特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳亮宇 周 波 李永波 朱健武 李 芳

1.廣東省珠海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院呼吸科，廣東珠海 519020；2.廣東省珠海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院急診科，廣東珠海 519020

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種病因不明，慢性進(jìn)行性纖維化性間質(zhì)性肺炎。由于本病臨床表現(xiàn)缺乏特異性，影像學(xué)可見牽拉性支氣管擴(kuò)張，故易導(dǎo)致誤診。珠海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院呼吸科2019年1月29日收治1例IPF，外院先后誤診為肺部感染和支氣管擴(kuò)張，現(xiàn)結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)分析如下。

1 病例資料

女，83歲，因“咳嗽8月余，加重2 周”于2019年1月29日入院?；颊哂?018年4月開始出現(xiàn)咳嗽，干咳無痰，無發(fā)熱，無氣促，無胸悶胸痛，無咯血。曾多次于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院門診就診，診斷為肺部感染，經(jīng)抗感染、止咳等治療后癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)，后逐漸出現(xiàn)呼吸困難。2018年10月患者在外院住院治療，查CT診斷為支氣管擴(kuò)張伴感染，予抗感染，促進(jìn)排痰，止咳等治療后患者癥狀好轉(zhuǎn)出院，但此后咳嗽、氣促仍反復(fù)發(fā)作。患者于2019年1月15日無明顯誘因再次出現(xiàn)咳嗽加重，干咳無痰，伴氣促，咳嗽劇烈時可伴胸痛，無發(fā)熱，無咯血，門診治療效果欠佳，故為求進(jìn)一步治療收住珠海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院呼吸科。既往“痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、慢性貧血、左髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后”病史，平素未規(guī)律用藥治療，否認(rèn)結(jié)核、風(fēng)濕免疫性疾病等病史，否認(rèn)煙酒史。查體：生命體征平穩(wěn)，雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及明顯濕啰音，余查體未見明顯異常。入院后查血常規(guī)：白細(xì)胞（WBC）7.1×109/L，中性粒細(xì)胞百分比（NEU%）69%，血紅蛋白（HGB）85 g/L，紅細(xì)胞沉降率（ESR）130 mm/h。生化：血尿素氮（BUN）13.4 mmol/L，肌酐（CREA）196 μmol/L。血?dú)猓憾趸挤謮海≒CO2）31.7 mmHg，氧分壓（PO2）82 mmHg（氧流量3 L/min）。胸部HRCT（圖1）：①間質(zhì)性改變，支擴(kuò)伴感染；②雙肺肺氣腫，多發(fā)肺大泡；③縱隔多發(fā)小淋巴結(jié)，右側(cè)胸膜增厚。泌尿系彩超及腎動脈彩超：雙腎皮質(zhì)增強(qiáng)，考慮腎功不全改變，雙腎動脈阻力指數(shù)增高，血流稀疏。支氣管鏡：支氣管炎改變。免疫球蛋白三項、補(bǔ)體、ENA、ANA、血管炎五項、風(fēng)濕三項、結(jié)核T細(xì)胞、肺炎支原體抗體、降鈣素原（PCT）、B型利鈉肽（BNP）、抗-CCP、支氣管灌洗液等檢查未見明顯異常。

