冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

嚴(yán)鵬，李全忠

（桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西 桂林）

0 引言

冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象（coronary slow flow phenomenon，CSFP）最早由Tambe等[1]于1972年提出，其定義為除外溶栓治療后、冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后、冠狀動(dòng)脈痙攣、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張、心肌病、瓣膜病等因素，在造影時(shí)并未檢測(cè)出病變，但是遠(yuǎn)端血液灌注有一定的延遲[2]。雖然該現(xiàn)象被發(fā)現(xiàn)至今已有超過四十年的時(shí)間，但其發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚。據(jù)報(bào)道，對(duì)于可疑冠心病同時(shí)存在著勞力性心絞痛問題的病人而言，CSFP的發(fā)生率高達(dá)7%[3]，根據(jù)調(diào)查結(jié)果可知國(guó)內(nèi)出現(xiàn)該問題的概率達(dá)到1.1%[4]，由于CSFP有可能引發(fā)人體的冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)循環(huán)障礙問題，從而引起心肌缺血，可導(dǎo)致患者反復(fù)心絞痛發(fā)作，降低生活質(zhì)量，還有可能引發(fā)心律失常及急性冠脈綜合征，甚至引起心源性猝死[5]，危及患者生命，臨床危害不容忽視，要從其產(chǎn)生機(jī)制入手，采取藥物打斷其形成路徑。本文將就其主要機(jī)制及研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 動(dòng)脈粥樣硬化理論

該理論主要認(rèn)為冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象實(shí)質(zhì)是早期的動(dòng)脈粥樣硬化影響了血流。在動(dòng)脈粥樣硬化早期階段，盡管冠狀動(dòng)脈并未出現(xiàn)造影可見的顯著的狹窄，但卻存在一系列的其他問題如鈣化、內(nèi)膜變厚及粥樣斑塊等，在過去的一個(gè)時(shí)期里，血管內(nèi)超聲技術(shù)取得了較大的發(fā)展，從而能夠清晰地觀察到上述病變[6]。在對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)行診斷的時(shí)候，所用的重要指標(biāo)就包括了頸動(dòng)脈膜厚，研究發(fā)現(xiàn)此類病人的頸動(dòng)脈內(nèi)中膜更厚[7]。也有一些工作[8]顯示頸動(dòng)脈硬度同樣會(huì)對(duì)冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象產(chǎn)生顯著的影響。有學(xué)者[9]通過該技術(shù)來分析冠狀動(dòng)脈慢血流患者的冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜，同樣發(fā)現(xiàn)了厚度增加的問題，此外還存在著較為明顯的彌漫性鈣化斑塊，由此指出冠狀動(dòng)脈慢血流是評(píng)判彌漫性動(dòng)脈粥樣硬化的重要指標(biāo)。血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(fractional flow reserve，F(xiàn)FR)是一個(gè)比較新興的概念，其含義就是如果冠狀動(dòng)脈有一定程度的狹窄，其常規(guī)的血流最大值與其心肌區(qū)域血流最大值之間的比值。該指標(biāo)可體現(xiàn)出血流動(dòng)力學(xué)所受到的心外膜冠狀動(dòng)脈狹窄的作用程度。Pekdemir 等人[10]發(fā)現(xiàn)CSFP患者FFR低于正常人，此外在患者的冠狀動(dòng)脈中還有著較為顯著的鈣化和彌漫性內(nèi)膜厚度增大等問題，所以在評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化的問題上，冠脈慢血流是其中的一項(xiàng)重要標(biāo)志。

2 血管內(nèi)皮功能障礙理論

在微血管張力調(diào)節(jié)、白細(xì)胞黏附和血小板功能的有效發(fā)揮等方面，血管內(nèi)皮細(xì)胞起到了不可忽視的作用。由人體的內(nèi)皮形成并分泌出ET-1及NO等，將會(huì)對(duì)血管縮張功能產(chǎn)生巨大的影響，此外還兼有抗血栓形成、抗炎的作用[11]。如果各類因素對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行侵襲以致其受損，則可導(dǎo)致CSF 的發(fā)生[12-14]。Sezgin等[12]利用超聲多普勒的手段來深入地分析研究了患者的肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)性舒張功能，發(fā)現(xiàn)存在著內(nèi)皮功能弱化問題。而且，血NO 濃度降低、血ET-1濃度升高[15]，不對(duì)稱性二甲基精氨酸、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平明顯升高，血脂聯(lián)素水平、對(duì)氧磷酯酶活性降低[16,17]，且不對(duì)稱性二甲基精氨酸、Hcy均是CSFP的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，同時(shí)還有一定的內(nèi)皮功能紊亂現(xiàn)象，它有可能在冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象的發(fā)展過后中起到了較大的作用。其他的工作結(jié)果[18]則闡述了冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象和患者內(nèi)皮功能紊亂之間的關(guān)聯(lián)性。在生成NO的過程中，內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)會(huì)起到十分重要的影響，其中患者體內(nèi)的血漿同型半胱氨酸可對(duì)eNOS活性以及合成過程產(chǎn)生一定的影響，此外還可影響到L-精氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)過程，由此對(duì)合成NO的過程起到抑制作用，而且促進(jìn)它的降解，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙。有研究[19]指出，在存在冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象的患者體內(nèi)其血漿同型半胱氨酸出現(xiàn)了一定程度的水平增加現(xiàn)象。eNOS可被血清Adropin進(jìn)行激活，從而促進(jìn)NO的合成，具有潛在的內(nèi)皮保護(hù)作用。Zhao等[20]的研究顯示，降鈣素水平是緩慢的血流獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

