貝葉斯法在臨床藥物治療與疾病診斷中的應(yīng)用

溫都蘇,孫建軍,谷福根,解紅霞，王毅*

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000；2.內(nèi)蒙古國(guó)際蒙醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010065；3.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010059）

0 引言

18世紀(jì)英國(guó)數(shù)學(xué)家托馬斯貝葉斯首次將歸納推理法用于概率論基礎(chǔ)理論，并創(chuàng)立了貝葉斯統(tǒng)計(jì)理論，直到20世紀(jì)中期由薩維奇提出了其最完善的理論形態(tài)，被稱之為經(jīng)典貝葉斯決策理論。后來(lái)，又發(fā)展為證據(jù)決策理論以及因果決策理論[1]。隨著貝葉斯理論的不斷發(fā)展和人們對(duì)它的理解加深，其理論在越來(lái)越多的領(lǐng)域得到了應(yīng)用，例如氣候地理領(lǐng)域、信息技術(shù)領(lǐng)域、經(jīng)濟(jì)領(lǐng)域以及醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域。本文旨在介紹貝葉斯法在臨床藥物個(gè)體化治療與疾病診斷中的應(yīng)用現(xiàn)狀。

貝葉斯法的原理是通過(guò)參數(shù)的先驗(yàn)信息結(jié)合觀測(cè)數(shù)據(jù)，推算參數(shù)的后驗(yàn)分布[2]，即根據(jù)某一事件既往發(fā)生的概率特征，預(yù)測(cè)之后發(fā)生該事件的可能性。參數(shù)的先驗(yàn)信息是指群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分布，包括方差、均值、協(xié)方差等信息。觀察值是指目標(biāo)患者的血藥濃度、其他的監(jiān)測(cè)指標(biāo)或個(gè)人信息，包括性別、年齡、身高、體重等信息。因此，在不同的應(yīng)用領(lǐng)域，貝葉斯法都具有很高的可解釋性和概括性。

1 貝葉斯法在個(gè)體化給藥中的應(yīng)用

1.1 萬(wàn)古霉素

萬(wàn)古霉素是臨床上用于治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的一線糖肽類(lèi)抗生素的代表藥物，不同人群中藥代動(dòng)力學(xué)變異性大且治療窗狹窄,容易引起耳毒性、腎毒性和肌肉毒性，因此為了加強(qiáng)臨床療效并降低不良反應(yīng)，需進(jìn)行用藥劑量個(gè)體化。最新頒布的《萬(wàn)古霉素治療嚴(yán)重MRSA感染的治療藥物監(jiān)測(cè)》的指南推薦使用貝葉斯法指導(dǎo)萬(wàn)古霉素個(gè)體化給藥。有研究對(duì)根據(jù)萬(wàn)古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行劑量調(diào)整的三種常用方法（即經(jīng)驗(yàn)法、兩點(diǎn)法和貝葉斯法）進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，貝葉斯法可能是最為準(zhǔn)確的劑量調(diào)整方法[3]。高玉成等通過(guò)系統(tǒng)檢索和收集中國(guó)人群的萬(wàn)古霉素群體藥動(dòng)學(xué)特征參數(shù)，結(jié)合R語(yǔ)言rjags包的最大后驗(yàn)貝葉斯算法，研制出了萬(wàn)古霉素的個(gè)體化給藥決策輔助系統(tǒng) Smart Dose[4]，為中國(guó)人群萬(wàn)古霉素個(gè)體化給藥提供了有力的輔助工具。該工具不僅可以為普通成人患者制定萬(wàn)古霉素的個(gè)體化給藥方案，還可以應(yīng)用于新生兒和老年人等特殊患者人群，降低患者腎毒性發(fā)生率，并增加萬(wàn)古霉素谷濃度的達(dá)標(biāo)率。

1.2 嗎替麥考酚酯

嗎替麥考酚酯（MMF）常用于器官移植術(shù)后的抗排異反應(yīng)，活性代謝產(chǎn)物為麥考酚酸（MPA）。該藥的治療范圍狹窄，暴露不足和過(guò)度暴露都可能引起嚴(yán)重后果，過(guò)度暴露會(huì)增加不良反應(yīng)如白細(xì)胞降低和感染的風(fēng)險(xiǎn)，暴露不足又可能引發(fā)排異反應(yīng)，導(dǎo)致治療失敗。因此，嚴(yán)格控制其血藥濃度，對(duì)于提高治療成功率有著非常重要的作用。