圖1 患者胸部HRCT 影像

入院初步診斷：①支氣管擴(kuò)張伴感染；②間質(zhì)性肺病；③慢性腎功能不全（CKD 4期），腎性貧血；④痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。給予莫西沙星（Bayer HealthCare AG，生產(chǎn)批號：BXHXFH6）抗感染，靜脈滴注，用藥劑量：400 mg qd，持續(xù)時間：10 d；霧化吸入布地奈德（AstraZeneca Pty Ltd，生產(chǎn)批號：323496）2 mg tid、特布他林（Astra Zeneca Pty Ltd；生產(chǎn)批號：BBYY）5 mg tid 解痙平喘，持續(xù)時間：10 d；低流量吸氧、止咳、促進(jìn)排痰等及對癥處理。治療5 d后患者咳嗽、氣促癥狀緩解不明顯，查閱患者既往外院胸部CT 資料，發(fā)現(xiàn)患者于2018年4月雙肺已存在間質(zhì)性改變，且呈逐漸加重趨勢。上級醫(yī)師查房后提示，患者胸部CT 顯示雙下肺基底部及胸膜下網(wǎng)格影、蜂窩影合并實變影，可見牽拉性支氣管擴(kuò)張，無其他病因?qū)е麻g質(zhì)性改變的證據(jù)，符合IPF 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，此次發(fā)病考慮IPF 急性加重可能性大，故于入院第5～7 天予甲潑尼龍（Pfizer Manufac turing Belgium NV，生產(chǎn)批號：W74332）40 mg bid 靜脈注射，持續(xù)時間：3 d。經(jīng)靜脈使用激素及抗感染、止咳等綜合治療后患者咳嗽氣促癥狀較前好轉(zhuǎn)，故于入院第8～10 天將甲潑尼龍用量下調(diào)為40 mg qd，持續(xù)時間：3 d?；颊哂谧≡旱?0 天病情相對穩(wěn)定，予辦理帶藥出院。出院時患者仍稍有咳嗽，因院內(nèi)無尼達(dá)尼布、吡非尼酮等藥物，故囑患者出院后外院購買尼達(dá)尼布繼續(xù)治療?；颊叱鲈汉笞襻t(yī)囑規(guī)律口服尼達(dá)尼布治療，隨訪1年，情況穩(wěn)定。

2 討論

2.1 病因及發(fā)病機(jī)制

目前認(rèn)為，IPF 與遺傳和環(huán)境兩大因素相關(guān)，其中遺傳是導(dǎo)致IPF 發(fā)病的關(guān)鍵因素，有報道指出家族性肺纖維化占IPF 的2%～20%[1]。不同于以往“炎癥是IPF 始動因素”的觀點，近年來普遍認(rèn)為肺泡上皮細(xì)胞反復(fù)損傷和功能障礙是促使IPF 發(fā)展的始動因素[2]。一些特異的基因在維持上皮細(xì)胞完整性方面發(fā)揮著重要作用，而這些基因的突變及基因轉(zhuǎn)錄變化均可導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞損傷，其中黏蛋白基因MUC5B在啟動子區(qū)域發(fā)生突變（MUC5B rs35705950）可使黏蛋白合成分泌顯著增加，破壞上皮細(xì)胞損傷-修復(fù)平衡，已被證實是IPF 的遺傳易感因素[3]。IPF 環(huán)境因素則包括吸煙、粉塵、微生物感染等，其中吸煙和金屬粉塵暴露與IPF 發(fā)病密切相關(guān)[4]。此外，藥物、年齡、及基礎(chǔ)疾?。ㄈ缥甘彻芊戳鳎┑纫酁镮PF 的危險因素[4-5]。

盡管IPF 發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，但關(guān)于其機(jī)制的研究已取得一些進(jìn)展。近年來的研究認(rèn)為，IPF的發(fā)病是異常的上皮細(xì)胞持續(xù)損傷后過度修復(fù)所導(dǎo)致[2，5-6]，持續(xù)環(huán)境暴露可損傷I型肺泡上皮細(xì)胞，正常情況下，II型肺泡上皮細(xì)胞可對損傷進(jìn)行修復(fù)，但由于基因突變、年齡等方面的影響，異常的II型肺泡上皮細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)蛋白質(zhì)過度表達(dá)及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)（ERS），從而激活未折疊蛋白反應(yīng)（UPR），UPR可刺激IPF 相關(guān)細(xì)胞因子的合成與分泌，如轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、血小板源生長因子（PDGF）等，其中TGF-β 被認(rèn)為是與IPF 聯(lián)系最密切的細(xì)胞因子[2]，TGF-β 及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可促進(jìn)其他致纖維化細(xì)胞因子合成，如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等，加快上皮細(xì)胞向間質(zhì)轉(zhuǎn)化和分化過程（EMT），促進(jìn)纖維化形成[2，6]。在TGF-β 等細(xì)胞因子的催動下，纖維細(xì)胞向成纖維細(xì)胞及肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化和增殖，成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞合成細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），終因過多的ECM沉積而出現(xiàn)纖維化[6-7]。

