老年患者2 型心肌梗死的研究進(jìn)展

王冉，宋大慶，李亞，王健

(1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272000；2.濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院急診內(nèi)科，山東 濟(jì)寧 272000)

0 引言

心肌梗死的通用定義將心肌梗死分為5 個亞型，其中1型和2 型是最常見的和與臨床醫(yī)生相關(guān)的。由于缺乏數(shù)據(jù)，2 型心肌梗死的治療不確定，1 型心肌梗死的循證治療經(jīng)常被使用，盡管這有時可能是有害的。因此，應(yīng)正確認(rèn)識2 型心肌梗死，并應(yīng)針對每個病例制定治療方案。

1 概論

1.1 定義

2 型心肌梗死是一種由于氧供應(yīng)減少和(或)需求增加而引起的壞死，這些原因與急性冠狀動脈粥樣硬化血栓無關(guān)[1]。Kristin Newby 等人建議進(jìn)一步將2 型心肌梗死分為伴或不伴阻塞性冠狀動脈疾病的患者，因為后續(xù)的治療方法根據(jù)嚴(yán)重冠狀動脈疾病的存在而有很大的不同[2]。

1.2 流行病學(xué)調(diào)查

許多研究表明，2 型心肌梗死的發(fā)生率很高。Javed 等人檢查了急診病人T2MI 的患病率，216 例符合心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中64 例(29.6%)為T2MI[3]。由Saaby 等人測量的4499名連續(xù)的新入院患者的研究中，533 名患者被判定患有心肌梗死，其中144 名(26%)被認(rèn)為是T2MI[4]。2 型心肌梗死經(jīng)常與其他危重疾病相關(guān)，包括高齡、糖尿病失控、收縮性心力衰竭、慢性腎病和中風(fēng)，因此死亡率較高。在Saaby 等人對3762 例肌鈣蛋白升高的住院患者進(jìn)行的回顧性研究中，研究組發(fā)現(xiàn)119 名患者符合T2MI 的診斷，在平均2.1 年的隨訪中，該組發(fā)現(xiàn)T2MI 的死亡率為49%[5]。與1 型心肌梗死患者相比，2 型心肌梗死患者的全因死亡率最高，但2 型心肌梗死患者的心血管死亡風(fēng)險低于1 型心肌梗死患者。這一觀察結(jié)果的一個可能的解釋是，2 型心肌梗死患者存在更多的非心血管共病。例如，與1 型心肌梗死患者相比，2 型心肌梗死患者患慢性阻塞性肺疾病的比例更高，隨后死于慢性阻塞性肺疾病的頻率也更高；另一個可能的解釋是，2 型心肌梗死在臨床上仍然很難與心肌損傷區(qū)分開來[6-8]。2 型心肌梗死患者常有嚴(yán)重的共病，在此期間心臟可能作為無辜的旁觀者而受傷。在臨床表現(xiàn)方面，多項研究發(fā)現(xiàn)1 型心肌梗死患者的胸痛發(fā)生率明顯高于2 型心肌梗死患者，相反，呼吸困難和其他癥狀(即以呼吸困難和/或胸痛以外的癥狀為特征)在2 型心肌梗死患者中比在1 型心肌梗死患者中更常見[9]。

1.3 診斷

對于2 型心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)存在一些不確定的地方，迄今為止的共識聲明和指南沒有具體的指導(dǎo)。根據(jù)心肌梗死的第四個普遍定義，T2MI 在急性心肌損傷判定的情況下的診斷標(biāo)準(zhǔn)：檢測cTn 值的上升和/或下降，且至少有1 個值高于第99 百分位URL，以及與I 型心肌梗死的粥樣硬化血栓無關(guān)的心肌氧供需不平衡的證據(jù)，需要至少以下1 項：急性心肌缺血癥狀；新的缺血性心電圖改變；病理性Q 波的發(fā)展；新的存活心肌細(xì)胞丟失或新的局部室壁運動異常的影像學(xué)證據(jù)符合缺血性病因[1]。Saaby 等人提出了嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，他們認(rèn)為2 型心肌梗死的診斷必須含有貧血、休克、心律失常等具體癥狀的表現(xiàn)[5,10]。相反，Sandoval 和同事認(rèn)為，T2MI 通常是多因素的，因此，使用嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)可能是一種無效的診斷方法[11]。此外，患者發(fā)生T2MI 的閾值可能有所不同，反映了隊列的內(nèi)在異質(zhì)性，特別是在有無冠心病的情況下。

