小膠質(zhì)細胞與多發(fā)性抽動癥、強迫癥及鏈球菌感染性相關(guān)疾病的研究

廉文君，段培，陸相朋，盧婷婷，鄭宏

（河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000）

0 引言

神經(jīng)免疫相互作用如今越來越受到重視，小膠質(zhì)細胞能夠參與免疫的初始反應，識別病原體，并吞噬清理腦內(nèi)細胞碎片，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的“巨噬細胞”[1]，調(diào)節(jié)大腦發(fā)育，維持神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)和損傷修復，也是一系列神經(jīng)精神疾病的病理生理學的潛在促成因素。

1 小膠質(zhì)細胞與神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病

1.1 小膠質(zhì)細胞與多發(fā)性抽動癥

多發(fā)性抽動癥（Tourette syndrome，TS）發(fā)病年齡主要集中在兒童期，是一種以抽動為主要特征的神經(jīng)精神性疾病，有時可合并注意力缺陷與多動、強迫癥或行為障礙，它的發(fā)病年齡主要集中在4-8歲，男女之間發(fā)病率差別顯著，大約為3.6:1。據(jù)流行病學統(tǒng)計分析得出，TS發(fā)病率呈逐年升高的趨勢[2]。然而有關(guān)TS的發(fā)病機制至今尚不能明確解釋，其主要與免疫因素，環(huán)境心理因素，遺傳因素，生物化學等多種因素相關(guān)。當下研究顯示免疫調(diào)節(jié)異常作為一個新發(fā)現(xiàn)的致病因素可能導致TS的發(fā)生[3]。Lennington[4]等人在對TS患者大腦的尸體解剖中發(fā)現(xiàn)紋狀體中CD45 +小膠質(zhì)細胞的數(shù)量上升同時伴隨有炎癥因子的表達，這表明TS患者基底神經(jīng)節(jié)的小膠質(zhì)細胞活化存在異常。Kumar A等使用體內(nèi)正電子發(fā)射斷層顯像（PET）成像，其中N-[11C]甲基-N-(1-甲基丙基)-1-(2-氯苯基)異喹啉-3-氨甲酰(11C-PK11195)（PK）作為顯像劑是與轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合的配體，轉(zhuǎn)運蛋白由活化的小膠質(zhì)細胞表達。在多發(fā)性抽動癥兒童雙側(cè)尾狀核中科研觀察到PK結(jié)合的增加，這也提示了炎癥性小膠質(zhì)細胞的活化[5]。

此外，抽動障礙的動物模型有助于闡明小膠質(zhì)細胞在其病理生理學中的作用。組氨酸脫羧酶（Hdc）是組胺（HA）生物合成的關(guān)鍵酶[6,7]，研究發(fā)現(xiàn)將Hdc基因敲除后小鼠模型表現(xiàn)出類似TS的抽動行為，重現(xiàn)了TS的核心現(xiàn)象，因此也被認為是解釋抽動癥具有強烈效力的動物模型。通過觀察顯示小膠質(zhì)細胞在正常小鼠紋狀體中呈現(xiàn)出原始狀態(tài)，而來自這種小鼠模型的小膠質(zhì)細胞卻表現(xiàn)出減少的樹枝狀化狀態(tài)和炎癥因子的正常表達[8]。在動物模型中小膠質(zhì)細胞的總數(shù)量沒有發(fā)生改變，但表達胰島素樣生長因子1（IGF-1）的小膠質(zhì)細胞數(shù)目消減，而小膠質(zhì)細胞IGF-1的表達在神經(jīng)元的信號傳導中扮演著重要角色[9]。

