射性物質(zhì)的78%,尿液中含24%。老年人(65歲及以上)和非老年人(18～45歲)健康受試者單次服用rimegepant 75 mg的PK參數(shù)相似[17]。

4 臨床試驗(yàn)

4.1 臨床Ⅱb期試驗(yàn) 臨床Ⅱb期試驗(yàn)(NCT01430442)[18]在全球41個(gè)地點(diǎn)進(jìn)行了雙盲、隨機(jī)、平行設(shè)計(jì)及安慰劑對(duì)照研究,目的是確定rimegepant安全有效的臨床劑量。

此次試驗(yàn)研究對(duì)象共納入了885例18～65歲,有至少1年中重度偏頭痛病史的患者,其中舒馬普坦膠囊組排除了無(wú)法從曲坦類藥物中獲得偏頭痛緩解的患者。所有受試者被隨機(jī)分為8組,其中6組為用藥組,分別接受10 mg(85例)、25 mg(68例)、75 mg(91例)、150 mg(90例)、300 mg(121例)或600 mg(92例)rimegepant膠囊,另外2組分別是活性對(duì)照組(舒馬普坦膠囊100 mg,109例)和安慰劑組(229例)。其中,舒馬普坦100 mg組作為測(cè)定敏感度的活性對(duì)照,由于其入組標(biāo)準(zhǔn)與其他組不同,無(wú)法比較舒馬普坦組與rimegepant治療組間的差異。試驗(yàn)對(duì)受試者進(jìn)行了1次偏頭痛發(fā)作治療，服用研究藥物后2 h,偏頭痛未緩解的患者可使用以下急救藥物:阿司匹林,布洛芬,對(duì)乙酰氨基酚、非甾體抗炎藥。

試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是受試者單次給藥后2 h無(wú)痛感。結(jié)果顯示,rimegepant 75 mg組(31.4%,P<0.002)、150 mg組(32.9%,P<0.001)、300 mg組(29.7%,P<0.002)和舒馬普坦膠囊100 mg組(35%,P<0.001)中,用藥2 h后無(wú)痛感患者占比與安慰劑組(15.3%)相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。次要終點(diǎn)是單次給藥后2 h完全無(wú)偏頭痛癥狀(無(wú)疼痛、畏聲、畏光或惡心癥狀)。結(jié)果顯示,在rimegepant各劑量組中,75 mg劑量最有效,有72.1%的受試者在服藥后2 h達(dá)到完全無(wú)偏頭痛癥狀,相較安慰劑組51.2%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。安慰劑組和治療組中不良反應(yīng)的發(fā)生率相當(dāng)。大多數(shù)不良反應(yīng)的強(qiáng)度為輕度至中度。在rimegepant給藥組中,最常見的不良事件是惡心,75 mg劑量組發(fā)生率為3%。舒馬普坦組少數(shù)患者出現(xiàn)胸部不適、胸痛、肌肉緊繃和下頜疼痛的事件，沒有死亡報(bào)告,也沒有患者因不良反應(yīng)停藥。

以上臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，rimegepant耐受性良好,符合預(yù)期,沒有心血管不良反應(yīng)。75 mg、150 mg和300 mg劑量下，rimegepant的療效明顯優(yōu)于安慰劑,證明給藥后2 h可以更好地治療偏頭痛發(fā)作。

4.2 臨床Ⅲ期BHV3000-302試驗(yàn) 臨床Ⅲ期試驗(yàn)(NCT03237845,BHV3000-302)[19]在全球49個(gè)地點(diǎn)進(jìn)行了雙盲、隨機(jī)、平行設(shè)計(jì)及安慰劑對(duì)照研究,目的是比較rimegepant片與安慰劑在急性偏頭痛患者中的療效。

此次臨床研究共納入1 072例18歲以上、至少有1年中重度偏頭痛病史的患者,其中大多數(shù)患者(88.7%)是女性,總?cè)丝诘钠骄挲g為40.6歲?；颊邎?bào)告每月有4.6次偏頭痛發(fā)作史,如果不進(jìn)行治療,每一次平均持續(xù)32.5 h。受試者以1∶1的比例隨機(jī)分配,分為rimegepant組(75 mg,537例)和安慰劑組(535例),2個(gè)治療組的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征相似。試驗(yàn)對(duì)受試者進(jìn)行了一次偏頭痛發(fā)作治療?；颊叩募{入需排除HIV病史,未控制、不穩(wěn)定或最近被診斷出的心血管疾病,未控制的高血壓,未控制的糖尿病,嚴(yán)重抑郁癥,其他疼痛綜合征,精神病,癡呆癥或嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,胃或小腸手術(shù)史。