1.4 輔助檢查

T2MI 的辨別還需借助輔助檢查：(1)心電圖上，與T1MI患者相比，T2MI 患者更有可能出現(xiàn)ST 段壓低、T 波倒置或無缺血性ST-T 改變，T1MI 更容易出現(xiàn)ST 段抬高[12,13]。(2)T2MI 患者在入院時表現(xiàn)出較高的肌酐、血糖、N-末端B 型利鈉肽前體(NT-proBNP)、C-反應(yīng)蛋白和較低的血紅蛋白和膽固醇[12,14]。(3)在超聲心動圖上，與1 型心肌梗死患者相比，T2MI 患者更有可能出現(xiàn)左室射血分?jǐn)?shù)降低[15]。(4)T2MI的心肌壞死標(biāo)志物：T2MI 患者的hs-TnI 濃度低于T1MI 患者。Johannes 等人的前瞻性研究表明這種影響在入院后3 小時最為明顯，T2MI 患者的hs-TnI 中位數(shù)濃度為108.4 ng/L，而T1MI 患者的hs-TnI 中 位數(shù)為505.3 ng/L[16]。T2MI 組中NT-proBNP/cTnT Gen 5 比值在基線和30，60，180 分鐘后顯著高于T1MI 組，這是因為T2MI 患者可能有更大的心壁壓力，導(dǎo)致N-末端B 型利鈉肽前體(NT-proBNP)/cTnT 第5 代比值(cTnT-Gen 5) 升高[17]。(5)MRP-8/14 水平：與T1MI 患者相比，T2MI 患者出現(xiàn)時的平均MRP-8/14 水平更高。MRP-8/14 是一種異二聚體蛋白復(fù)合物，由炎癥細(xì)胞、血小板和平滑肌細(xì)胞釋放[18]，各種研究表明，急性心肌梗死冠狀動脈閉塞部位和全身循環(huán)中MRP-8/14 升高[19]，在健康人中，MRP-8/14可預(yù)測心血管事件的風(fēng)險[20]。(6)血管造影評價2 型心肌梗死：冠狀動脈造影仍然是一種有助于區(qū)分T1MI 和T2MI 的診斷工具，與T1MI 相比，T2MI 患者接受冠狀動脈造影的可能性更小[12]。這可能反映了臨床診斷為T2MI 的患者對血管造影的選擇偏差，此外，在沒有急性斑塊破裂的情況下，經(jīng)皮介入治療的作用尚不清楚?？紤]到T2MI 患者年齡較大，合并癥增多，對術(shù)后并發(fā)癥的關(guān)注也可能影響冠狀動脈造影的頻率。

2 病理生理學(xué)及發(fā)病機(jī)制

2 型心肌梗死反映了心肌耗氧量增加和心肌供氧減少之間的缺血失衡。心肌耗氧量主要由收縮力、收縮壁張力和心率決定。機(jī)體通過增加心室收縮力來維持平均動脈壓和由此產(chǎn)生的細(xì)胞灌注，為了促進(jìn)這種收縮性需求，增加對心肌細(xì)胞的供應(yīng)是必要的。由于容量或壓力過載而增加的心肌收縮力或壁張力可能會增加心肌的代謝需求[21]，當(dāng)心肌細(xì)胞供需不匹配時，缺血就會發(fā)生，嚴(yán)重時會導(dǎo)致心肌壞死。心率增加會縮短心室充盈時間，從而導(dǎo)致舒張期間冠狀動脈灌注減少。彌漫性血管內(nèi)凝血伴微血管血栓被認(rèn)為是2 型心肌梗死的病因，內(nèi)皮功能障礙和微血管性冠心病已被認(rèn)為是促發(fā)因素，但這些機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。炎癥也可能參與2 型心肌梗死的病理生理學(xué)，特別是考慮到其在急性冠脈綜合征和血管損傷中的作用。其他病因也被提出，包括循環(huán)神經(jīng)激素的直接毒性、浸潤過程、心肌細(xì)胞凋亡和心肌細(xì)胞周轉(zhuǎn)、心肌炎以及化療或藥物的毒性暴露[22-25]。目前尚不清楚為什么一些嚴(yán)重冠心病患者能夠承受重大壓力和危重疾病，而其他沒有明顯冠狀動脈疾病的患者會發(fā)生2 型心肌梗死。顯然，保護(hù)機(jī)制和損傷因素之間的不平衡在2 型心肌梗死的發(fā)病機(jī)制中起一定作用。在這種情況下，糖尿病可能起著關(guān)鍵作用[26]。心肌梗死發(fā)生時，嚴(yán)重缺血缺氧的心肌細(xì)胞直接發(fā)生壞死、凋亡，缺氧程度較輕的心肌細(xì)胞通過氧自由基損傷、鈣超載、炎性因子釋放等則發(fā)生心肌頓抑。老年患者基礎(chǔ)疾病多，治療手段受限，缺血缺氧時間長，直接環(huán)死、凋亡的心肌細(xì)胞較能及時給與治療的患者面積大，頓抑心肌功能障礙程度重，因此一般預(yù)后差，心衰發(fā)生率更高。急性心肌梗死是臨床上常見的危重疾病，胸痛發(fā)作時伴隨的瀕死感使患者精神緊張，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)和植物神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的應(yīng)激行為，相關(guān)研究[27]表明，年齡是應(yīng)激反應(yīng)的保護(hù)因素，對患者的康復(fù)及預(yù)后有利，因此對于年輕患者的急性心肌梗死，應(yīng)及早做好心理疏導(dǎo)，防止急性、慢性應(yīng)激障礙的發(fā)生，改善預(yù)后。

