從“腎虛痰瘀”淺談阿爾茨海默病的中醫(yī)病機演變＊

張譯戈，梁雨晴，李雅黎，曾利川，杜 堅，伍文彬

（成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 成都 610072）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's Disease，AD）是一種嚴重的神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)以記憶、理解、語言等認知功能的進行性和致殘性損害為主[1]。部分AD 患者通過積極的治療后能夠在營養(yǎng)充足的狀態(tài)下生活數(shù)月或數(shù)年[2]，但患者在疾病晚期喪失生活能力，出現(xiàn)重度營養(yǎng)不良、肺部或尿路感染等并發(fā)癥，是老年人癡呆和死亡的主要原因。

1 AD的中醫(yī)病名沿革及與“腎虛痰瘀”致病

1.1 AD的中醫(yī)病名追溯

“癡呆”最早見于東漢《華佗神醫(yī)秘傳·華佗治癡呆神方》[3]，晉《針灸甲乙經(jīng)》中載“呆癡”，明《景岳全書·雜證謨》提出“癡呆”病名，并著“癡呆”專論，清《辨證錄》中稱為“呆病”，并創(chuàng)立呆病門，《臨證指南醫(yī)案》中載“神呆”一病。

1.2 AD中醫(yī)病機與“腎虛、痰、瘀”的關系

“腎虛、痰、瘀”的基本病機始終貫穿于AD 發(fā)生發(fā)展的始終。“腎虛”是阿爾茨海默病發(fā)病的根本原因，而“痰”“瘀”為標，相互搏結(jié)，使本病積邪難去，遷延不愈。

1.3 腎虛精虧，髓海不足

AD 病位在腦，根本責之于腎?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》不僅指出“腎主藏精”生理功能，還指出腎精盈虧在腦病發(fā)生、發(fā)展中的重要地位，提出腦與腎二者之間的關系，強調(diào)先天腎精在智力發(fā)展中的重要作用，奠定“補腎”為治療AD 的根本大法。明代《景岳全書·傳思錄》認為腎為五臟之主，著重強調(diào)了腎和命門陽氣的重要性。清代《類證治裁》認為“腦為元神之府，精髓之?！?，腦是記性好壞的重要器官，認為神志靠腎精滋養(yǎng)則安定。清代《醫(yī)學心悟》認為腎主智力、智能，腎虛會導致“智不足”，并出現(xiàn)“喜其前言”“遇事遺忘”等癥狀，提出腎虛與智能衰退的關系，在治療上多主張交通心腎。清代《醫(yī)林改錯·腦髓說》認為老年人致呆最重要因素髓海逐漸空虛和腦氣虛、腦縮小，若腦氣衰竭，不僅會發(fā)為呆病，更重會導致死亡。由此可見，腎可生髓，匯聚于腦，但腎精隨著人的生長壯老已逐漸虧損，以致生髓不足，不能上榮，使得腦海失充，表現(xiàn)為記憶力、智能等方面逐漸退化，久則失能，終發(fā)為呆病。

1.4 瘀血內(nèi)生，阻塞腦竅

后天脾胃功能亦會跟隨人體衰老逐漸失運，脾氣不升、胃氣不降，中焦樞紐失運導致氣機失常，出現(xiàn)氣滯血瘀、氣虛血瘀等。明代《醫(yī)林繩墨》指出“血亂而神即失常也”。清代《血證論》認為瘀血可突然導致呆病的發(fā)生。宋代《仁齋直指方論》亦指出瘀血上阻于清竅，發(fā)為“忘”證。

1.5 痰濕內(nèi)蘊，上蒙清竅

脾胃虛弱亦會致痰濕內(nèi)蘊，又因“腎者水臟，主津液”，腎失其職使痰濁內(nèi)生，皆可使“痰”隨時化生。若與“瘀血”交阻，二者既是病理產(chǎn)物，亦是致病因素，具有雙重性。明代《醫(yī)學正傳》中指出津液性質(zhì)稠粘時則變?yōu)樘?、飲，停駐過久則和血液相互為用。二可隨氣機升降行駐，若停駐于腦，則腦竅淤塞，使靈機呆鈍。朱丹溪認為“痰在膈間，使人顛狂，或健忘”，并表現(xiàn)出“不知世事”“精神短少”“為事有始無終，言談不知首尾”等癥狀。明代《醫(yī)林繩墨》認為“痰迷心竅”可使人“問事不知首尾”“做事忽略而不記”?！妒颐劁洝份d：“痰勢最盛，呆氣最深”，并提出以“開郁逐痰、健胃通氣”為主的治法，認為“治呆無奇法，治痰即治呆”。