3 炎癥反應(yīng)理論

對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化而言，其全部的階段均會(huì)受到炎癥的重要影響,而在判斷內(nèi)皮功能障礙方面，炎癥參數(shù)是否出現(xiàn)異常將有可能是非常重要的一項(xiàng)指標(biāo),此外，它們均會(huì)對(duì)冠狀動(dòng)脈慢血流起到一定的促進(jìn)作用,所以從理論的角度來看，對(duì)于冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象的發(fā)病機(jī)制來說，炎癥反應(yīng)的作用是十分重要的。近年來的一系列研究結(jié)果表明，該類病人的炎癥標(biāo)志物比具有正常冠脈血流的人明顯更高。而來自Barutcu及其合作者[21]的結(jié)果顯示，在該類患者的血漿中，出現(xiàn)了較為顯著的CRP水平增加的現(xiàn)象。此外，還有包括高敏C反應(yīng)蛋白、淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比以及外周血白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞數(shù)量等一系列炎癥標(biāo)志物的水平也都和冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象之間存在著較為顯著的正相關(guān)性[22-25].。由此可知，在CSFP誘發(fā)的過程中，炎癥反應(yīng)起到了重要的影響。

4 冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙（coronary microvascular dysfunction，CMD）

CMD是指多種因素的相互作用下，冠狀動(dòng)脈微血管功能和結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血流灌注減少，以及心肌細(xì)胞缺血缺氧、變性和壞死[26]。CMD包括微血管栓塞、微血管狹窄、微血管痙攣等，它們可單獨(dú)或共同作用[27]，使冠脈遠(yuǎn)端血流阻力增加，從而導(dǎo)致血流減慢。對(duì)心室心肌進(jìn)行相應(yīng)的活檢后，獲得的結(jié)果表明，冠狀動(dòng)脈微血管疾病的現(xiàn)象更加明顯，包括細(xì)胞水腫、毛細(xì)血管損傷、亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥、微血管管腔狹窄[28,29]。

5 冠脈解剖異常

該理論認(rèn)為血液在動(dòng)脈流通，不可避免受到血管結(jié)構(gòu)或血管之間結(jié)構(gòu)關(guān)系的影響，使血液在這些區(qū)域流動(dòng)減慢。有研究[30]發(fā)現(xiàn)病人主動(dòng)脈與冠脈動(dòng)脈間夾角比較小，且多有明顯冠脈迂曲、更多的末梢分支，因此，冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象與冠狀動(dòng)脈開口角度有很大的相關(guān)性。有研究[31]結(jié)果指出，在此類病人的冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端出現(xiàn)了顯著的分支數(shù)增加的現(xiàn)象，同時(shí)其管腔系數(shù)以及冠狀動(dòng)脈扭曲系數(shù)等指標(biāo)均出現(xiàn)了增加，由此認(rèn)為此類解剖特性將會(huì)對(duì)冠脈血流產(chǎn)生較大的影響，并且損害內(nèi)皮，最終導(dǎo)致CSFP。

6 其他

也有一些研究顯示，血小板與血液成分中所出現(xiàn)的一些異?，F(xiàn)象會(huì)引起冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象，主要有血小板分布寬度、全血黏度、血細(xì)胞比容和紅細(xì)胞分布寬度以及高血小板平均容積等[32-35]。也有研究認(rèn)為氧化應(yīng)激反應(yīng)參與了CSFP發(fā)病過程，如閆麗英等[35]發(fā)現(xiàn)CSFP患者氧化應(yīng)激指標(biāo)顯著高于正常人，由于人體每個(gè)細(xì)胞都存在氧化與還原反應(yīng)，而氧化過度能抑制NO生成，影響血管舒縮，從而減慢血流速度導(dǎo)致CSFP，而氧化應(yīng)激將會(huì)對(duì)人體的血管內(nèi)皮細(xì)胞造成一定的損傷作用，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，從而導(dǎo)致CSFP。此外，如果機(jī)體存在代謝紊亂的現(xiàn)象，則將會(huì)利用內(nèi)皮功能障礙以及炎癥等一系列過程而參與到冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象的發(fā)生之中。而近期的一些結(jié)果則顯示冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象或許和下述因素有一定的關(guān)聯(lián)，包括基因變異、焦慮抑郁狀態(tài)、肥胖、高纖維蛋白原血癥以及胰島素抵抗等[36-38]。它們均通過炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、氧化應(yīng)激反應(yīng)等，影響冠脈血流速度。

綜上所述，CSFP的發(fā)病機(jī)制還不明確，涉及血液自身及其環(huán)境的多方面，可能有多種機(jī)制相互作用，為了對(duì)其科學(xué)描述、科學(xué)的預(yù)防和治療，我們還需要更多的探究，從而改善患者的生活質(zhì)量，減少心血管意外的發(fā)生。