心肌氧供需失衡的危險因素包括快速心律失常、貧血、呼吸衰竭、心力衰竭、冠狀動脈栓塞、冠狀動脈痙攣、高血壓危象、嚴(yán)重低血壓，嚴(yán)重低氧血癥、感染、甲狀腺功能亢進(jìn)、嚴(yán)重主動脈狹窄、糖尿病失代償期、圍手術(shù)期等。心房顫動或其他快速心律失常增加了心肌需氧量，同時通過縮短舒張時間來減少心肌供氧，而舒張時間是心肌灌注的主要時間段。貧血是多發(fā)病、炎癥、腎病或亞急性出血的結(jié)果，貧血患者血紅蛋白減少，機(jī)體血氧含量減低，當(dāng)氧含量低于心肌細(xì)胞需求時患T2MI 的風(fēng)險增加。呼吸衰竭的患者氧供應(yīng)大幅度降低，這將增加患2 型心肌梗死的風(fēng)險。在失代償性心力衰竭中，充盈壓力增加和/或心輸出量減少可能導(dǎo)致供需不匹配，這種高充盈壓力也增加了壁張力，從而增加了心內(nèi)膜的代謝需求，左心室充盈壓力的急性升高也會導(dǎo)致肺水腫，從而導(dǎo)致低氧血癥和心肌供氧減少，由于心輸出量減少，通常會出現(xiàn)心動過速，這會縮短舒張時間，并進(jìn)一步損害流向心內(nèi)膜的冠狀動脈血流量。冠狀動脈栓塞和短暫的冠狀動脈痙攣可導(dǎo)致冠狀動脈血流減少和受累冠狀動脈供氧減少，內(nèi)皮功能障礙與冠狀動脈血管痙攣有關(guān)。急性高血壓危象會導(dǎo)致心室后負(fù)荷突然增加，心室收縮壁張力增加進(jìn)而增加氧需求。嚴(yán)重低血壓患者需要增加心室收縮力來維持機(jī)體血壓，為增加心肌收縮力，耗氧量相應(yīng)增加。嚴(yán)重低氧血癥可導(dǎo)致急性供氧減少，從而導(dǎo)致2 型心肌梗死。感染可通過低氧血癥導(dǎo)致氧氣供應(yīng)減少，也可因敗血癥相關(guān)的高心排血量而導(dǎo)致心肌耗氧量增加[28]。甲狀腺功能亢進(jìn)也被證明會導(dǎo)致嚴(yán)重的彌漫性左冠狀動脈痙攣，導(dǎo)致心肌梗死和/或致命性心律失常，尤其是在年輕女性中，即使沒有冠狀動脈疾病[29]。嚴(yán)重主動脈狹窄與T2MI 相關(guān)，急性主動脈瓣功能不全導(dǎo)致主動脈舒張壓降低，進(jìn)而導(dǎo)致心內(nèi)膜冠狀動脈血流減少，對易感心內(nèi)膜的含氧血供應(yīng)減少。在急性失代償期糖尿病的超腎上腺素能狀態(tài)下，收縮力和心率增加，從而增加心肌的需氧量。糖尿病患者患冠心病的風(fēng)險增加，這可能會使心肌供氧惡化，此外，糖尿病患者患心肌梗死、無癥狀缺血的風(fēng)險增加，心血管疾病的發(fā)病率和死亡率也更高[30]，這些因素綜合在一起，糖尿病患者在失代償狀態(tài)下，患2 型心肌梗死的風(fēng)險很高。2 型心肌梗死在非心臟手術(shù)后的圍手術(shù)期也很常見，手術(shù)與兒茶酚胺激增、心動過速、血流動力學(xué)大幅度波動(伴有低血壓或高血壓)、低氧血癥、出血和貧血相關(guān)，這些都會導(dǎo)致心肌需氧和供氧不匹配[31]。