2 AD的中醫(yī)治療

2.1 諸多醫(yī)家主張從“腎虛、痰、瘀”論治

中醫(yī)針對AD 的治療以“補腎填髓”為主，根據(jù)不同發(fā)病階段與辨證分型，又有“化痰”“活血化瘀”的側(cè)重，體現(xiàn)中醫(yī)“標本兼治”。田金洲[4]在治療上以“滋補肝腎、健脾化痰、清也平肝、活血安神”立法，在臨床獲得好評。李建生[5]以“補腎健脾、填精益髓”為本，兼以豁痰開竅、祛瘀通絡、解郁醒神，做到標本兼顧。張發(fā)榮[6]認為AD 的病位在腦，主要病機是由于痰濁內(nèi)生、瘀血內(nèi)阻，臟腑化生之氣血不能上榮于腦，腦海不充而形成，“痰、瘀、虛”是老年癡呆最常見的病因。沈?qū)毞猍7]根據(jù)AD 本虛標實的特點，以“痰瘀同治”為基礎理論，分清標本主次，注重痰、瘀與虛癥的輕重關系，隨證加減，自擬“益智治呆方”療老年呆病，常能取得滿意效果。

近兩年臨床用于治療AD 以“腎虛痰瘀”立論的復方主要集中在對簡易智力狀況檢查法（Mini-mental State Examination，MMSE）量表積分、阿爾茨海默病評定量表-認知量表（Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale，ADAS-Cog）量表積分、日常生活能力（Activity of Daily Living，ADL）評分的評估[8,9,10,11,12]，與不良反應的出現(xiàn)[13]和中醫(yī)證候評分的改變[14]上進行評價，均取得一定的效果。復方中出現(xiàn)最高頻率的單味藥分別是分別是石菖蒲（47.05%）、川芎（41.17%）、熟地黃（41.17%）[15]，由此可見，對于AD 的治療，“補腎化痰祛瘀法”貫穿治療始終。

與此同時，現(xiàn)代藥理研究中發(fā)現(xiàn)中藥復方治療AD 具有“多環(huán)節(jié)、多靶點、多途徑”的特點，通過抑制β-淀粉樣蛋白[16,17]，抑制Tau 蛋白磷酸化[18,19]，改善中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)[20]，修復炎癥損傷[21,22]，保護神經(jīng)元[23]等多個方面，改善認知功能障礙，提高學習記憶能力，達到延緩AD進程的治療效果。

2.2 AD的其他中醫(yī)治療

近年來，隨著中醫(yī)藥預防和治療AD 方面的相關報道逐漸增多，對AD 的中醫(yī)藥病機變化探索也隨之受到科研人員們的更多關注。以針刺、艾灸、推拿、耳針、電針等為中醫(yī)特色治療的外治法或針刺結(jié)合中西藥物聯(lián)合治療，已被證實具有確切療效[24]。楊林坡[25]載韓景獻教授觀點，認為三焦氣化失司是衰老的根本原因，并提出AD“三焦氣化失司-衰老”相關學說，創(chuàng)立三焦針法治，取“膻中、中脘、氣海、足三里、外關”等穴，治以“益氣調(diào)血，扶本培元”，不僅可以改善患者的認知功能和日常生活能力、調(diào)節(jié)抗氧化應激反應及抗炎功能的作用[26]，還可以改善語言障礙及認知障礙患者的聽理解與自發(fā)性言語[27,28]。馮晴等[29]運用電針療法治療20 例AD 患者，結(jié)果顯示試驗組瞬時記憶力評分較治療前增加，指出電針在瞬時記憶力方面的改善存在優(yōu)勢且具有安全性。

3 理論感悟與臨床心得

3.1 理論感悟

在中醫(yī)理論中，“腎臟”以先天之本的地位和其藏精生髓的生理功能，始終在AD 的治療體系中居于重要地位，即屬于“本虛”范疇，治療上應遵循《醫(yī)參》所云：“精不足者，補之以味，皆上行至腦，以為生化之源”，即以“補腎益髓，填精養(yǎng)神”為主，從而契合中醫(yī)學“治病必求于本”的傳統(tǒng)治療觀念，選用滋腎填精藥物。

AD 發(fā)病根源在腎，但病位在腦，腦腎相濟，病情在二者之間發(fā)生、轉(zhuǎn)歸密不可分，中藥治療上可配伍開竅藥、安神藥；若情緒不暢、急躁易怒，可配伍疏肝解郁和平肝潛陽藥。

