女性生殖道惡性黑色素瘤治療進(jìn)展

胡水平，景翠翠，劉志杰

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 733000；2.解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第940 醫(yī)院，甘肅 蘭州 733000；3.甘肅省婦幼保健院，甘肅 蘭州 733000)

0 引言

黑色素細(xì)胞是起源于外胚層胚胎神經(jīng)嵴的彌散神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞[1]。黑色素族系細(xì)胞的改變會(huì)導(dǎo)致許多不同的人類疾病，包括神經(jīng)病變、皮膚色素沉著障礙、視力和聽(tīng)力喪失以及黑色素瘤[2]。黑色素瘤是來(lái)源于皮膚黑色素細(xì)胞的常見(jiàn)惡性腫瘤，其具有增長(zhǎng)快、治愈率低等特點(diǎn)，是最致命的皮膚癌之一[3]。與皮膚黑色素瘤不同，大多數(shù)粘膜黑色素腫瘤不同于皮膚黑色素瘤，皮膚黑色素瘤起源于皮膚，由位于粘膜上皮的黑色素細(xì)胞發(fā)展而來(lái)。女性生殖道惡性黑色素瘤屬于粘膜黑色素瘤是罕見(jiàn)的腫瘤，占女性生殖道惡性腫瘤的比例不足1%[4]。但女性生殖道黑色素瘤的臨床行為和生物學(xué)表現(xiàn)與皮膚黑色素瘤不同，其預(yù)后也比皮膚黑色素瘤差，5 年生存率約10%[5]。這可能與女性生殖道腫瘤較隱匿以及生殖道豐富的血供和淋巴供應(yīng)有關(guān)，導(dǎo)致出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)已處于較晚期、腫瘤已播散和轉(zhuǎn)移。

自1887 年報(bào)道了第一例原發(fā)性陰道惡性黑色素瘤以來(lái)，現(xiàn)代文獻(xiàn)記錄了全球不足千例女性生殖道惡性黑色素瘤。在女性生殖道黑色素瘤中，外陰黑色素瘤約占76.7%，陰道黑色素瘤約占19.8%，子宮頸黑色素瘤最少見(jiàn)[6]。女性生殖道惡性黑色素瘤多見(jiàn)于65～75 歲，最常見(jiàn)的癥狀是外陰腫塊或潰瘍。目前，女性生殖道黑色素瘤發(fā)病原因不明確，國(guó)內(nèi)外均無(wú)系統(tǒng)的診治指南，臨床上診療方法仍參考皮膚黑色素瘤及婦科腫瘤的治療方式[7]。

1 手術(shù)治療

手術(shù)儼然是女性生殖道黑色素瘤的主要治療方法。腫瘤部位不同手術(shù)方式不同。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[8]，外陰黑色素瘤手術(shù)方式目前參照皮膚黑色素瘤的手術(shù)方式類：對(duì)于腫瘤局限于外陰的浸潤(rùn)深度≤1.0mm 且無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的外陰黑色素瘤，可行外陰擴(kuò)大切除術(shù)，手術(shù)切緣應(yīng)在腫瘤邊緣外0.5～1.0cm處；對(duì)于腫瘤局限于外陰浸潤(rùn)深度＞1.0mm 且無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及其以上的外陰惡性黑色素瘤，可行廣泛切除術(shù)，手術(shù)切緣距腫瘤邊緣外≥2cm，內(nèi)切緣至少1cm，且外陰的皮膚黏膜和皮下組織一并切除；除局限在外陰且未侵犯會(huì)陰外的外陰惡性黑色素瘤都須行腹股溝淋巴結(jié)清除術(shù)。對(duì)于浸潤(rùn)深度＞1.0mm 且無(wú)局部或遠(yuǎn)處的外陰惡性黑色素瘤，有學(xué)者[9]建議行前哨淋巴結(jié)活檢。

對(duì)于陰道惡性黑色素瘤手術(shù)仍然是首選的治療方法。Puri 等對(duì)陰道惡性黑色素瘤患者進(jìn)行的一項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果顯示接受手術(shù)治療后的該類患者生存期明顯長(zhǎng)于未接受任何治療的患者[10]。陰道惡性黑色素瘤主要有根治性陰道切除術(shù)和局部性陰道切除術(shù)。復(fù)旦大學(xué)夏玲芳教授團(tuán)隊(duì)曾報(bào)道，在保證足夠安全切緣的情況下，陰道惡性黑色素瘤局部切除與根治性手術(shù)的預(yù)后沒(méi)有顯著差異[11]。一些研究建議，對(duì)于不能確定腫瘤侵襲范圍的陰道惡性黑色素瘤，可行根治性切除術(shù)或術(shù)后輔助放療。在一項(xiàng)涉及37 名早期陰道惡性黑色素瘤患者的回顧性研究中[12]，25 名患者接受了根治性切除術(shù)，8 名患者接受了局部切除術(shù)，4 名患者接受了放療和/或化療。結(jié)果顯示，89%的患者復(fù)發(fā)，22%的患者局部復(fù)發(fā)，且大多數(shù)復(fù)發(fā)是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和多灶性復(fù)發(fā)，表明復(fù)發(fā)并不主要依賴于不充分的手術(shù)切除。但在他們的研究中出乎意料的是，在根治性切除術(shù)后進(jìn)行輔助放療可降低局部復(fù)發(fā)率。

