系統(tǒng)性輕鏈型腎淀粉樣變性的診治體會

黃湘華

腎臟是系統(tǒng)性淀粉樣變性常見的受累器官之一,多種類型的淀粉樣蛋白均可沉積于腎臟，造成其結(jié)構(gòu)和功能的異常,臨床以輕鏈(AL)型淀粉樣變性、AA性淀粉樣變性和遺傳性淀粉樣變性為主。近年來,隨著游離輕鏈檢測、質(zhì)譜分析等診斷技術(shù)的推廣,新藥的不斷上市,AL型淀粉樣變性的診斷和治療均有了明顯改觀。早期精準(zhǔn)診斷、及時有效的抗?jié){細(xì)胞和對器官功能的支持是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。本文主要結(jié)合本中心的經(jīng)驗(yàn)淺談AL型腎淀粉樣變性的診治體會。

早期精準(zhǔn)診斷

淀粉樣變性患者的臨床表現(xiàn)與受累器官的類型及嚴(yán)重程度密切相關(guān)。因多數(shù)患者的首發(fā)癥狀缺乏特異性,淀粉樣變性患者誤診、漏診和延遲診斷的比例較高。實(shí)現(xiàn)AL型淀粉樣變性早期診斷的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是從臨床中篩選疑似患者。結(jié)合我們的經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為,以下患者在腎臟科就診時應(yīng)進(jìn)入淀粉樣變性的診斷程序:(1)蛋白尿合并M蛋白異常,特別是血清游離輕鏈異常者;(2)合并腎外重要器官(如心臟、肝臟、胃腸道等)受累癥狀的患者;(3)免疫抑制劑治療無效的腎病綜合征患者;(4)有典型臨床表現(xiàn)的患者,如眶周紫癜、舌體肥大、體位性低血壓等。要實(shí)現(xiàn)上述患者的篩查,臨床對M蛋白的檢測和腎外癥狀的識別至關(guān)重要。

目前，腎臟淀粉樣變性的診斷仍依賴腎活檢,部分有腎活檢禁忌的患者,也可通過其他部位(如皮膚脂肪、直腸黏膜等)活檢明確診斷。我們的研究表明,對于臨床疑似AL型淀粉樣變性的患者,結(jié)合皮膚脂肪和直腸黏膜活檢,可達(dá)到與腎活檢相似的診斷效能。剛果紅染色仍是診斷淀粉樣蛋白沉積的金標(biāo)準(zhǔn),但近期的研究對剛果紅偏振光下的蘋果綠雙折光特征給出了新的解釋。研究認(rèn)為,剛果紅偏振光下的顏色并不均勻,受淀粉樣纖維在組織切割方向的影響,偏振光下可見紅色、綠色和黃色,有時綠色可能很弱且難以觀察。為解決與淀粉樣蛋白病理診斷相關(guān)問題,美國病理學(xué)家學(xué)院成立了專門的“淀粉樣變性組織診斷工作組”,并有望在近期推出淀粉樣變性的病理診斷指南。

目前已發(fā)現(xiàn)的淀粉樣蛋白有36種,其中18種為系統(tǒng)性淀粉樣變性,22種為局限性淀粉樣變性(部分既可表現(xiàn)為系統(tǒng)性也可為局限性),正確區(qū)分病變類型對治療方案的選擇至關(guān)重要。腎臟淀粉樣變性中最常見的類型是AL型淀粉樣變性,其次是AA型。淀粉樣變性分型可基于免疫染色和蛋白組學(xué)的方法,盡管目前認(rèn)為質(zhì)譜分析是淀粉樣變性分型的金標(biāo)準(zhǔn),但在大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室中,冷凍切片的免疫熒光檢測仍是淀粉樣蛋白分型的一線方法。在臨床實(shí)踐中,主要鑒別的類型是AL型淀粉樣變性和非AL型淀粉樣變性。此外,診斷遺傳性淀粉樣變性必須有基因測序結(jié)果的支持。