痰、瘀二者交互作祟，在AD 病情進展中表現(xiàn)為“標實”之證，如《醫(yī)學正傳》曰：“津液稠粘，為痰為飲，積久滲入脈中，血為之濁”，《血證論》曰：“血積既久，亦能化為痰水”，說明痰瘀?；ドセ螒盎钛?、豁痰開竅”，使脈絡通利，元神精明，做到“標本同治”。當患者以痰濁為主時，在補腎的基礎上配伍化痰藥或聯(lián)合滌痰、化痰方。當患者以血瘀為主時，遵《素問·陰陽印象大論》所云：“血實宜決之”的準則，在補腎的基礎上，配伍活血化瘀藥，瘀重時可加破血逐瘀藥，亦可聯(lián)合逐瘀類方劑加強療效。

西醫(yī)綜合研究及諸多流行病學文獻表明，引起阿爾茨海默病的危險因素以多種慢性疾病為主，其中以慢性肥胖[30,31]、總膽固醇升高[32,33,34]、糖尿病[35,36,37]、高血壓[38,39]等為主要高風險因素。

與西醫(yī)糖尿病相似的中醫(yī)病名為“消渴”，此病多因五臟虛弱、過食肥甘等發(fā)病，可表現(xiàn)為肥胖，如《內(nèi)經(jīng)·靈樞·五變》中云“五臟皆柔弱者，善病消癉”，指出消渴病的發(fā)病與先天稟賦存在必然的內(nèi)在聯(lián)系，在《內(nèi)經(jīng)·素問·奇病論》中云“此肥美之所發(fā)也，此人必數(shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴”，并指出消渴與后天長期飲食失節(jié)、過食肥甘密切相關。先天稟賦柔弱為腎精虧虛，肥甘厚膩易生痰濕，與西醫(yī)學糖尿病是阿爾茨海默病發(fā)病的重要因素有著高度的契合。

高血壓病屬中醫(yī)學“眩暈、頭痛、中風病”等疾病范疇，其病位雖表現(xiàn)在清竅，但究其本源在于腎精不足、氣血虧虛。實證多由痰濁、瘀血互結(jié)，閉阻清竅，虛證多由先天不足或老年腎虛等各種原因引起的腎精虧虛所致病，甚或出現(xiàn)“癡呆、癲病、狂病”等重癥，由此可見長期血壓升高不僅對大腦微循環(huán)結(jié)構(gòu)和功能完整性存在重要影響，還會改變神經(jīng)與血管的耦合反應，使微血管損傷（毛細管稀疏，血腦屏障破壞），對降低AD的認知功能[40]。

在中年肥胖，高血壓（以收縮壓升高為主）和總膽固醇水平增高3 項中，每一個因素都會使患阿爾茲海默病風險增加約2 倍，這不單是導致阿爾茨海默病發(fā)病的獨立重要危險因素，也能通過以聚集相加的方式進一步增加罹患AD的風險，而3種危險因素的人群患病風險大約是無危險因素的6 倍[41]。此外，脂肪組織的增加可能會促進流向大腦的血液減少，從而導致血管損傷[42]，引起大腦區(qū)域局部缺血（以敏感、脆弱的海馬區(qū)CA1、CA3 和CA4，尾狀核部分，小腦以及新皮層的III、V、VI 層的神經(jīng)元為主[43]）極有可能成為記憶喪失的重要原因。

中醫(yī)藥補腎、化痰、祛瘀方藥，不僅可以延緩阿爾茨海默病的發(fā)展還可以廣泛適用于其他老年腦病的治療。

3.2 臨床心得

在病情進展到阿爾茨海默病癡呆癥階段前，還存在主觀認知下降（Subjective Cognitive Decline，SCD）和輕度認知障礙（Mild cognitive impairment，MCI）2 個階段。在主觀認知下降階段可以不進行特殊的口服藥物治療，配合認知功能訓練等非藥物干預，可以改善認知功能緩解病情的進展；在輕度認知障礙階段，目前并沒有明確藥物獲得FDA、歐洲藥品管理局或日本藥品和醫(yī)療器械局批準，臨床多參考阿爾茨海默病的藥物給予治療，如口服多奈哌齊、大量的維生素E，或膽堿酯酶抑制劑等[44]。但目前口服藥物收效甚微，且口服藥物目前存在諸多副作用，使患者在長期服藥的痛苦之上增添了新的痛苦。有些治療可在患病初期可能有效的減緩MCI 患者病情的進展，但是對于載脂蛋白E（Apolipoprotein E，ApoE）呈陽性的MCI 患者，療效可能至少通過2年-4年才會有所顯現(xiàn)[45-47]，因此，西藥治療臨床前阿爾茨海默病的效果并不盡如人意。