宮頸惡性黑色素瘤手術(shù)治療主要參照宮頸癌。宮頸黑色素瘤的臨床效果較差。據(jù)觀察，該宮頸惡性黑色素瘤患者的5 年總生存率約為10%，87.5%的患者在診斷后3 年內(nèi)死亡[12]。早期腫瘤常選擇根治性子宮切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)±腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)，且建議手術(shù)切緣至少距腫瘤邊緣2cm；晚期腫瘤則常選擇盆腔放療或盆腔廓清術(shù)[13]。Heppt 等[14]回顧性分析了德國(guó)444 例粘膜惡性黑色素瘤的患者(其中130 例女性生殖道惡性黑色素瘤)后發(fā)現(xiàn)，腫瘤切除情況是粘膜惡性黑色素瘤預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2 放療

放療是局部晚期惡性腫瘤的主要治療方法。術(shù)前放療可縮小腫瘤體積，使手術(shù)成為可能，但放療對(duì)粘膜黑色素瘤的有效性比皮膚黑色素瘤差[15]。對(duì)于外陰惡性黑色素瘤發(fā)生腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，可根據(jù)陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)目、肢體單或雙側(cè)及轉(zhuǎn)移類型進(jìn)行術(shù)后放療[16]。上述已提及根治性腫瘤切除術(shù)+盆腔放療是治療陰道黑色素瘤的有效方法[17]，因?yàn)榇朔N聯(lián)合治療可以降低陰道惡性黑色素瘤的局部復(fù)發(fā)率。對(duì)腫瘤侵犯陰道下1/3 的患者，放射野應(yīng)包括腹股溝淋巴結(jié)；陰道上2/3 者應(yīng)包括盆腔淋巴結(jié)在內(nèi)進(jìn)行放射治療[16]。Petru 等[18]對(duì)原發(fā)性陰道黑色素瘤的研究顯示，在給予一定劑量的放射性治療后，腫瘤直徑＜3cm 的外陰惡性黑色素瘤患者的生存期明顯改善。Pusceddu 等[19]對(duì)原發(fā)性宮頸惡性黑色素瘤的研究顯示，部分患者在接受盆腔放療后預(yù)后和生存期較行根治性手術(shù)治療的患者差。

目前，碳離子放射治療作為一種新型治療方式已被用來(lái)治療婦科惡性黑色素瘤。一項(xiàng)關(guān)于23 例晚期外陰、陰道或?qū)m頸惡性黑色素瘤患者接受碳離子放射治療的研究報(bào)告顯示[20]，碳離子放射治療在以上3 種類型女性生殖道惡性黑色素瘤的治療在患者腫瘤局部轉(zhuǎn)移控制(49.9%)和總生存期(53%)上與根治性手術(shù)近似，而且沒(méi)有一例患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)和毒副反應(yīng)。Karasawa[21]和Murata[22]等在他們的研究報(bào)道中都建議將碳離子放射治療作為婦科惡性黑色素瘤根治術(shù)的替代方法，但臨床上還需要更多的研究來(lái)驗(yàn)證碳離子放射的有效性。

3 分子靶向治療

惡性黑色素瘤是最早使用分子靶向治療的惡性腫瘤，這種治療方式被美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network NCCN)指南推薦用于手術(shù)不可切除惡性黑色素瘤的首選治療方案[23]。與皮膚黑色素瘤相比，粘膜惡性黑色素瘤主要表現(xiàn)為c-KIT 或NRAS 突變[24]，其突變導(dǎo)致MAPK 和PI3K/AKT 信號(hào)通路的異常信號(hào)，正是晚期或轉(zhuǎn)移性粘膜惡性黑素瘤患者分子治療的潛在靶點(diǎn)[25]。在2 項(xiàng)女性生殖道轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的3 期研究結(jié)果顯示[25][26]，伊馬替尼對(duì)攜帶c-KIT 突變的粘膜黑色素瘤患者的聯(lián)合緩解率為42%。我國(guó)一項(xiàng)II 期臨床試驗(yàn)[27]對(duì)60 例Ⅲ期女性生殖道惡性黑色素瘤患者在術(shù)后接受不進(jìn)一步治療或大劑量IFN-α，或替莫唑胺+順鉑。結(jié)果顯示，與接受大劑量IFN-α或單純手術(shù)治療的患者相比，接受輔助化療的患者無(wú)病生存率和總生存期更長(zhǎng)，毒副反應(yīng)也在患者的耐受范圍內(nèi)。維莫非尼是一種突變BRAF 激酶抑制劑。在一項(xiàng)比較維莫非尼和達(dá)卡巴嗪的3 期試驗(yàn)中[28]，維莫非尼降低了63%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，降低了74%的腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)多中心III 期試驗(yàn)中[29]，402 名晚期NRAS 突變黑色素瘤患者被納入研究，隨機(jī)分為貝美替尼(MEK 抑制劑)治療組和達(dá)卡巴嗪治療組。結(jié)果顯示，貝美替尼組中位無(wú)進(jìn)展生存期為2.8 個(gè)月，達(dá)卡巴嗪組為1.8 個(gè)月，表明貝美替尼為NRAS 突變黑色素瘤患者提供了一種新的治療方法。此外，BRAF V600E 或V60-0K 突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者在聯(lián)合使用BRAF 和MEK 抑制劑治療時(shí)，患者無(wú)進(jìn)展生存期(19%)和總生存期延長(zhǎng)(34%)[30]。

