膽堿能系統(tǒng)對膿毒癥炎癥與免疫調(diào)控機制的研究進展

張勝凱，李紅兵，張程 ，張巍

膿毒癥急性期具有極高的死亡率和致殘率［1］。研究表明，膿毒癥早期天然免疫亢進誘導的炎癥風暴［2］、晚期慢性炎癥狀態(tài)、免疫調(diào)控障礙及天然免疫功能受抑制等［3-4］是導致患者生存率降低和生活質(zhì)量低下的重要機制，因此，調(diào)控炎癥和免疫紊亂成為膿毒癥的關鍵治療策略。

眾所周知，機體通過自主神經(jīng)支配及調(diào)節(jié)并激活中性粒細胞、淋巴細胞等免疫細胞以適應機體免疫［5］。神經(jīng)系統(tǒng)主要通過兩種機制調(diào)節(jié)膿毒癥的炎癥反應［6-7］，一種機制是通過神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)控炎癥反應，即通過下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸調(diào)控糖皮質(zhì)激素的釋放，從而抑制免疫功能；另外一種機制是通過膽堿能抗炎通路（cholinergic anti-inflammatory pathway，CAP）調(diào)控炎癥反應［8］，即由迷走神經(jīng)介導的神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間快速而特定的炎癥調(diào)控方式，涉及外周迷走神經(jīng)感知炎癥信號、延髓內(nèi)臟帶（medullary visceral zone，MVZ）的信息整合及傳出迷走神經(jīng)對免疫細胞的調(diào)控。研究表明，CAP能實時、動態(tài)地調(diào)控膿毒癥的炎癥狀態(tài)，有效防止組織損傷和感染［9-11］；此外，CAP還與HPA軸共同維持人體的炎癥與免疫平衡，其是近年來膿毒癥神經(jīng)調(diào)控的研究熱點。

膽堿能系統(tǒng)通過釋放乙酰膽堿并作用于α7-煙堿樣乙酰膽堿受體（nicotinic acetylcholine receptors，nAChRs）和毒蕈堿型乙酰膽堿受體M1（muscarinic acetylcholine receptors M-AchRM1），進而完成對炎癥及免疫的有效調(diào)控。研究表明，M-AchRM1的變構(gòu)激動劑TBPB和α7-nAChRs激動劑GTS-21均能降低膿毒癥小鼠血液中的促炎細胞因子如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白介素（interleukin，IL）-1β、IL-6水平及其死亡率［12］。膿毒癥可誘導神經(jīng)炎癥，而神經(jīng)炎癥又可影響中樞結(jié)構(gòu)及功能，這可能是膿毒癥早期炎癥風暴與晚期免疫麻痹的重要機制之一。本文梳理了近年來膿毒癥炎癥與免疫調(diào)控的相關研究，總結(jié)了膽堿能系統(tǒng)對膿毒癥炎癥與免疫的調(diào)控機制，旨在為膿毒癥的基礎研究及臨床轉(zhuǎn)化提供思路。

1 初級調(diào)節(jié)機制：α7-nAChRs介導的炎癥反射調(diào)節(jié)

初級調(diào)節(jié)是CAP對系統(tǒng)性炎癥及局部炎癥的直接調(diào)節(jié)，迷走神經(jīng)通過直接或間接釋放乙酰膽堿而作用于免疫細胞或其他相關細胞的α7-nAChRs上，進而調(diào)控中樞和外周炎癥反應。α7-nAChRs在控制中樞和外周炎癥反應中起關鍵作用，其被認為是先天性免疫系統(tǒng)的關鍵組成部分［13-14］。

