中藥主要抗炎機(jī)制研究進(jìn)展

孫淑萍，杜云艷，李勝利，朱恩澤，鎖孝國(guó)，夏榮平，許珊珊

炎癥是具有血管系統(tǒng)的活體組織在損傷因子的刺激下所引發(fā)的病理過(guò)程，也是引起許多疾病的重要因素［1］.通常情況下，短暫的炎癥反應(yīng)是機(jī)體的自動(dòng)防御反應(yīng)，但長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)的炎癥可能發(fā)展為各種疾病，甚至造成機(jī)體損傷［2］.中藥的抗炎藥理研究是現(xiàn)代中藥研究極為活躍的領(lǐng)域，已成為當(dāng)今世界上新藥開發(fā)的熱點(diǎn).因此，對(duì)中藥抗炎藥物及其作用機(jī)理進(jìn)行分析，深入了解炎性反應(yīng)發(fā)生過(guò)程，對(duì)治療炎癥及降低炎癥的發(fā)生率有重要意義.中藥在治療炎癥方面涉及多種機(jī)制，如HPA 軸功能、炎癥介質(zhì)水平的調(diào)節(jié)、氧化應(yīng)激損傷及炎癥信號(hào)通路的改變等，這些機(jī)制的研究為進(jìn)一步尋找新型抗炎藥物闡明了藥理學(xué)基礎(chǔ).

本文就炎癥的臨床表現(xiàn)及與疾病的聯(lián)系、抗炎藥物及其作用機(jī)理的研究進(jìn)展作簡(jiǎn)要綜述.

1 炎癥的臨床表現(xiàn)及與疾病的聯(lián)系

致炎因素的持續(xù)刺激和機(jī)體免疫功能的降低可引起炎癥失控，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)一系列病理反應(yīng)，主要表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛及功能障礙等癥狀［3］.盡管早期炎癥病變主要發(fā)生在局部，但長(zhǎng)時(shí)間的炎癥會(huì)使局部病變逐漸發(fā)展為整個(gè)機(jī)體疾病，甚至癌癥［4］.

在炎癥發(fā)生過(guò)程中，致炎因子引起的機(jī)體損傷與抗損傷決定著炎癥的發(fā)生、發(fā)展和結(jié)局.炎癥反應(yīng)與多種疾病息息相關(guān)，如自身免疫性疾病、心腦血管疾病及腫瘤等.炎癥因子水平的改變會(huì)造成血管內(nèi)皮損傷及功能障礙，引起血管通透性增加，導(dǎo)致心腦血管疾病的發(fā)生［5］.抑制炎癥細(xì)胞的趨化、激活，降低中性粒細(xì)胞聚集，能減輕炎癥反應(yīng)，達(dá)到治療痛風(fēng)的療效［6］.當(dāng)機(jī)體外周血淋巴細(xì)胞功能及水平遭到破壞時(shí)，會(huì)產(chǎn)生多種炎癥因子，導(dǎo)致炎癥性腸病等相關(guān)病理變化的發(fā)生［7］.由此可見，炎癥是許多疾病發(fā)生的病理基礎(chǔ)，在眾多疾病的發(fā)展和預(yù)后中的作用不容忽視.

2 中藥治療炎癥的多途徑機(jī)制

在炎癥發(fā)生期間，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)量的炎癥介質(zhì)，如一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）、環(huán)氧化酶-2（COX-2）、白細(xì)胞介素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，導(dǎo)致細(xì)胞壞死和組織損傷［8］.同時(shí)，炎癥介質(zhì)水平的上調(diào)使體內(nèi)自由基水平增高，導(dǎo)致機(jī)體的抗氧化能力減弱，出現(xiàn)氧化應(yīng)激損傷，進(jìn)一步加重炎癥［9］.此外，部分炎癥介質(zhì)還能通過(guò)參與信號(hào)通路的活化介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，主要涉及轉(zhuǎn)錄因子E2 相關(guān)因子2/血紅素加氧酶-1（Nrf2/HO-1）通路、核因子kappa-B（NF-κB）通路、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路、Janus 激酶/信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子（JAK/STAT）通路及Wingless/Integrated（Wnt）通路等.