此外，凝血級聯(lián)反應(yīng)、氧化-抗氧化平衡、炎癥及免疫反應(yīng)均與IPF 的發(fā)病有密切聯(lián)系[8-9]。其中炎癥免疫反應(yīng)在肺纖維化機(jī)制中的作用仍是近年來學(xué)者爭論的熱點。研究發(fā)現(xiàn)，在肺損傷早期，巨噬細(xì)胞可直接產(chǎn)生細(xì)胞因子，刺激炎癥反應(yīng)生成，同時聚集成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞對損傷部位進(jìn)行修復(fù)[8]；淋巴細(xì)胞的作用尚未十分明確，Th1可生成TGF-β1、PDGF 這些與IPF 有關(guān)的細(xì)胞因子，但Th2和近年新發(fā)現(xiàn)的Th17似乎發(fā)揮著更重要的作用，Th2分泌的白介素-4（IL-4）可上調(diào)IL-5，IL-13 和TGF-β1等因子，直接參與肺纖維化的形成[2]；Th17 則通過正反饋調(diào)控TGF-β1間接促進(jìn)肺纖維化[8]。Treg 細(xì)胞及細(xì)胞因子γ-干擾素（IFN-γ）可能對肺纖維化有抑制作用[10]。但總體來說，炎癥對肺纖維化的影響仍需更高級別研究支持。