1.1 CAP借助α7-nAChRs對系統(tǒng)性炎癥及局部炎癥進行負向調(diào)控 中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）和免疫系統(tǒng)之間存在雙向通信網(wǎng)絡。有動物實驗證實，電刺激膿毒癥大鼠頸動脈竇神經(jīng)可通過未知的機制而降低膿毒癥的炎癥反應，提示迷走神經(jīng)參與了炎癥的調(diào)控［15］。人類、大鼠及猴的延髓中尾段均存在MVZ，MVZ是應激反應的重要調(diào)控中樞，也是自主神經(jīng)及免疫調(diào)節(jié)的重要整合中樞［16］，其與迷走神經(jīng)構(gòu)成了炎癥感知與調(diào)控的完整回路——炎癥反射?。╥nflammatory reflex arc，IRA）。研究表明，IRA能借助CAP對外周炎癥與免疫進行監(jiān)控與調(diào)節(jié)，是及時清除病原體、維持機體免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的重要機制［7，17］。IRA的調(diào)控路徑如下：迷走神經(jīng)可通過主動脈體等部位感知炎癥信號，之后傳入到MVZ，并進一步傳到腦干其他部位及前腦［18］，炎癥信號在中樞通過整合、處理后其指令從迷走神經(jīng)運動背核傳出，終止于腹腔上腸系膜神經(jīng)節(jié)復合體，而腹腔上腸系膜神經(jīng)節(jié)復合體可發(fā)出腎上腺素能節(jié)后纖維，并通過釋放去甲腎上腺素而激活脾臟中的T淋巴細胞膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶，進而催化乙酰膽堿的生物合成［19-20］。乙酰膽堿釋放后作用于固有免疫細胞（如單核細胞）的α7-nAChRs上，以防止單核細胞激活；同時，乙酰膽堿還可以通過對Toll 樣受體（Toll-like receptor，TLR）4信號進行負調(diào)控，從源頭上減少固有免疫細胞釋放促炎細胞因子［21-22］，從而抑制免疫與炎癥［23-24］。除借助脾臟的免疫調(diào)控外，迷走神經(jīng)也直接作用于腸道巨噬細胞［25］、肝枯否細胞［26］、肺巨噬細胞［27］的α7-nAChRs上，進而調(diào)控局部急性炎癥或慢性炎癥。上述研究表明，經(jīng)脾臟介導的CAP主要調(diào)控膿毒癥、類風濕關節(jié)炎、急性胰腺炎等急/慢性全身炎癥反應，而局部炎癥反射的調(diào)控主要由迷走神經(jīng)單獨完成。

1.2 α7-nAChRs抑制炎癥反應的可能機制 α7-nAChRs激活后能濃度依賴性地抑制由脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激或由TLR激活的巨噬細胞釋放促炎細胞因子，如IL-1β、TNF-α、IL-6、高遷移率族蛋白1（high mobility group box-1，HMGB-1），但不影響抗炎細胞因子如 IL-10的釋放［28-29］，其機制涉及多個信號通路的調(diào)控。研究表明，激活的α7-nAChRs能上調(diào)白介素1受體相關的蛋白激酶（interleukin-1 receptor-associated kinase，IRAK）-M的表達，而IRAK-M為TLR誘導的促炎細胞因子的負調(diào)節(jié)劑［30］，可抑制核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）上游信號分子磷酸化，從而抑制NF-κB啟動子的活性［31］；激活的α7-nAChRs可通過酪氨酸激酶（janus activating kinase，JAK）-2募集和信號傳導及轉(zhuǎn)錄激活蛋白(signal transducer and activator of transcription，STAT）-3磷酸化而抑制NF-κB易位，促進pSTAT3易位與DNA結(jié)合，從而抑制TNF-α及其他促炎細胞因子的產(chǎn)生［32-33］。此外，沉默調(diào)節(jié)蛋白（sirtuin，Sirt）在控制炎癥中也具有重要作用，中樞激活α7-nAChRs能夠上調(diào)Sirt 1表達，使RelA/p65去乙?；瑥亩龠M其蛋白酶體降解、細胞因子表達水平降低［34-35］；激活α7-nAChRs還可上調(diào)miRNA-124，降低IL-6 mRNA的表達，抑制TNF-α前體轉(zhuǎn)化為TNF-α，從而減少炎癥因子的產(chǎn)生［36］。上述研究表明，激活的α7-nAChRs能通過復雜的細胞內(nèi)信號通路而抑制炎癥因子的產(chǎn)生。

研究表明，α7-nAChRs具有腺體門控電離子通道的特征［37］。在巨噬細胞中，α7-nAChRs變構(gòu)調(diào)節(jié)劑PNU-120596能延長鈣離子通道開放時間及增加其開放頻率，而α7-nAChRs拮抗劑則能降低鈣離子通道對膽堿的反應［38］，從而影響細胞內(nèi)廣泛的炎癥信號調(diào)節(jié)。