3 2 型心肌梗死與老年人關(guān)系

2 型心肌梗死患者的年齡明顯高于1 型心肌梗死患者。這并不奇怪，老年患者有更高的可能患有多種合并癥和潛在的冠心病，從而使他們面臨心肌血供和氧需求失衡的風(fēng)險。Alain Putot 的最新研究中顯示T2MI 患者比T1MI 患者年齡大10 歲(77 歲對67 歲，P＜0.001)，有更多的心血管風(fēng)險和合并癥[32]。2 型心肌梗死可以視為一種由年齡引起的功能性心血管衰竭，而心血管老化是老年人的主要健康問題[33]，在過去的幾十年里，隨著預(yù)期壽命的不斷增加，心血管疾病(例如心房顫動、心力衰竭等疾病)的患病率也隨之增加，因為年齡是這些疾病的主要危險因素之一[34]。隨著年齡的增長，胸壁順應(yīng)性逐漸降低，膈肌質(zhì)量和強(qiáng)度下降，其次，由于營養(yǎng)狀況差、T 細(xì)胞功能下降、粘液纖毛清除率下降、牙列不良伴口咽阻塞導(dǎo)致老年患者中急性呼吸衰竭發(fā)病率較高[35]。此外，貧血也是老年人中常見的疾病[36]。多發(fā)性慢性共病、虛弱是老年患者的發(fā)病特點，也是2 型心肌梗死的發(fā)病特點。

多發(fā)病率相較于中青年人群在老年人中日益普遍，包括心血管(心力衰竭、高血壓和心律失常)和非心血管(貧血、慢性腎病和抑郁癥)情況。隨著合并癥的數(shù)量增加，醫(yī)院死亡率和住院時間呈劑量依賴性增加。老年人有多個慢性病是一種常態(tài)，但很少有研究關(guān)注老年人群的多個慢性病。一項對2972 例急性心肌梗死患者的研究檢查了7 種心血管疾病(AF、高血壓、冠心病、糖尿病、心力衰竭、PAD 和中風(fēng))以及5 種非心血管疾病(貧血、抑郁、癌癥、慢性阻塞性肺病和慢性腎病)，近25%的患者有4 種或更多的心血管疾病，8%的患者有3 種或更多的非心血管疾病[37]。多發(fā)性心血管疾病的存在與30 天和1 年死亡率的增加相關(guān)，并且每增加一個合并癥，風(fēng)險都會相應(yīng)增加[38]。研究表明多發(fā)性心血管疾病或非心血管疾病與住院死亡率顯著增高相關(guān)，也與住院時間延長有關(guān)[37]。短期和長期預(yù)后取決于梗死的嚴(yán)重程度、共病情況的嚴(yán)重程度和患者的生理儲備，老年人群共病復(fù)雜，生理儲備差，應(yīng)急能力下降，多預(yù)后不良，生活質(zhì)量下降，因此對于老年人群的心肌梗死，應(yīng)引起更大的重視。