2.2 診斷手段

一般認(rèn)為組織病理活檢和HRCT為診斷IPF 的主要手段。IPF 的特征組織病理學(xué)改變是普通型間質(zhì)性肺炎（UIP），典型的UIP型病理特征為：致密纖維化伴結(jié)構(gòu)扭曲，即破壞性瘢痕或蜂窩樣改變，纖維化主要分布在胸膜下和（或）間隔旁，肺實質(zhì)有斑片狀纖維化累及，以及成纖維細(xì)胞灶[5]。IPF 傳統(tǒng)活檢方式為外科肺活檢，其取材量大，取材成功率高，診斷準(zhǔn)確率極高，但其操作創(chuàng)傷大，高齡、有基礎(chǔ)疾病以及心肺功能較差的患者一般無法耐受[11]。隨著支氣管鏡技術(shù)的發(fā)展，經(jīng)支氣管肺活檢亦可為IPF 提供高等級的診斷依據(jù)，其操作風(fēng)險較小，費(fèi)用低，目前已發(fā)展為常用的活檢技術(shù)，傳統(tǒng)的經(jīng)支氣管夾鉗活檢（TBFB）取材小，質(zhì)量較差，難以滿足病理診斷的需要[11]，而經(jīng)支氣管冷凍肺活檢（TBCB）取材體積大，質(zhì)量高，嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率低，自2009年Babiak 等[12]首次將該技術(shù)應(yīng)用于肺活檢，現(xiàn)已在多個國家和地區(qū)廣泛應(yīng)用。Meta分析指出，TBCB 在彌漫性肺疾病的診斷率高達(dá)86%，遠(yuǎn)高于TBFB[11]?？梢?，經(jīng)支氣管肺活檢及外科肺活檢均可為IIP的病理診斷提供依據(jù)，需根據(jù)具體情況進(jìn)行選擇。IPF 的HRCT表現(xiàn)亦為UIP。在疾病早期，HRCT可能僅表現(xiàn)為胸膜下及基底部網(wǎng)狀改變，隨著病情進(jìn)展，網(wǎng)狀影分布范圍增加，并伴有牽拉性支氣管擴(kuò)張；大多數(shù)患者在疾病后期可見胸膜下、基底部蜂窩樣改變，這些蜂窩影是診斷UIP的重要依據(jù)；此外，磨玻璃樣改變及輕度縱膈淋巴結(jié)增大在IPF 患者中并不少見[2]。2018年ATS/ERS/JRS/ALAT 修訂的IPF 指南將IPF 的HRCT表現(xiàn)分為UIP型、很可能UIP型、不確定UIP型和其他診斷4種類型，其中UIP型患者無需行肺活檢，在排除其他已知間質(zhì)性肺病后，即符合IPF 診斷[13]。有研究指出，CT表現(xiàn)為很可能UIP型的患者行肺活檢后，其病理結(jié)果基本符合UIP[14]，故有學(xué)者提出，CT表現(xiàn)為很可能UIP型的患者可不要求肺活檢[15]。目前2018年指南仍建議除UIP型外的其余三型患者進(jìn)行肺活檢，并根據(jù)HRCT 和外科肺活檢特定組合進(jìn)行診斷[13]。盡管支氣管鏡直接觀察和肺泡灌洗液檢查多無異常發(fā)現(xiàn)，但對于排除其他診斷（如結(jié)核、惡性腫瘤、嗜酸粒細(xì)胞肺浸潤等）具有一定價值，HRCT表現(xiàn)為不確定UIP型和其他診斷患者建議行該項檢查[16]。本例患者胸部HRCT可見胸膜下網(wǎng)格狀影、牽拉性支氣管擴(kuò)張以及蜂窩樣改變，符合UIP型CT表現(xiàn)，結(jié)合患者病史和輔助檢查，基本排除其他原因的間質(zhì)性肺病，盡管患者因高齡、肺功能差等原因未行肺活檢檢查，但已符合現(xiàn)行指南IPF 診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]。除此之外，患者此次急性加重符合我國指南IPF 急性加重診斷標(biāo)準(zhǔn)[16]，故患者可診斷為IPF 急性加重。值得注意的是，符合IPF 診斷標(biāo)準(zhǔn)并不等于確診為IPF，IPF 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)要求多學(xué)科研討 （MDD），且所有診斷為IPF 的患者均應(yīng)進(jìn)行隨訪觀察，以增加診斷證據(jù)和及時修正診斷[13]，故本例患者后續(xù)仍需繼續(xù)隨訪觀察。

2.3 治療

目前IPF 尚無肯定顯著有效的治療藥物，但關(guān)于兩種新藥吡非尼酮和尼達(dá)尼布的臨床試驗仍在不斷進(jìn)行和觀察當(dāng)中。吡非尼酮是一種多效性的吡啶化合物，具有抗炎、抗氧化和抗纖維化作用，其可通過控制TGF-β 的表達(dá)減少其生成，同時又可抑制成纖維細(xì)胞生成及ECM 表達(dá)，從而抑制肺纖維化發(fā)展[2，5]，CAPACITTY 及ASCEND 試驗均顯示，吡非尼酮可降低病死率，降低肺功能惡化程度，且不會增加由不良事件導(dǎo)致的停藥風(fēng)險[17]。尼達(dá)尼布是一種多靶點絡(luò)氨酸激酶抑制劑，能抑制PDGF、VEGF 等致纖維化因子，延緩疾病進(jìn)程[5]。兩藥在療效、耐受性和不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度等方面均具有可比性[18]。INPULSIS-ON 延續(xù)試驗的研究結(jié)果顯示，尼達(dá)尼布延緩IPF 疾病進(jìn)展的療效可達(dá)數(shù)年以上，且仍具有較高的安全性，這提示長期使用尼達(dá)尼布可持續(xù)獲益；但需注意的是，尼達(dá)尼布治療組可發(fā)生腹瀉、出血等不良事件，部分患者因這些不良事件而終生停藥[19]。本例患者在1年的隨訪中規(guī)律使用尼達(dá)尼布，病情穩(wěn)定，與上述國外的研究結(jié)果相一致。吡非尼酮、尼達(dá)尼布兩藥的作用靶點不同，這為兩藥合用提供了理論可能，但至今為止仍未有兩藥合用療效性的研究結(jié)果，一項對兩藥合用的安全性研究顯示，大多數(shù)IPF 患者可以耐受吡非尼酮和尼達(dá)尼布聯(lián)合治療12 周[20]，但長期用藥的安全性、聯(lián)合用藥的副作用仍不明確。因此，在未有進(jìn)一步研究結(jié)果之前，暫不推薦吡非尼酮聯(lián)合尼達(dá)尼布治療IPF。