1.3 α7-nAChRs的外周作用 在膿毒癥中，巨噬細胞、單核細胞最早被招募到感染部位以介導天然免疫［39］，但上述兩種細胞過度活化則是膿毒癥早期炎癥風暴的重要病理機制［40］。α7-nAChRs在巨噬細胞、單核細胞和樹突狀細胞中表達，其激活可促進巨噬細胞由促炎的M1型向抗炎的M2型轉(zhuǎn)化［41］，進而介導抗炎反應，限制炎癥的強度和范圍［42］。中性粒細胞、T淋巴細胞和B淋巴細胞除表達α7-nAChRs外，還表達其他煙堿和毒蕈堿受體，在迷走神經(jīng)刺激術（vagus nerve stimulation，VNS）和α7-nAChRs激動劑激活后表現(xiàn)為更復雜的免疫行為［43］，提示迷走神經(jīng)興奮可廣泛影響白細胞和復雜的免疫反應，是膿毒癥系統(tǒng)性炎癥調(diào)控的主要手段。

眾所周知，外周神經(jīng)纖維及骨骼肌、心肌細胞膜上也表達α7-nAChRs。研究表明，膿毒癥可誘導坐骨神經(jīng)γ-nAChRs和α7-nAChRs表達明顯增加［44］，而膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（glial cell line-derived neurotrophic factor， GDNF）可有效抑制γ-nAChRs和α7-nAChRs的表達，減少神經(jīng)脫髓鞘，改善膿毒癥誘導的神經(jīng)肌肉功能障礙及患者預后［45］；膿毒癥誘導肌細胞膜上的γ-nAChRs和α7-nAChRs上調(diào)是肌無力的分子基礎［46］。在心臟和脾臟組織中，間充質(zhì)干細胞可下調(diào)α7-nAChRs表達，并降低磷酸化STAT-3與總STAT-3的比例，進而減輕全身性炎癥反應、預防膿毒癥引起的器官損傷［47］。上述研究表明，膿毒癥誘導的外周組織細胞α7-nAChRs表達上調(diào)與急性或慢性炎癥刺激有關；此外，α7-nAChRs還參與了細胞的變性及凋亡等病理過程。因此，α7-nAChRs表達上調(diào)或可作為局部組織炎癥誘導細胞變性、凋亡的分子標志。

1.4 α7-nAChRs的中樞作用 α7-nAChRs是由CHRFAM7A編碼，首先在神經(jīng)元上被發(fā)現(xiàn)，在CNS中含量最高，可參與神經(jīng)炎癥的調(diào)控。研究表明，腦內(nèi)注射α7-nAChRs激動劑PHA-543613可通過激活JAK-2/STAT-3途徑而減輕神經(jīng)炎癥，從而改善腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）小鼠的短期及長期預后，而α7-nAChRs拮抗劑甲基牛扁亭堿（methyllycaconitine，MLA）的作用則相反［48］；此外，VNS和經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激也具有減輕腦卒中后腦組織損傷的作用，其作用機制可能與上調(diào)免疫細胞和神經(jīng)元表面的α7-nAChRs有關［49］。研究表明，刺激活化的小膠質(zhì)細胞及血-腦脊液屏障被破壞后，浸潤的巨噬細胞上的α7-nAChRs能降低炎性細胞因子（即TNF-α和IL-1β）及促進海馬CA1神經(jīng)元死亡［50］；而選擇性α7-nAChRs激動劑PHA568478能減少術后3、14 d梗死周圍區(qū)域表達促炎M1表型的小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞的數(shù)量，增加抗炎M2表型的細胞數(shù)量［51］。上述研究表明，激活中樞免疫細胞和神經(jīng)元上的α7-nAChRs均可產(chǎn)生抗炎效應，除中樞直接被激活外，α7-nAChRs還可通過外周迷走神經(jīng)刺激途徑而間接激活中樞［52］。激活的α7-nAChRs除調(diào)控中樞急/慢性炎癥外，還可能干預炎癥相關的認知功能、心理健康、神經(jīng)退行性疾病甚至能量穩(wěn)態(tài)、胰島素敏感性等［53］。

前期實驗證實，外周激活CAP（腹腔給予α7-nAChRs特異性激動劑GTS-21）可有效減少膿毒癥大鼠MVZ中膽堿能和兒茶酚胺能神經(jīng)元的凋亡，同時上調(diào)酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase，TH）和膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶（choline acetyltransferase，CHAT）表達，進而逆轉(zhuǎn)早期膿毒癥誘導的CAP抑制和系統(tǒng)性炎癥風暴；而α7-nAChRs拮抗劑MLA則作用相反［54-55］。因此，CAP激活不僅能直接減輕外周炎癥與免疫損傷，還能改善MVZ的炎癥狀態(tài)和功能低下，從而恢復CAP對炎癥的調(diào)控作用。