4 管理

與1 型心肌梗死不同，2 型心肌梗死的治療是一個重大的臨床挑戰(zhàn)，至今沒有一致的指導(dǎo)方針。對于2 型心肌梗死患者，治療供需不匹配的主要原因是至關(guān)重要的，根據(jù)臨床情況，治療可包括低血壓和/或敗血癥患者的容量復(fù)蘇和抗生素；貧血或急性胃腸道出血患者的血液制品管理；低氧血癥患者的呼吸支持；快速心律失常需要使用心率或節(jié)律控制藥物；高血壓的治療同樣重要[39,40]，已知不同種類的抗高血壓藥物，主要是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑，可有效逆轉(zhuǎn)高血壓患者的左室肥厚，左室肥厚的消退與改善收縮功能和降低心血管風(fēng)險有關(guān)[41]。由于現(xiàn)有數(shù)據(jù)有限，目前尚不確定2 型心肌梗死患者(在發(fā)病時可能有穩(wěn)定的動脈粥樣硬化斑塊)是否會受益于1 型心肌梗死中使用的所有或部分眾所周知的循證療法，如雙重抗血小板、抗凝和他汀類藥物。此外，血運重建的收益存在爭議。

抗血小板及抗凝藥物的使用：沒有腔內(nèi)血栓意味著處方抗血小板治療將使患者面臨不必要的出血風(fēng)險，對于不同因素引起的2 型心肌梗死患者，抗血小板及抗凝藥物的收益差距甚大。例如，對消化性潰瘍出血引起的急性貧血或主動脈夾層導(dǎo)致的急性主動脈瓣功能不全的2 型心肌梗死患者進(jìn)行積極的抗血小板和抗凝治療，可能會導(dǎo)致災(zāi)難性并發(fā)癥和不良結(jié)局。另一方面，由于冠狀動脈血栓栓塞而患有2 型心肌梗死的患者可以從積極的抗血栓治療中獲益?？紤]到缺血和出血風(fēng)險之間的平衡，對于減少全面抗血小板和抗凝藥物的使用至關(guān)重要。ACEI/ARB 與他汀類藥物的使用：在一項觀察性研究中，ACEI/ARB 和他汀類藥物的出院均與MACE 發(fā)生率較低相關(guān)[42]。β 受體阻滯劑的使用：在沒有禁忌癥的情況下(如心動過緩、低血壓、急性心力衰竭)，應(yīng)考慮早期明智地使用β-受體阻滯劑來控制高心肌需求，同時正在進(jìn)行或等待實施額外的診斷和治療策略。血運重建治療：目前沒有證據(jù)表明血運重建對于治療伴阻塞性疾病是有益的。另外，一種潛在的管理策略是心臟康復(fù)，一個全面的，多方面的，多學(xué)科的心臟康復(fù)可能有利于2 型心肌梗死群體的預(yù)后。首先，運動對心肌能量學(xué)有良好的影響，減少缺血，改善虛弱。其次，心臟康復(fù)提供了生活方式和藥物調(diào)整的機(jī)會，以解決并存的心血管并發(fā)癥。最后，它可以改善處方和對心臟保護(hù)藥物的依從性[43]。

針對老年患者，由于多發(fā)病率明顯增多，身體衰弱，更應(yīng)該注意藥物治療的個體化，應(yīng)嚴(yán)格根據(jù)體重和/或肌酐清除率調(diào)整劑量，以減少因藥代動力學(xué)、分布體積、共病、藥物相互作用和藥物敏感性增加而引起的不良事件；根據(jù)患者基礎(chǔ)疾病、身體機(jī)能以及預(yù)期壽命制定選擇以患者為中心的最佳治療方案。老年2 型心肌梗死患者，常有多個合并癥，出血風(fēng)險較高，抗血小板和抗血栓治療應(yīng)當(dāng)更加謹(jǐn)慎。

5 結(jié)論

2 型心肌梗死較1 型心肌梗死全因死亡率高，預(yù)后差，如何正確的將2 型心肌梗死與1 型心肌梗死和心肌損傷區(qū)別開，在臨床上仍然是個挑戰(zhàn)，目前沒有生物標(biāo)記物來區(qū)分2 型心肌梗死和1 型心肌梗死，對于T2MI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前尚無統(tǒng)一的專家共識，醫(yī)生和研究人員需要標(biāo)準(zhǔn)化的診斷標(biāo)準(zhǔn)來對臨床結(jié)果進(jìn)行一致的分析。強(qiáng)調(diào)1 型和2 型心肌梗死之間的區(qū)別，提高對2 型心肌梗死的認(rèn)識，對于限制醫(yī)源性藥理學(xué)損害至關(guān)重要，支持老年患者的“先不傷害”策略，為已經(jīng)接受抗缺血治療的患者群體的治療決策提供特別的警告。