2.1 HPA 軸的作用

許多中藥能調(diào)控HPA 軸功能，導(dǎo)致內(nèi)源性皮質(zhì)醇分泌增多，從而發(fā)揮抗炎效應(yīng)，其機(jī)制可能是通過(guò)垂體引起促腎上腺皮質(zhì)激素釋放增加，從而增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)功能［10］.牛蒡根素、紅皂素和黃芩素的混合物能通過(guò)降低HPA軸的激活治療特應(yīng)性皮炎［11］.

2.2 炎癥介質(zhì)的作用

強(qiáng)大的炎癥信號(hào)有助于活化單核-巨噬細(xì)胞以及促炎介質(zhì)的表達(dá)，從而介導(dǎo)炎癥反應(yīng).脂多糖（LPS）作為一種細(xì)胞內(nèi)毒素，可誘導(dǎo)促炎因子NO、IL-1β、TNF-α等的增加，進(jìn)而介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，造成組織損傷［12］.

COX-2 和iNOS 分別是促進(jìn)PGE2和NO 生成的關(guān)鍵酶，其表達(dá)水平反映了細(xì)胞損傷的程度，并在多種炎性疾病中發(fā)揮協(xié)同作用［13］.NO 可參與巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答過(guò)程.然而，過(guò)度產(chǎn)生的NO 可促進(jìn)炎癥因子的釋放，對(duì)細(xì)胞和組織造成損傷而加重炎癥［14］.C 反應(yīng)蛋白（CRP）在組織受損時(shí)會(huì)持續(xù)升高，從而刺激炎癥反應(yīng)的發(fā)生，羅布麻葉可以通過(guò)降低CRP 及IL-6 表達(dá)水平起到保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的作用［15］.

TNF-α可增加微血管的通透性，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，它的分泌還能誘導(dǎo)IL-1β的產(chǎn)生，并在關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)理中起著協(xié)同作用［16］，同時(shí)，TNF-α還能上調(diào)病變中VEGF 的表達(dá).在刺激因素的作用下，5-羥色胺（5-HT）能夠從顆粒內(nèi)釋放，彌散到血液中，參與多種疾病的發(fā)生.

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）是一種強(qiáng)大的促纖維化細(xì)胞因子，其陽(yáng)性表達(dá)率是衡量炎癥疾病的重要指標(biāo).許多心血管疾病的發(fā)生與基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）的含量密切相關(guān)，當(dāng)心肌細(xì)胞受損，炎癥促使巨噬細(xì)胞合成TGF-β1，而瓜蔞薤白半夏湯能夠降低血漿TNF-α和MMP-9 水平治療心絞痛［17］.單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）與炎癥病理?yè)p傷有關(guān)，腎臟炎癥時(shí)IL-1能誘導(dǎo)腎小球細(xì)胞產(chǎn)生MCP-1，關(guān)節(jié)炎病人血清中MCP-1 水平也明顯升高，雷公藤能夠顯著抑制ICAM-1、MCP-1 的蛋白水平，起到對(duì)激光誘導(dǎo)的脈絡(luò)膜新生血管的抑制作用［18］.

ICAM-1 對(duì)穩(wěn)定細(xì)胞間相互作用和促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移具有重要作用.白藜蘆醇能降低ICAM-1 表達(dá)水平發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用［19］.免疫球蛋白重要的生理學(xué)活性為特異性的結(jié)合抗原排除外來(lái)抗原，根據(jù)其組成結(jié)構(gòu)不同可分為5 類，其中IgA、IgG、IgM 的水平測(cè)定可以作為評(píng)定體液免疫功能的重要指標(biāo)［20］.研發(fā)出既有抗炎活性又有免疫調(diào)節(jié)活性的藥物將是抗炎免疫藥理發(fā)展的主要方向之一.