中樞激活CAP可有效改善外周炎癥與免疫狀態(tài)，減輕膿毒癥導致的多器官功能障礙。既往研究表明，腦室內(nèi)注射α7-nAChRs選擇性激動劑PNU282987可有效減輕膿毒癥導致的多器官損傷，逆轉(zhuǎn)免疫抑制狀態(tài)并改善膿毒癥大鼠結(jié)局；而α7-nAChRs拮抗劑MLA則作用相反［56］；中樞激活CAP可減輕腸道炎癥并降低術后腸梗阻發(fā)生風險［57-58］；激活的α7-nAChRs能抑制創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）活化的小膠質(zhì)細胞中的促炎表型并減輕全身性炎癥反應［59］。上述研究證實，調(diào)控中樞炎癥狀態(tài)對膿毒癥系統(tǒng)性炎癥具有重要影響，外周或中樞激活CAP除直接調(diào)控包括中樞在內(nèi)的系統(tǒng)性炎癥外，還能改善MVZ的病理改變，從而恢復其正常的調(diào)控活性，這可能成為逆轉(zhuǎn)膿毒癥炎癥風暴的重要手段。

1.5 MVZ的構(gòu)成及調(diào)控路徑 MVZ是免疫-大腦通訊中的神經(jīng)中繼站［60］，主要包括孤束核（nucleus tractus solitary，NTS）、延髓頭端腹外側(cè)核（the rostral ventrolateral medulla，RVLM）及迷走背側(cè)運動核（vagus dorsal motor nucleus，VDMN）等功能核團，其在功能上密切聯(lián)系并形成炎癥與免疫調(diào)控的初級中樞。大多數(shù)傳入迷走神經(jīng)終止于NTS，而NTS與MVZ的其他神經(jīng)核將炎癥信息進一步傳遞到高級中樞。NTS可抑制延髓RVLM的交感功能活動并與迷走副交感神經(jīng)核構(gòu)成內(nèi)臟反射的中樞，故NTS損傷可導致強烈的交感輸出，從而激活炎癥反應［61］。RVLM含有豐富的C1兒茶酚胺神經(jīng)元。C1細胞大致分為三組，一組投射到下丘腦，可參與調(diào)節(jié)加壓素和促腎上腺皮質(zhì)激素的釋放，并通過HPA軸調(diào)控炎癥；球脊髓的C1細胞屬于交感前細胞，可調(diào)節(jié)大部分內(nèi)臟功能；還有一組C1細胞可調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)的輸出，并參與炎癥反射的調(diào)節(jié)［62］。VDMN是CAP中樞調(diào)控指令的最終執(zhí)行者，目前僅從遺傳學和功能成像角度揭示了VDMN中的膽堿能神經(jīng)元投射到腹腔腸系膜上神經(jīng)節(jié)，其激活明顯增加了脾神經(jīng)活動并抑制了TNF的產(chǎn)生，而藥理學阻斷或手術橫斷迷走神經(jīng)可抑制迷走神經(jīng)誘發(fā)的脾神經(jīng)反應，表明VDMN在天然免疫中發(fā)揮著重要作用［63］。上述研究證實，MVZ是調(diào)控系統(tǒng)性炎癥的初級中樞。

MVZ內(nèi)的NTS、RVLM 與 藍斑相互聯(lián)系，其通過脊髓交感神經(jīng)節(jié)前兒茶酚胺的輸出而調(diào)節(jié)免疫并抑制炎癥；此外，NTS也與下丘腦室旁核（paraventricular nucleus，PVN）相互聯(lián)系，并通過HPA軸調(diào)控糖皮質(zhì)激素的釋放，從而調(diào)控炎癥與免疫［64-65］；MVZ兒茶酚胺能神經(jīng)元也將炎癥信息傳遞給中央杏仁核［60］，從而調(diào)控中樞的情緒反應；此外，MVZ兒茶酚胺能神經(jīng)元還可以投射到基底前腦（basal forebrain，BF），控制前腦M1型膽堿能神經(jīng)元的功能活動，從而影響VDMN的調(diào)控及迷走神經(jīng)的輸出［66］。