目前，貝葉斯法預(yù)測(cè)腎移植受者M(jìn)PA的濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC0-12h）的模型已經(jīng)應(yīng)用于臨床，并已被證實(shí)較經(jīng)驗(yàn)性給藥方案更有效。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院瑞金醫(yī)院器官移植中心的一項(xiàng)包含了118名中國(guó)成人腎移植患者的回顧性研究中，報(bào)道了MPA在中國(guó)成人腎移植受者中的群體藥代動(dòng)力學(xué)模型，模型中應(yīng)用貝葉斯法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)了血漿中MPA的濃度，并在驗(yàn)證組的患者中得到了證實(shí)[5]。

1.3 華法林

華法林是最常用的一種口服抗凝血藥物，用于深靜脈血栓形成、肺栓塞的治療和預(yù)防及心房顫動(dòng)的卒中預(yù)防。由于華法林的治療窗狹窄且個(gè)體間差異大，需通過(guò)監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）來(lái)調(diào)整劑量。通常將INR值控制在2-3的范圍內(nèi)，其值低于2或高于4將增加栓塞或出血的風(fēng)險(xiǎn)。評(píng)價(jià)華法林的治療效果通常使用治療范圍內(nèi)的時(shí)間百分比（TTR），2018年美國(guó)《房顫抗栓治療指南》推薦，應(yīng)將TTR控制在大于65%。有報(bào)道顯示，根據(jù)臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行華法林劑量調(diào)整的治療策略中，TTR只能達(dá)到40%-65%，然而，有研究報(bào)道基于貝葉斯法的華法林個(gè)體化給藥策略能使TTR達(dá)標(biāo)率達(dá)80%。

目前，華法林劑量預(yù)測(cè)的方法包括以Gage公式和IWPC公式為代表的多元線性回歸法和貝葉斯法。大量研究證明貝葉斯法較多元線性回歸法能夠更加精確地預(yù)測(cè)華法林維持劑量，從而縮短患者INR達(dá)標(biāo)時(shí)間，提高TTR并降低華法林相關(guān)不良反應(yīng)。Hamberg等將群體藥動(dòng)學(xué)模型與貝葉斯原理結(jié)合，運(yùn)用Java語(yǔ)言編輯并開(kāi)發(fā)了華法林劑量預(yù)測(cè)工具Warfarin Dose Calculator（WDC）[6]，該工具分為先驗(yàn)?zāi)K和后驗(yàn)?zāi)K。先驗(yàn)?zāi)K可預(yù)測(cè)初始給藥劑量，后驗(yàn)?zāi)K可根據(jù)群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和患者年齡、體重、基因型計(jì)算個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，并結(jié)合臨床監(jiān)測(cè)INR值預(yù)測(cè)該患者的維持劑量。WDC不僅可以根據(jù)目標(biāo)INR預(yù)測(cè)給藥劑量，還可以根據(jù)給藥劑量預(yù)測(cè)INR值，是個(gè)非常靈活的輔助工具，為華法林的個(gè)體化給藥提供了有力的幫助。

1.4 甲氨蝶呤

甲氨蝶呤（MTX）是通過(guò)阻斷葉酸合成酶、二氫葉酸還原酶的合成起到抗增殖的作用，靜脈輸注大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合葉酸搶救是治療惡性淋巴瘤、骨肉瘤和急性白血病的重要化療方案。然而，由于個(gè)體差異較大引起的嚴(yán)重的全身毒性反應(yīng)限制了MTX的應(yīng)用，因此評(píng)估這種變異性是MTX個(gè)體化給藥的基礎(chǔ)。Ye Min等以82例淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤患者為對(duì)象建立了大劑量甲氨蝶呤輸注的群體藥代動(dòng)力學(xué)模型，并根據(jù)開(kāi)始輸注后44小時(shí)的血藥濃度，應(yīng)用貝葉斯法精確估算出了MTX濃度到達(dá)閾值（0.2μmol/L）所需地時(shí)間[7]，為MTX個(gè)體化給藥方案的制定提供了有力證據(jù)。

1.5 奧卡西平

奧卡西平（OXC）是一種新一代抗癲癇藥物，已被多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)作為治療兒童部分癲癇的單一療法或輔助療法。OXC口服給藥后迅速轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)10-單羥基衍生物（MHD），主要通過(guò)阻斷電壓依賴性鈉通道來(lái)預(yù)防癲癇發(fā)作，其不良反應(yīng)有困倦、頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、復(fù)視和共濟(jì)失調(diào)，不良反應(yīng)發(fā)生率與血清MHD濃度有關(guān)有。