雖然SCD、MCI兩個階段目前在臨床中已被重視，但在生活中鮮有家庭關注到本病的此2 種早期階段。生活中，往往在病人已經(jīng)發(fā)展成為阿爾茨海默病時，患者家屬才意識到從患病的護理角度入手，參與疾病的治療，而非在早期患病或者是在起病隱匿后針對患者性格改變、睡眠障礙等進行干預。重癥患者因本身可能已經(jīng)存在各種失能、失用、失語等癥狀，無論是康復運動、鍛煉，還是日常就餐、如廁、沐浴，都成了十分困難的事情，需要大量依賴家庭、養(yǎng)老機構(gòu)或醫(yī)療機構(gòu)的護理幫扶，從而消耗大量社會資源。中國以家庭為單位的養(yǎng)老模式，眾多老年重慢癥患者在病情穩(wěn)定后回歸家庭進行長期療養(yǎng)，導致家庭護理的負擔較重[48]，陪護家屬的心理疏導在被其他家庭成員和社會關注不足的情況下，致使看護人員出現(xiàn)不同程度的抑郁狀態(tài)[49]及營養(yǎng)風險[50]，惡化家庭關系，增加家庭矛盾[51]。

95%的阿爾茲海默病發(fā)生在60 歲以上的老年人群中，雖然中國現(xiàn)狀早已步入老齡化社會，但諸多地方醫(yī)院對老年人認知功能關注度不夠，并未設立足夠的記憶門診，在家庭關注度較低的情況下導致就診率降低，難以進行早期篩查和干預。加之中國老年人對中醫(yī)藥文化的偏重心理，中醫(yī)院的神經(jīng)內(nèi)科、老年科醫(yī)生，更應注重門診就診老年人的認知情況，發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢，注重傳統(tǒng)功法的健康指導，引導存在認知障礙的老年患者及家屬關注患者認知狀況，改變以往對“人老及健忘”“老人睡眠少”“年齡大了脾氣怪”等的錯誤認識，促使老年患者盡早投入認知訓練的主動健康中去。

老年患者大多都存在心血管、脂代謝異常、胰島素抵抗等慢性病，發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢，減少老年患者多重用藥，避免藥物性認知損害。

4 總結(jié)

早在秦漢時期，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有對AD 防治的記載，歷代醫(yī)家等典籍都有關于治呆方劑或者治呆理論的提出，AD 在中醫(yī)臨床防治上已累積上千年經(jīng)驗，相較西醫(yī)學目前多為單靶點的局限性治療方案歷史更具有優(yōu)勢。

在東亞國家中以中國為主的東方醫(yī)學（包括韓國、日本）已有2000多年的草藥應用史，雖然不同國家間因相同草藥組成的傳統(tǒng)配方藥物有較大差異[52]，但在認知障礙或老化相關癥狀的臨床研究中，抑肝散[53]、八味地黃丸[54]、加味溫膽湯[55]、當歸芍藥散[56]、黃連解毒湯[57]等，都對認知障礙和相關癥狀患者存在一定的治療效果，且諸多配方及其成分都表明中藥復方存在對Aβ的聚集和抑制作用。

近年來，諸多科研、臨床學者利用現(xiàn)代檢測、檢驗技術(shù)進一步揭示了補腎填髓、開竅豁痰、活血化瘀法治療本病的作用機制。有學者發(fā)現(xiàn)紅細胞的聚集性增大和紅細胞的變形能力下降會導致血液流變學的異常，表現(xiàn)出以血液流動性緩慢、黏滯性增強[58,59]等為特征的中醫(yī)“血瘀證”表現(xiàn)，“痰邪”與Aβ異常沉積具有密切相關性[60]等，皆是對中醫(yī)論治AD在“腎虛痰瘀”理論上的逐步印證，為中醫(yī)治療AD 在審證求因和辨證論治等方面提供了重要的理論依據(jù)。

中醫(yī)或中西結(jié)合治療方式有毒副作用小、延緩疾病進展、減輕西藥副作用等方面具有優(yōu)勢，因此從“腎虛痰瘀”理論研究AD 的中醫(yī)治療具有巨大的理論價值及臨床意義。