上述研究表明，MVZ是炎癥反射的中心環(huán)節(jié)和初級中樞，是溝通迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)、神經(jīng)調(diào)控和神經(jīng)-內(nèi)分泌調(diào)控的重要紐帶，并可協(xié)調(diào)各功能中樞共同完成炎癥與免疫的調(diào)控。

2 高級調(diào)控機制：M-AchRM1介導的炎癥信息的修飾與調(diào)節(jié)

2.1 BF“修飾”MVZ的傳入信號并通過前腦調(diào)控MVZ功能BF在多種感知信息的上傳處理過程中具有“守門員”和“過濾器”的作用［67］。在BF中，膽堿能神經(jīng)元僅占細胞總數(shù)的5%，γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）能神經(jīng)元占細胞總數(shù)的35%，谷氨酸能神經(jīng)元占細胞總數(shù)的55%［68］，上述神經(jīng)元的構(gòu)成使BF能調(diào)控各種感覺信息的傳入強度［69］，BF膽堿能神經(jīng)元能對各種感覺信息的傳入進行強化或弱化處理，并依據(jù)其“重要性”處理各種信號的傳入強度［70］。眾所周知，炎癥信息是經(jīng)過迷走神經(jīng)傳入NTS并進一步傳入BF［71］，BF的膽堿能傳出纖維投射到M-AchRM1表達豐富的前腦區(qū)域，激活前腦M-AchRM1系統(tǒng)，從而抑制系統(tǒng)性炎癥和免疫的激活［4，72］。上述研究提示，BF作為炎癥感知傳入信息的高級處理中樞，與前腦M-AchRM1系統(tǒng)共同參與了MVZ的炎癥反射。

2.2 前腦M-AchRM1系統(tǒng)通過CAP調(diào)控膿毒癥的炎癥與免疫 M-AchRM1屬于G蛋白偶聯(lián)受體，具有高度選擇性［73］。PAVLOV等［74］研究證實，腹腔注射可通過血-腦脊液屏障的膽堿酯酶抑制劑（如加蘭他敏或石杉堿甲）可有效降低膿毒癥大鼠血漿促炎細胞因子水平及死亡率，而腹腔注射不能通過血-腦脊液屏障的膽堿酯酶抑制劑則無上述作用，表明中樞M1膽堿能系統(tǒng)對膿毒癥的炎癥與免疫具有負向調(diào)控作用，其機制可能與基底前腦-前腦-MVZ的調(diào)控環(huán)路相關。

激活的M-AchRM1具有明顯的抗炎效應，如在大腦中使用M-AchRM1特異性激動劑CNI-1493可抑制內(nèi)毒素血癥鼠血清TNF-α水平［75］；敲除乙酰膽堿囊泡轉(zhuǎn)運體（vesicles of acetylcholine transporter，VAChT）的小鼠前腦膽堿能神經(jīng)元突觸無法釋放乙酰膽堿［76］，導致血液循環(huán)中TNF水平升高；而腹腔給予M-AchRM1正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑芐喹諾酮羧酸（vesicles of acetylcholine transporter，BQCA）后乙酰膽堿與M-AchRM1的親和力提高129倍［77］，導致血液循環(huán)中TNF-α水平降低。側(cè)腦室注射M-AchRM1激動劑McN-A-343可減輕潰瘍性結(jié)腸炎的嚴重程度，但脾切除術消除了M-AchRM1激活后的效果［78］；其他研究也證實，膽堿能系統(tǒng)激活的抗炎效應能被CAP離斷［79-80］。眾所周知，前腦與MVZ的重要核團——MTS具有雙向纖維聯(lián)系，可參與各種信息處理［81］，因此前腦M-AchRM1膽堿能系統(tǒng)是通過CAP調(diào)控炎癥與免疫的［82］。