主要終點(diǎn)有2個(gè),一個(gè)是在偏頭痛急性發(fā)作期,與服用安慰劑相比,服用rimegepant后2 h無(wú)疼痛患者的數(shù)量。結(jié)果顯示,給藥后2 h rimegepant 組中無(wú)痛感患者占比19.6%,安慰劑組中為12.0%,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。另一個(gè)主要終點(diǎn)是與服用安慰劑相比,服用rimegepant后2 h無(wú)除疼痛外最討厭癥狀(惡心、恐懼癥或畏光癥)患者的數(shù)量。結(jié)果顯示,服藥后2 h,rimegepant組中無(wú)除疼痛外最討厭癥狀的患者占比37.6%,在安慰劑組中為25.2%,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。Rimegepant組最常見的不良反應(yīng)事件是惡心(1.8%,安慰劑組1.1%)和尿路感染(1.5%,安慰劑組1.1%)。

以上臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí),rimegepant片安全性良好,只有惡心和尿路感染的發(fā)生率超過(guò)1%。相較安慰劑,除緩解惡心以外,其他臨床終點(diǎn)均達(dá)到預(yù)期。與安慰劑相比,口服降鈣素基因相關(guān)肽受體拮抗劑rimegepant 治療偏頭痛發(fā)作療效更好,無(wú)痛苦的比例更高。

4.3 臨床Ⅲ期BHV3000-303試驗(yàn) 臨床Ⅲ期(NCT03461757,BHV3000-303)[20]在全球69個(gè)地點(diǎn)進(jìn)行了雙盲、隨機(jī)和安慰劑對(duì)照臨床研究,目的是比較rimegepant口腔崩解片與安慰劑在急性偏頭痛患者中的療效。

此次臨床研究共納入1 351例18歲以上,至少有1年中重度偏頭痛病史的患者,其中大多數(shù)患者(85%)是女性,總?cè)丝诘钠骄挲g為40.2歲?；颊邎?bào)告每月有4.6次中重度偏頭痛發(fā)作,如果不進(jìn)行治療,每一次平均持續(xù)29.5 h,受試者以1∶1的比例隨機(jī)分配,分為rimegepant口腔崩解片組(75 mg,669例)和安慰劑組(682例)。試驗(yàn)對(duì)受試者進(jìn)行了一次偏頭痛發(fā)作治療。試驗(yàn)需排除那些醫(yī)療狀況可能會(huì)干擾研究者對(duì)藥物療效和安全性評(píng)估的受試者和用藥后有重大不良反應(yīng)事件風(fēng)險(xiǎn)的受試者。

主要終點(diǎn)有2個(gè),分別是給藥后2 h無(wú)痛感患者占比和給藥后2 h擺脫最煩人癥狀患者占比(惡心,畏光或恐懼心理)。結(jié)果顯示,給藥后2 h,rimegepant 組無(wú)痛感患者占比明顯多于安慰劑組(21%vs.11%,P<0.0001),擺脫最煩人癥狀患者占比(35%vs.27%,P=0.000 9)明顯優(yōu)于安慰劑組。除了服藥后2 h 惡心的發(fā)生率與安慰劑組無(wú)顯著性差異(P=0.089 8),rimegepant在所有次要終點(diǎn)均優(yōu)于安慰劑(P<0.05),包括服藥后2 h疼痛緩解和服藥后60 min正常工作的能力,服藥后90 min無(wú)疼痛和正常工作的能力,24 h 內(nèi)持續(xù)無(wú)痛和疼痛緩解等。研究中最常見的不良事件為惡心(rimegepant組2%,對(duì)照組<1%)和尿路感染(rimegepant組1%,對(duì)照組1%)。受試者中沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)事件報(bào)告。