4 免疫治療

免疫藥物(如尼魯單抗、伊匹單抗) 治療晚期粘膜黑色素瘤已獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration FDA)批準(zhǔn)，但對(duì)女性生殖道惡性黑色素瘤的應(yīng)用案例報(bào)道較少。Weber 等[31]在化療初治轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤患者中報(bào)道了，尼羅單抗(抗pd-1 單克隆抗體)+阿西替尼(血管內(nèi)皮growth 因子受體抑制劑)對(duì)腫瘤的總緩解率為48.3%(14/29)，中位疾病無(wú)進(jìn)展期為7.5 個(gè)月，但這卻不能證明免疫藥物在患者的組間差異。在一項(xiàng)法國(guó)多中心回顧性研究中[32]，229 例轉(zhuǎn)移性粘膜黑色素瘤患者分別接受了免疫治療或化療；免疫治療組有效率為11.9%、中位生存期為15.97 個(gè)月，化療的中位生存期為8.82 個(gè)月，免疫治療組的總生存期也較化療組延長(zhǎng)。結(jié)果表明，免疫治療可以顯著提高轉(zhuǎn)移性粘膜黑色素瘤患者的總生存期。

在一項(xiàng)11 例外陰或陰道惡性黑色素瘤患者的回顧性研究中[33]，作者采用多種免疫藥物化療方案，包括單藥達(dá)卡巴嗪、順鉑、干擾素-α、白細(xì)胞介素-2 以及這些藥物的聯(lián)合治療，結(jié)果顯示只有36%的患者反應(yīng)腫瘤良好，總生存率僅為10 個(gè)月。Frumovitz 等[34]回顧性研究31 例陰道黑色素瘤患者(手術(shù)治療22 例；免疫治療19 例)，研究顯示，接受手術(shù)后再接受免疫治療的患者平均生存期較長(zhǎng)，5 年平均生存期為47%，明顯高于單純接受手術(shù)的患者的29%。在一項(xiàng)關(guān)于女性生殖道晚期黑色素瘤患者的試驗(yàn)中，尼魯單抗-伊匹單抗組的5 年總生存率為52%，尼魯單抗組為44%，伊匹單抗組為26%[35]。

5 展望

女性生殖道惡性黑色素瘤的分期系統(tǒng)尚未完全建立，目前主要根據(jù)原發(fā)部位采用不同的分期系統(tǒng)。而且世界上專門針對(duì)女性生殖道惡性黑素瘤的臨床試驗(yàn)還很缺乏。目前對(duì)于女性生殖道惡性腫瘤患者的管理還是基于相關(guān)癌癥管理的一般原則，經(jīng)驗(yàn)來(lái)自回顧性系列研究和個(gè)案病例報(bào)告。女性生殖道黑色素瘤是非常罕見(jiàn)的，而且預(yù)后很差。手術(shù)仍然是治療的主要選擇，而且手術(shù)切除癌灶對(duì)早期患者生存期的延長(zhǎng)有顯著效果。放化療是中晚期患者的主要治療方法，但在延長(zhǎng)患者無(wú)病生存期和生存期上效果并不顯著。也有研究者報(bào)道，根治性手術(shù)聯(lián)合放療可以提高陰道黑色素瘤患者的生存率，但這只是給予少數(shù)案例。新型碳離子放射治療的出現(xiàn)似乎給生殖道惡性黑色素瘤患者帶來(lái)了希望，在腫瘤局部控制和患者生存期效果顯著，二期患者副反應(yīng)較少。

近年來(lái)，對(duì)粘膜黑素瘤分子生物學(xué)認(rèn)識(shí)的進(jìn)展導(dǎo)致了靶向藥物和免疫藥物的臨床試驗(yàn)的發(fā)展。對(duì)于晚期和復(fù)發(fā)性疾病，分子靶向和免疫治療全身是一種選擇，但目前還沒(méi)有對(duì)晚期生殖道惡性黑色素瘤患者進(jìn)行系統(tǒng)性治療的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，而且目前這種研究也非常少，需要婦科腫瘤學(xué)家、醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家、研究人員和治療黑色素瘤的醫(yī)生之間的強(qiáng)大合作，要開(kāi)展這樣的研究可能非常具有挑戰(zhàn)性。對(duì)于女性生殖惡性黑色素瘤患者治療，還處于一個(gè)摸索的階段，臨床上還是以個(gè)體化治療為主，在控制患者疾病進(jìn)展的同時(shí)，積極地探索延長(zhǎng)患者生存的治療方法也至關(guān)重要。