3 膿毒癥誘導的神經(jīng)炎癥對神經(jīng)調(diào)控功能的影響

LPS可激活小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞并促進各種炎性因子表達，進而導致CNS炎癥。促炎細胞因子可影響神經(jīng)元功能并促進神經(jīng)元凋亡，使神經(jīng)調(diào)控紊亂［83-84］。膿毒癥可誘導BF和MVZ神經(jīng)炎癥［85-86］，而后者對神經(jīng)網(wǎng)絡構(gòu)建、突觸可塑性和神經(jīng)功能具有關鍵作用。研究表明，膿毒癥可誘導MVZ區(qū)域膽堿能和兒茶酚胺能神經(jīng)元凋亡及功能降低，導致CAP調(diào)控功能被抑制，從而誘發(fā)炎癥風暴［54-55］。神經(jīng)炎癥可促進膠質(zhì)細胞活化并釋放細胞因子，并通過損傷相關分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）而促進細胞黏附、遷移、增殖及微血管生成［87］；神經(jīng)炎癥還可通過激活HMGB1-RAGE軸而上調(diào)多巴胺神經(jīng)元表達TH［88-89］。氧化應激、鈣穩(wěn)態(tài)破壞、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、自噬功能紊亂、興奮性毒性及自由基產(chǎn)生均可導致神經(jīng)元凋亡［90-91］。炎癥和氧化應激均可導致室旁核的過度激活，后者可通過作用于RVLM而激活交感神經(jīng)，進而影響血壓及炎癥的調(diào)控［92-93］。LPS攻擊可導致下丘腦神經(jīng)炎癥及代謝紊亂［94］，這與下丘腦上的α7-nAChRs表達減少和STAT-3激活減少有關［95］。

此外，炎癥還會改變單胺和谷氨酸的神經(jīng)遞質(zhì)，并導致以腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（the ventromedial prefrontal cortex，vmPFC）為樞紐的多個腦區(qū)功能連通性降低［96］。炎癥導致突觸功能紊亂，抗炎遞質(zhì)IL-10通過PI3K和p38 MAPK信號傳導而直接調(diào)節(jié)突觸前末端的GABA傳遞，從而調(diào)控神經(jīng)功能［97］。膿毒癥引發(fā)的應激反應可導致交感神經(jīng)緊張度增加及副交感神經(jīng)緊張度降低，從而加劇神經(jīng)炎癥嚴重程度，而這會對前額葉皮質(zhì)、海馬、杏仁核、隔區(qū)等功能造成影響［98］?？梢?，MVZ及前腦、下丘腦的神經(jīng)炎癥必然會對其炎癥調(diào)控功能產(chǎn)生影響，這可能是膿毒癥誘發(fā)炎癥與免疫紊亂的重要機制。

4 交感神經(jīng)對炎癥的調(diào)控

MVZ向上通過下丘腦與交感神經(jīng)中樞溝通，向下通過藍斑調(diào)控脊髓的交感神經(jīng)纖維，進而參與系統(tǒng)性炎癥的調(diào)控。兒茶酚胺能神經(jīng)可單獨調(diào)控先天免疫與適應性免疫［99］。交感神經(jīng)可參與CAP調(diào)控炎癥的過程［100-101］，其作用于肝內(nèi)固有免疫細胞并使之由促炎的Th1型轉(zhuǎn)化為抗炎的Th2型，并通過釋放IL-10而促進免疫抑制［102-103］。交感神經(jīng)可通過刺激腎上腺素能受體而影響先天免疫和適應性免疫，β2-腎上腺素能受體的激活對單核細胞和巨噬細胞具有免疫抑制作用［104-105］，去甲腎上腺素和β2-腎上腺素激動劑可通過增加B細胞抗體而增強適應性免疫［106］?，F(xiàn)有研究更加支持是交感神經(jīng)參與了應激反應，進而促進炎癥；而迷走神經(jīng)可抑制炎癥，防止組織損傷［107］。

5 小結(jié)

自主神經(jīng)尤其是迷走神經(jīng)對膿毒癥的炎癥與免疫具有關鍵的調(diào)控作用，α7-nAChRs和M-AchRM1是其關鍵調(diào)控靶點，其中α7-nAChRs在中樞和外周表達，可調(diào)控局部組織炎癥和系統(tǒng)性炎癥；M-AchRM1在高級神經(jīng)中樞表達，可通過調(diào)控MVZ功能而調(diào)控系統(tǒng)性炎癥。因此，著力于α7-nAChRs和M-AchRM1的調(diào)控可能成為未來膿毒癥診療的重要策略。

作者貢獻：張勝凱、李紅兵、張程進行文章的構(gòu)思與設計；張勝凱、李紅兵進行文章的可行性分析，文獻/資料整理；張勝凱、李紅兵、張程、張巍進行文獻/資料收集；張勝凱負責撰寫、修訂論文；李紅兵負責文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。