一前瞻性研究采集了141名接受OXC治療的癲癇患兒的301個(gè)血清MHD濃度用于模型建立，收集另外20名服用OXC癲癇患兒的20個(gè)血清MHD濃度作為驗(yàn)證組[8]。他們以體重、基因型等作為協(xié)變量，應(yīng)用非線性混合效應(yīng)建模軟件成功建立了群體藥代動(dòng)力學(xué)模型，并用貝葉斯法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)了驗(yàn)證組谷濃度，最終提出了一種新的給藥策略，將劑量指導(dǎo)思想與貝葉斯方法相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了OXC的個(gè)體化給藥方案的制定，為中國(guó)癲癇患兒OXC劑量個(gè)體化提供了有價(jià)值的理論基礎(chǔ)。

2 貝葉斯法在臨床診斷中的應(yīng)用

2.1 貝葉斯法應(yīng)用于急性主動(dòng)脈夾層的診斷

急性主動(dòng)脈夾層（AAD）是最致命的心血管疾病之一，由于臨床表現(xiàn)不特異，因此如何快速、有效地診斷至關(guān)重要。D-二聚體作為一種胸痛分型工具，在區(qū)分急性心肌梗死和急性肺栓塞、心肌梗死和急性主動(dòng)脈夾層方面具有重要的意義。D-二聚體不僅作為一種排除急性肺栓塞的有效方法而廣為人知，而且在其他胸痛疾病中的應(yīng)用也得到了證實(shí)。主動(dòng)脈夾層檢測(cè)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（ADD-RS）是IRAD數(shù)據(jù)庫(kù)開(kāi)發(fā)的一種工具，旨在為臨床醫(yī)生提供一種簡(jiǎn)單、系統(tǒng)的方法來(lái)快速識(shí)別高?；颊?。

Amado等的一項(xiàng)Meta分析中應(yīng)用貝葉斯概率數(shù)學(xué)模型的框架結(jié)合ADD-RS和D-二聚體對(duì)急診主動(dòng)脈夾層患者進(jìn)行診斷和分型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在排除低風(fēng)險(xiǎn)AAD患者的可能性時(shí)，貝葉斯法結(jié)合D-二聚體檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行預(yù)測(cè)較CT（computed tomography）掃描更有優(yōu)勢(shì)[9]，建議將這一決策方案在前瞻性模型中的應(yīng)用，并作為主動(dòng)脈夾層潛在的分診工具。

2.2 貝葉斯法應(yīng)用于肝素誘導(dǎo)血小板減少癥的診斷

肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（Heparin-induced thrombocytopenia， HIT）是肝素治療的一種免疫介導(dǎo)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，是以嚴(yán)重的血栓前狀態(tài)為特征的臨床急癥。對(duì)疑似HIT患者的及時(shí)診斷和評(píng)估對(duì)于初始的患者管理至關(guān)重要。

Matteo等對(duì)3種抗PF4/肝素抗體的免疫測(cè)定方法的性能進(jìn)行了評(píng)估，并結(jié)合貝葉斯法得出具有較短分析周轉(zhuǎn)時(shí)間的診斷算法，同時(shí)對(duì)該法進(jìn)行了前瞻性驗(yàn)證[10]。研究發(fā)現(xiàn)這種結(jié)合貝葉斯法的預(yù)測(cè)模式可以在60分鐘內(nèi)準(zhǔn)確地將95%的患者確診為HIT或排除，并且改善了疑似HIT患者的初始治療。

3 展望

結(jié)合貝葉斯法的預(yù)測(cè)模型是一種精確、靈活的方法，可以顯著提高臨床療效并降低藥物引起的不良反應(yīng)。近年來(lái)，貝葉斯法在臨床醫(yī)療中的應(yīng)用受到越來(lái)越多臨床工作者的關(guān)注，但由于非專業(yè)人員較難理解貝葉斯理論，且需要專門(mén)的軟件進(jìn)行操作，使其應(yīng)用受到了限制。本文旨在通過(guò)對(duì)貝葉斯法臨床應(yīng)用的闡述，促進(jìn)貝葉斯法在更多疾病的診斷和個(gè)體化給藥方案中的應(yīng)用。