2.3 氧化應(yīng)激損傷

氧化應(yīng)激是許多疾病發(fā)生的主要機(jī)制，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、敗血癥及神經(jīng)退行性疾病等都有氧化應(yīng)激現(xiàn)象發(fā)生.研究發(fā)現(xiàn)，從龍膽花中分離出的芹菜素可通過(guò)上調(diào)SOD、GSH水平并下調(diào)MDA 水平來(lái)清除自由基，從而抑制氧化應(yīng)激、逆轉(zhuǎn)高脂飲食引起的大鼠氧化損傷［21］.正常情況下，機(jī)體處于氧化與抗氧化的平衡中，而活性氧（ROS）的過(guò)表達(dá)將會(huì)打破這種平衡，啟動(dòng)相應(yīng)的防御機(jī)制來(lái)抑制氧化應(yīng)激損傷.ROS 還可以觸發(fā)NF-κB 和MAPK途徑，促進(jìn)炎癥介質(zhì)的表達(dá)，從而加重炎癥反應(yīng)［22］.及己根、莖、葉醇提物可以通過(guò)抑制氧化應(yīng)激損傷進(jìn)一步減輕弗氏佐劑誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎炎癥［23］.因此，抑制氧化應(yīng)激損傷可為發(fā)現(xiàn)中藥抗炎的治療靶點(diǎn)提供依據(jù).

2.4 炎癥信號(hào)通路的表達(dá)

2.4.1 Nrf2/HO-1 信號(hào)通路

傳統(tǒng)中藥淫羊藿能通過(guò)增加脂多糖的方式刺激炎癥小鼠體內(nèi)HO-1 的表達(dá)，并促進(jìn)Nrf2 的核轉(zhuǎn)位發(fā)揮抗炎活性［24］.HO-1 可維持細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)、抑制ROS 產(chǎn)生和參與氧化應(yīng)激反應(yīng).正常情況下，Nrf2 通過(guò)與Keap1結(jié)合而被隔離，而在氧化應(yīng)激后，Nrf2/Keap1異源二聚體解離，使得Nrf2 磷酸化并發(fā)生核轉(zhuǎn)位，進(jìn)而激活HO-1，使其表達(dá)增加［25］.陽(yáng)春砂中的槲皮素通過(guò)激活Nrf2/HO-1 途徑降低氧化應(yīng)激損傷，發(fā)揮抗炎作用［26］.因此，調(diào)節(jié)Nrf2/HO-1 通路對(duì)于抑制炎癥反應(yīng)具有重要的意義.

2.4.2 NF-κB 信號(hào)通路

NF-κB 信號(hào)通路通常被認(rèn)為是關(guān)鍵的炎癥信號(hào)通路，能參與體內(nèi)的免疫和炎癥反應(yīng).在未受刺激的條件下，由于與IκB 蛋白抑制劑連接，NF-κB 組分的異二聚體以無(wú)活性形式保留在細(xì)胞質(zhì)中.然而，在炎癥刺激下，NF-κB 能通過(guò)IκB 的磷酸化和降解釋放進(jìn)入細(xì)胞核并編碼各種細(xì)胞因子和趨化因子［25］.NF-κB 還能增加炎癥介質(zhì)的表達(dá)，在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中起重要作用［27］.黃連可通過(guò)影響小鼠體內(nèi)NF-κB/p65 的核表達(dá)和調(diào)節(jié)下游產(chǎn)物的表達(dá)產(chǎn)生反饋調(diào)節(jié)，發(fā)揮抗炎作用［28］.

2.4.3 MAPK 信號(hào)通路

MAPK 信號(hào)通路是炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的重要組成部分，其下游包含p38、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）和c-Jun N 端激酶（JNK）信號(hào)通路三條平行通路.與NF-κB 類似，MAPK 信號(hào)通路也參與LPS 誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞中iNOS 和COX-2 的表達(dá)［29］，在及己水分離部位劑量依賴性地逆轉(zhuǎn)LPS 誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞損傷的過(guò)程中，其對(duì)MAPK 通路的抑制作用尤為明顯［30］.MAPK 通路被激活后，下游的p38、ERK 和JNK磷酸化，進(jìn)而引起相應(yīng)細(xì)胞分化、轉(zhuǎn)化、增殖及凋亡等，參與免疫應(yīng)答反應(yīng)［31］.因此，抑制NF-κB 和MAPK 途徑可能是炎癥性損傷的潛在治療方法.