Croop等[17]分析后認(rèn)為，在偏頭痛的急性治療中,口服單劑量75 mg rimegepant崩解片劑比安慰劑更有效,可增加2 h擺脫疼痛和最討厭癥狀的可能性。該研究進(jìn)一步說(shuō)明rimegepant 治療RA 中重度偏頭痛具有良好的療效。

5 安全性與注意事項(xiàng)

在健康志愿者中開展的臨床Ⅰ期試驗(yàn)[15]中,25～1 500 mg單劑量給藥和75～600 mg多劑量給藥均沒有表現(xiàn)出明顯的不良反應(yīng)。臨床Ⅱ期試驗(yàn)[21]中，688例中重度偏頭痛患者服用rimegepant后,有2%的患者發(fā)生不良反應(yīng),與安慰劑組相當(dāng)。Rimegepant給藥組中大多數(shù)不良反應(yīng)為輕度至中度。最常見的不良反應(yīng)事件是惡心,其發(fā)生率呈劑量依賴性。沒有死亡報(bào)告,沒有患者因不良反應(yīng)停藥,沒有臨床心電圖異常,沒有生命體征異常,也沒有體檢結(jié)果異常。臨床Ⅲ期試驗(yàn)研究中最常見的不良事件為惡心(2%)和尿路感染(1%),沒有報(bào)告嚴(yán)重的不良事件。早期的小分子CGRP受體拮抗劑因?yàn)轱@示肝毒性跡象未完成商業(yè)化[22-23],盡管rimegepant用藥組和安慰劑組均有1例受試者的轉(zhuǎn)氨酶濃度高于正常值上限的3倍,但并無(wú)法證實(shí)兩項(xiàng)事件與研究藥物相關(guān),且兩組中膽紅素升高幅度均未大于最高上限2倍[13]?？梢妑imegepant 的耐受性與安慰劑相似,沒有與治療有關(guān)的嚴(yán)重不良事件,也沒有肝毒性的證據(jù)。

在臨床研究中,rimegepant給藥組發(fā)生過(guò)超敏反應(yīng),包括呼吸困難和皮疹,過(guò)敏反應(yīng)可在給藥后數(shù)天發(fā)生。Rimegepant與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑(如三唑類抗真菌藥、克拉霉素)合用會(huì)導(dǎo)致療效增強(qiáng),應(yīng)避免同時(shí)使用,與中效CYP3A4抑制劑(如地爾硫卓、維拉帕米)同時(shí)服用后,應(yīng)避免48 h內(nèi)再次使用rimegepant。避免將rimegepant與強(qiáng)效和中效CYP3A誘導(dǎo)劑(如卡馬西平、地塞米松)合用,以免療效減弱。Rimegepant是外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的底物,將rimegepant與P-gp抑制劑(如維拉帕米、奧美拉唑)或BCRP抑制劑(如環(huán)孢素、伊馬替尼)合用可能會(huì)導(dǎo)致rimegepant療效增強(qiáng),應(yīng)避免合用。嚴(yán)重肝功能不全(Child-Pugh C)的患者和患有終末期腎臟疾病(CLcr<15 ml/min)的患者應(yīng)避免使用rimegepant[13]。

6 小結(jié)

與曲坦類藥物不同,rimegepant沒有血管收縮特性和血管不良反應(yīng)[24-25],這使其可用于存在曲坦類藥物禁忌證的患者[26]。臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)75 mg rimegepant對(duì)中重度偏頭痛急性發(fā)作有良好的療效和安全性，但仍有必要進(jìn)行進(jìn)一步的研究,以比較rimegepant與傳統(tǒng)藥物對(duì)偏頭痛急性治療的療效,幫助人們合理選擇治療藥物。Biohave制藥公司正在開展rimegepant預(yù)防成人偏頭痛的Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)以及治療難治性三叉神經(jīng)痛的Ⅱ期臨床試驗(yàn),未來(lái)的rimegepant可能會(huì)有新的適應(yīng)證獲批上市。Rimegepant發(fā)揮臨床作用的機(jī)制與療效之間的關(guān)系尚未明確[13],對(duì)CGRP及其受體進(jìn)行深入研究,有助于深入了解偏頭痛的發(fā)病機(jī)制,為研制更有效的新藥提供線索。