1.2 小膠質(zhì)細胞與強迫癥

強迫癥(obsessive-compulsivedisorder，OCD)的患病率為1%-3%，該病表現(xiàn)為反復出現(xiàn)令人痛苦的強迫思維和/或強迫行為[10]。在兒童和青少年中，強迫癥表現(xiàn)為雙峰型發(fā)病年齡：第一次高峰出現(xiàn)在8-12歲左右，即所謂的“早發(fā)型強迫癥”，第二個在青春期后達到高峰。強迫癥發(fā)作的雙峰年齡與不同的病因相關(guān),發(fā)病較早的患者可能比遲發(fā)型患者具有更強的遺傳或生物學成分。據(jù)家庭調(diào)查結(jié)果提示，小年齡患兒的親屬之間患此病的概率相對較高[11]。

Hox(Homeobox)基因被認為是調(diào)節(jié)發(fā)育的相關(guān)基因，而Hoxb8是哺乳動物 Hox復合體的其中一員，是決定其前后軸反應的39個轉(zhuǎn)錄因子中的1個家系[12]。2002年，Greer等[13]第一次提出將Hoxb8基因敲除所建立的動物模型，尋找Hox基因和神經(jīng)發(fā)育之間的聯(lián)系，研究發(fā)現(xiàn)當Hoxb8基因敲除之后，這些小鼠都表現(xiàn)出毛發(fā)的缺失，自殘樣行為以及長時間重復的自我修飾，這就與強迫癥的某些重復行為類似。研究表明Hoxb8基因標記的小膠質(zhì)細胞來源于骨髓，主要分布在大腦的眶額葉皮層、扣帶回等，這些區(qū)域與強迫癥患者發(fā)病時所關(guān)聯(lián)的腦區(qū)部分相重合?？茖W家們通過將強迫癥小鼠模型中小膠質(zhì)細胞移除，并將健康小鼠的骨髓移植給患病小鼠，發(fā)現(xiàn)患病小鼠模型的異常行為也得到了改善[14]。

此外，強迫癥患者的谷氨酸能信號傳導在病理生理上也存在嚴重的失調(diào)。其中谷氨酸失調(diào)與小膠質(zhì)細胞之間的異常密切相關(guān)，這種相互作用也在Rett綜合征中被發(fā)現(xiàn)，Rett綜合征是一種自閉癥譜系障礙疾病，發(fā)病機制在于甲基CpG結(jié)合蛋白2基因（MECP2）的突變，突變會引起小膠質(zhì)細胞釋放出更高水平的谷氨酸，而小膠質(zhì)細胞衍生的谷氨酸對神經(jīng)細胞的樹突和突觸具有神經(jīng)毒性作用，造成疾病病理生理上的變化[15]。

1.3 小膠質(zhì)細胞與PANDAS

強迫癥和多發(fā)性抽動癥常在兒童時期發(fā)作，在一部分病例中，急性發(fā)作在時間上與一系列傳染病一致，尤其是與鏈球菌相關(guān)；這種臨床綜合征被定義為PANDAS，或更普遍的兒科急性發(fā)作神經(jīng)精神綜合癥（PANS）。鏈球菌既是正常大腦發(fā)育和功能的重要調(diào)節(jié)因子，也是一系列神經(jīng)精神疾病的病理生理學的潛在促成因素。診斷PANDAS制定的標準包括：1）OCD和/或抽動障礙的存在; 2）兒科發(fā)作; 3）癥狀嚴重程度的偶發(fā)過程; 4）與鏈球菌感染有關(guān); 5）與神經(jīng)異常相關(guān)，包括手指和腳趾的鋼琴彈奏舞蹈動作[14]。最近在一項有關(guān)PANDAS小鼠模型的實驗中評估了鼻內(nèi)A群鏈球菌（GAS）感染對小膠質(zhì)細胞的作用，重復給予鼻內(nèi)GAS接種，導致小鼠嗅球小球?qū)又蠧D68+活化的小膠質(zhì)細胞數(shù)量增加,也說明了小膠質(zhì)細胞與PANDAS的某種聯(lián)系[15]。