2.4.4 JAK/STAT 信號(hào)通路

JAK/STAT 信號(hào)通路可通過(guò)參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等過(guò)程，影響疾病的發(fā)展［32］.研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)炎患者滑膜中細(xì)胞因子水平顯著升高，其與JAK2 結(jié)合，從而激活JAK/STAT信號(hào)通路，參與關(guān)節(jié)炎發(fā)病及關(guān)節(jié)破壞［33］.花曲柳可通過(guò)阻斷JAK2/STAT3 信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制細(xì)胞的增殖，發(fā)揮抗炎作用.當(dāng)炎癥發(fā)生時(shí)，STAT3 處于激活狀態(tài)，p-STAT3 水平升高，并轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)引發(fā)靶基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而加重炎癥反應(yīng)［34］.XIANG 等［35］指出，JAK/STAT 信號(hào)通路與腦缺血損傷有關(guān).以上研究提示STAT3 在控制炎癥反應(yīng)中有著非常關(guān)鍵的調(diào)控作用.

2.4.5 Wnt 信號(hào)通路

Wnt 信號(hào)通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、凋亡方面扮演重要角色，參與多種炎癥疾病的病理過(guò)程［36］.青蒿素可通過(guò)抑制促炎因子，調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin 信號(hào)通路，從而具有抗炎作用［37］.這表明，調(diào)節(jié)Wnt 信號(hào)通路、調(diào)控炎癥反應(yīng)有望成為中草藥治療炎癥的有效手段.

2.4.6 環(huán)磷酸腺苷（cAMP）信號(hào)通路

cAMP 是一種重要的第二信使，參與多種生理過(guò)程，此外，cAMP 參與幾個(gè)重要的炎癥信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，如MAPK、NF-κB/IκB、PI3K/AKT 和JAK/STAT 等.紫蘇葉和白芍中的木犀草素和沒(méi)食子酸是cAMP-PDES 的有效抑制劑，具有抗炎作用［38］.因此，cAMP-PDES 已被公認(rèn)為治療炎癥的新靶點(diǎn).

2.4.7 TLR4 信號(hào)通路

TLR4 的信號(hào)分子除能激活NF-κB 通路，也能激活MAPK 信號(hào)通路，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)化和凋亡.TLRs 信號(hào)還能介導(dǎo)NLRP3 炎癥小體的活化，從而誘導(dǎo)炎癥損傷［39］.連翹預(yù)處理可降低內(nèi)毒素作用下大鼠脾淋巴細(xì)胞TLR4、NF-κB 的表達(dá)及IL-6、IL-10 的分泌，具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用［40］.

2.4.8 膽堿能抗炎通路

膽堿能抗炎通路是以神經(jīng)為基礎(chǔ)的一種生理性神經(jīng)-免疫機(jī)制，主要通過(guò)迷走神經(jīng)發(fā)出產(chǎn)生作用，激活此抗炎通路可以有效抑制多種炎癥介質(zhì)的釋放，調(diào)控先天免疫功能，對(duì)局部和全身炎癥具有顯著的抑制作用［41］.

2.4.9 Fas/FasL 信號(hào)通路

Fas/FasL 系統(tǒng)凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是目前研究較為清楚的外源性細(xì)胞凋亡途徑.Fas 蛋白可激活凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，引發(fā)細(xì)胞凋亡，成為細(xì)胞凋亡的主要途徑［42］.此外，F(xiàn)as/FasL信號(hào)傳導(dǎo)途徑也可通過(guò)激活JNK 途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，如以蒲公英為君藥的利濕化瘀中藥能明顯降低FasL 蛋白的異常表達(dá)，治療濕瘀型慢性盆腔炎［43］.

3 結(jié)語(yǔ)

炎癥反應(yīng)是由多種炎癥介質(zhì)參與的一個(gè)復(fù)雜病理過(guò)程.目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)中藥抗炎機(jī)制展開了越來(lái)越廣泛和深入的研究，但由于中藥的品種繁多、作用機(jī)制復(fù)雜，對(duì)中藥活性成分藥效的研究等方面尚有局限，這在一定程度上限制了中藥的發(fā)展.

由于炎癥介質(zhì)、氧化應(yīng)激和信號(hào)通路與炎癥疾病的病變程度密切相關(guān)，且其能通過(guò)多方面、多渠道的協(xié)同作用對(duì)炎癥疾病的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響.因此，今后對(duì)新型抗炎中藥的研究主要集中于兩方面，一方面可以從藥物作用的途徑以及作用靶點(diǎn)進(jìn)行探討，另一方面可以考慮多種藥物的聯(lián)合作用，以獲得毒性小、抗炎活性好的中藥替代藥物.