N-乙酰半胱氨酸可改善IPF 患者咳痰癥狀，且對部分患者有一定療效[5]，有研究表明，N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合吡非尼酮治療效果優(yōu)于單用吡非尼酮[21]。潑尼松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合治療曾經(jīng)是IPF的“標(biāo)準(zhǔn)治療”，三藥聯(lián)合治療IPF 患者不能延緩疾病進(jìn)展卻伴有較多副作用[16]。

盡管激素已不作為IPF 常規(guī)治療用藥，但對于IPF急性加重患者，我國指南仍推薦激素沖擊或高劑量激素治療[16，22]。本例患者在抗感染等治療不能取效的基礎(chǔ)上，靜脈使用高劑量甲潑尼龍，咳嗽氣促癥狀可較前好轉(zhuǎn)?？梢?，激素對改善IPF 急性加重癥狀有著較好的效果，但目前激素治療缺乏循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)支持，激素的劑量、療程和使用途徑也暫無明確統(tǒng)一的意見[22]。

西地那非、波生坦、伊馬替尼等藥物被認(rèn)為對IPF 患者無明顯療效，故均不推薦用于IPF 治療，而戒煙、氧療、機(jī)械通氣、肺康復(fù)、肺移植等非藥物治療可使不同階段患者受益[16]。

3 小結(jié)

本例為誤診為支氣管擴(kuò)張的IPF 老年患者，IPF臨床癥狀無特異性，故診斷上容易出現(xiàn)誤診、漏診。HRCT的普及大大提高了此類疾病的診斷率，本例患者CT檢查可見網(wǎng)狀影及蜂窩影，伴有牽拉性支氣管擴(kuò)張，外院醫(yī)師在閱片時忽略了IPF 影像學(xué)表現(xiàn)，誤以為是原發(fā)的支氣管擴(kuò)張，故導(dǎo)致誤診。因此，在臨床工作中，對于HRCT表現(xiàn)為網(wǎng)狀影、蜂窩影的患者，排除已知原因后，需重點考慮IPF可能，對于影像學(xué)可疑UIP的患者，必要時需根據(jù)患者情況選擇外科肺活檢或經(jīng)支氣管鏡冷凍肺活檢進(jìn)一步明確診斷，診斷為IPF 的患者后續(xù)仍應(yīng)隨訪觀察，以增加診斷證據(jù)和及時修正診斷。吡非尼酮和尼達(dá)尼布為IPF 主要治療藥物，可降低病死率及肺功能惡化程度，目前相關(guān)藥物臨床試驗仍在不斷進(jìn)行當(dāng)中。激素雖不推薦用于IPF穩(wěn)定期治療，但對于急性加重患者仍是重要治療藥物。呼吸科醫(yī)師在診療工作中除要注意常見病、多發(fā)病的診療，還需熟知非常見專科病的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方案，提高專科閱片能力，培養(yǎng)鑒別思維和發(fā)散性思維，注意對比觀察患者既往資料，盡量避免誤診的發(fā)生。