2 可能機制

2.1 神經(jīng)保護與神經(jīng)變性

小膠質(zhì)細胞體積小，起源于中胚層，被激活時體積變大，成“阿米巴”狀，并分泌多種細胞因子，介入免疫反應。小膠質(zhì)細胞未被激活時 (M0表型)呈分葉狀，當受到外界環(huán)境刺激時，靜止狀態(tài)的小膠質(zhì)細胞可被激活成活化狀態(tài)，活化的小膠質(zhì)細胞被分為M1型和M2型。M1型小膠質(zhì)細胞釋放促炎因子和毒性物質(zhì)，幫助病原體清除，但過度激化的小膠質(zhì)細胞會釋放過多神經(jīng)活性物質(zhì)，對神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用，對組織造成損傷。而M2型小膠質(zhì)細胞則通過抑制過度炎癥反應，促進組織修復和神經(jīng)元再生，實現(xiàn)對神經(jīng)保護的作用。在一些沒有明顯的神經(jīng)變性發(fā)生的神經(jīng)精神障礙疾病中，小膠質(zhì)細胞的活化狀態(tài)調(diào)節(jié)異?？赡茉斐缮窠?jīng)保護功能的失敗。CX3CR1是小膠質(zhì)細胞的特異性受體，研究顯示缺乏CX3CR1的小鼠表現(xiàn)為腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞出現(xiàn)過度激活，以及表現(xiàn)出類似自閉癥譜系障礙表型的行為異常。CX3CR1是神經(jīng)膠質(zhì)細胞通訊的關(guān)鍵分子，并在神經(jīng)保護中發(fā)揮作用，敲除此關(guān)鍵分子破壞了小膠質(zhì)細胞的神經(jīng)保護作用或調(diào)節(jié)功能[16]。

2.2 小膠質(zhì)細胞的突觸修剪

通過信號傳導所觸發(fā)的神經(jīng)活動能持久地改變突觸功能和結(jié)構(gòu)，這種特性被稱為突觸的可塑性[17]。突觸可塑性的變化不但可以影響到功能的表達，也可以通過突觸修剪或突觸剝奪引起突觸結(jié)構(gòu)的改變。小膠質(zhì)細胞通過產(chǎn)生和突觸有關(guān)的活性成分影響突觸的結(jié)構(gòu)變化，調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞的活化形式，達到對突觸可塑性的調(diào)控。而突觸修剪是形成大腦回路和正常連接所必需的過程，在大腦發(fā)育階段，突觸的可塑性處于高度的活躍狀態(tài)，產(chǎn)生突觸修剪功能，較弱或者無用的突觸連接被消除，留下較強的連接。CX3CR1敲除后的小鼠模型表現(xiàn)出突觸修剪功能受損及海馬區(qū)突觸后電位的興奮性降低，表明一旦小膠質(zhì)細胞的功能受到損害也會影響突觸功能的發(fā)揮[16]。研究表明，在小鼠正常的發(fā)育過程中小膠質(zhì)細胞可吞噬突觸體并發(fā)揮突觸修剪作用[18-19]，通過破壞趨化因子或趨化因子受體信號通路破壞神經(jīng)元與小膠質(zhì)細胞相互作用，導致一系列神經(jīng)和行為異常[20]。此研究反映出了小膠質(zhì)細胞在大腦發(fā)育中的重要性，以及對突觸修剪作用發(fā)揮的重要影響。

3 討論

小膠質(zhì)細胞表型的動態(tài)變化，對于神經(jīng)炎癥的炎性反應調(diào)節(jié)具有重要作用，相比較顯示TS患者小膠質(zhì)細胞功能失調(diào)的情況最為嚴重。通過相對應的動物模型可以幫助理解小膠質(zhì)細胞在這些疾病中的病理生理學，從而對臨床疾病起到借鑒作用，基于小膠質(zhì)細胞失調(diào)的機制設(shè)計相關(guān)治療靶點，將成為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病新的研究方向。