抗?jié){細(xì)胞治療

異常漿細(xì)胞產(chǎn)生的游離輕鏈?zhǔn)茿L型淀粉樣變性的前體物質(zhì),故抗?jié){細(xì)胞治療是AL型淀粉樣變性的病因治療,是阻斷病情進(jìn)展,恢復(fù)受累器官功能的關(guān)鍵。鑒于AL型淀粉樣變性患者診斷時的異質(zhì)性,初治患者均采用基于危險(xiǎn)分層的治療選擇策略。根據(jù)患者診斷時的臨床指標(biāo)可分為低危組、中危組和高危組。符合以下所有條件為低危組:美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體力狀態(tài)評分0～2分,紐約心臟病學(xué)會(NYHA)分級Ⅰ～Ⅱ級,心臟超聲射血分?jǐn)?shù)>45%,N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)<5 000 ng/L,心肌肌鈣蛋白T(cTnT)< 0.06 μg/L,不吸氧血氧飽和度>95%,總膽紅素<34 μmol/L(2 mg/dl),基線收縮壓>90 mmHg。中危組：不符合低危組條件且Mayo 2004分期在Ⅰ～Ⅲa期患者。高危組：Mayo 2004分期Ⅲb期或NYHA分級Ⅳ期的患者。從治療方案選擇來看,低危患者適合自體干細(xì)胞移植(ASCT),移植前推薦進(jìn)行誘導(dǎo)治療;中?；颊呤走x以硼替佐米為主的聯(lián)合治療方案,有條件者也可聯(lián)合達(dá)雷妥尤單抗治療;高?；颊呓ㄗh使用低劑量的聯(lián)合治療方案。

本中心對現(xiàn)有主要治療方案的療效及安全性均進(jìn)行過總結(jié),結(jié)果顯示,硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療初治的AL型淀粉樣變性血液學(xué)緩解率可達(dá)70%,完全緩解率約為40%,聯(lián)合ASCT治療,血液學(xué)緩解率可提高至90%,完全緩解率可達(dá)60%。硼替佐米主要的毒副作用為神經(jīng)毒性及感染,也是影響患者持續(xù)治療的主要原因。對于不適合硼替佐米的患者,伊沙佐米具有神經(jīng)毒性小、口服治療等優(yōu)勢,可作為候選方案之一。達(dá)雷妥尤單抗是目前唯一獲得AL型淀粉樣變性治療適應(yīng)證的藥物,在初治患者及復(fù)發(fā)難治患者中均展示出了良好的療效及安全性,在近期發(fā)表的國內(nèi)外指南中均推薦將聯(lián)合達(dá)雷妥尤單抗的方案作為一線治療。從我們使用達(dá)雷妥尤單抗治療復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性的經(jīng)驗(yàn)看,其血液學(xué)反應(yīng)率約85%,是此類患者的最佳選擇之一。以來那度胺為代表的免疫調(diào)節(jié)劑主要用于復(fù)發(fā)難治患者的治療,來那度胺起始劑量一般為15 mg,其血液學(xué)反應(yīng)率約40%,完全緩解率約10%,治療過程中需注意骨髓抑制、感染、皮疹等不良反應(yīng)。泊馬度胺為新近上市的免疫調(diào)節(jié)劑,使用劑量受腎功能影響小,其療效有所提升,不良反應(yīng)也較來那度胺更為可控,可成為復(fù)發(fā)難治患者的更優(yōu)選擇方案。此外,B淋巴細(xì)胞瘤2(BCL-2)抑制劑維奈托克(venetoclax)、核輸出蛋白1(XPO-1)抑制劑塞利尼索(selinexor)等多發(fā)性骨髓瘤治療新藥也在AL型淀粉樣變性患者的治療中展示了潛力,有望成為新的治療選擇。

重視支持治療

AL型淀粉樣變性的支持治療容易被忽視,應(yīng)引起大家的重視。腎臟淀粉樣變性的支持治療應(yīng)注意:(1)以腎病綜合征為主要表現(xiàn)的患者主要是利尿治療,保持容量穩(wěn)定,用藥過程中,應(yīng)監(jiān)測體重、血壓、電解質(zhì)等指標(biāo);(2)血清白蛋白<20 g/L且無出血傾向的患者應(yīng)常規(guī)抗凝治療,預(yù)防血栓形成;(3)應(yīng)避免使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB),特別是合并低血壓和心臟受累的患者;(4)終末期腎病患者應(yīng)適時開始透析治療,綜合考慮患者年齡、腎外器官受累的嚴(yán)重程度以及抗?jié){細(xì)胞療法的可及性等因素選擇血液透析或腹膜透析;(5)符合腎移植受者標(biāo)準(zhǔn)者也可接受腎臟移植,但移植術(shù)前應(yīng)獲得血液學(xué)完全緩解。