急性缺血性腦卒中早期神經(jīng)功能惡化的相關(guān)機(jī)制及因素分析

路孟凡，王玉梅

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453000；2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河南 新鄉(xiāng) 453000)

1 腦卒中及早期神經(jīng)功能惡化發(fā)生率

腦血管疾病是危害中老年人身體健康和生命的主要疾病之一，給患者、家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)和痛苦。腦卒中主要是由腦血液供應(yīng)障礙而引起的腦部病變疾病，臨床癥狀表現(xiàn)為偏癱、語(yǔ)言及神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙等癥狀[1]，是全球第二、我國(guó)首位的死因，給家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)[2]，腦卒中的預(yù)防和治療是全球公共衛(wèi)生管理的重要任務(wù)[3]。腦卒中可分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，前者又稱(chēng)為腦梗死約占卒中總數(shù)的70%～80%，是腦血管疾病防治的重點(diǎn)。早期神經(jīng)功能惡化通常指缺血性腦卒中后72h內(nèi)臨床神經(jīng)功能損傷逐漸加重或復(fù)發(fā)[4]，可導(dǎo)致缺血性卒中患者預(yù)后不良和致殘率、死亡率增加。在我國(guó)，約有30%急性腦梗死(acute ischemic stroke，AIS)患者在發(fā)病72h內(nèi)出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化[5]，國(guó)外急性腦梗死患者早期神經(jīng)功能惡化(early neurological deterioration，END)發(fā)生率為9.8%～43.0%[5]。

2 早期神經(jīng)功能惡化診斷標(biāo)準(zhǔn)

早期神經(jīng)功能惡化的診斷尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)外研究所采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)也不盡相同。查閱文獻(xiàn)，主要有兩種標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病72 h內(nèi)未經(jīng)治療或經(jīng)常規(guī)治療神經(jīng)功能惡化，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health stroke scale，NIHSS)評(píng)分增加>4分[6]；或發(fā)病72h內(nèi)，①NIHSS 評(píng)分較入院時(shí)增幅>2；②運(yùn)動(dòng)能力或意識(shí)水平評(píng)分較入院時(shí)增幅>1；③新的神經(jīng)功能缺損癥狀出現(xiàn)，滿足其中之一即判定為神經(jīng)功能惡化[7]

3 發(fā)生機(jī)制

3.1 出血轉(zhuǎn)化

出血轉(zhuǎn)化(hemorrhagic transformation，HT)是腦梗死早期功能惡化的常見(jiàn)病因，包括癥狀性出血轉(zhuǎn)化與無(wú)癥狀性出血轉(zhuǎn)化，其中癥狀性出血轉(zhuǎn)化(symptomatic intracranial hemorrhage，sICH)與預(yù)后不良有關(guān)，為腦梗死后3月患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。繼發(fā)性凝血功能障礙及氧化應(yīng)激、基質(zhì)金屬蛋白酶、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)等導(dǎo)致的血腦屏障破壞是腦梗死后滲血或血腫形成的主要病理變化[9]。血管內(nèi)皮功能障礙是出血轉(zhuǎn)化的病理機(jī)制之一。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在腦梗死后血管再生和重塑中起到重要作用，VEGF能夠促進(jìn)內(nèi)源性tPA的表達(dá)破壞血腦屏障導(dǎo)致出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生[10]。腎功能不全時(shí)蛋白尿及低腎小球?yàn)V過(guò)率與內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙有關(guān)，并且蛋白尿及低腎小球?yàn)V過(guò)率可預(yù)測(cè)出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生[11]。出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)生率與缺血性腦卒中治療方法有關(guān)，接受tPA靜脈溶栓治療的缺血性卒中患者有2%～7%的患者發(fā)sICH[8]，單純支持治療的腦梗死患者HT發(fā)生率為0.6%，機(jī)械取栓治療的腦梗死患者HT發(fā)生率為8%[12,13]。

3.2 側(cè)支循環(huán)不良

側(cè)支循環(huán)不良導(dǎo)致的缺血半暗帶氧供不足是早期神經(jīng)功能惡化的最常見(jiàn)機(jī)制[14]。腦側(cè)支循環(huán)是指大腦的供血?jiǎng)用}嚴(yán)重狹窄或阻塞時(shí)，血液通過(guò)其他分支血管(側(cè)支或新生成的血管吻合)到達(dá)缺血組織，使缺血區(qū)域獲得不同程度的血流灌注代償。側(cè)支循環(huán)是指當(dāng)大腦主要供血?jiǎng)用}阻塞或嚴(yán)重狹窄時(shí)，血液通過(guò)其他分支血管(生理性側(cè)支和新生成的血管吻合)為阻塞動(dòng)脈供血區(qū)域提供血流，可保護(hù)組織免于缺血損傷[15]。腦梗死灶包括核心梗死區(qū)及圍繞梗死核心區(qū)的缺血半暗帶區(qū)，核心梗死區(qū)腦組織損傷已不可逆轉(zhuǎn)，被阻塞的供血?jiǎng)用}再通腦組織神經(jīng)功能無(wú)法恢復(fù)。缺血半暗帶區(qū)腦組織點(diǎn)活動(dòng)喪失，但功能結(jié)局處于動(dòng)態(tài)變化中，若阻塞的供血?jiǎng)用}再通腦組織可能恢復(fù)功能，若缺血持續(xù)存在則可進(jìn)一步發(fā)展為核心梗死區(qū)，神經(jīng)功能徹底喪失。腦梗死治療的主要目標(biāo)是拯救缺血半暗帶[16]。側(cè)支循環(huán)與缺血半暗帶的結(jié)局密切相關(guān)，良好的側(cè)支循環(huán)能降低腦梗死核心梗死區(qū)的增長(zhǎng)，并且缺血半暗帶的搶救率更高[17]，側(cè)支循環(huán)不良時(shí)結(jié)果則相反[18]，側(cè)支循環(huán)不良及側(cè)支循環(huán)建立不及時(shí)會(huì)加重缺血半暗帶的缺氧，導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損進(jìn)一步加重。

3.3 血栓進(jìn)展與再發(fā)腦梗死

急性腦梗死后血栓進(jìn)展、再發(fā)腦梗死與高凝狀態(tài)有一定關(guān)系。腦動(dòng)脈粥樣硬化、易損斑塊破裂出血引起凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)血栓形成導(dǎo)致腦組織供血障礙是腦梗死常見(jiàn)的病因[19]。SFREDEL M等[20]研究顯示急性腦梗死早期神經(jīng)功能惡化的患者與無(wú)未發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化的患者相比，前有凝血異常表現(xiàn)。SHI Z等[21]、宋博雯等[22]研究顯示腦梗死后早期神經(jīng)功能惡化的患者凝血因子活性增高，并且是早期神經(jīng)功能惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。缺血性腦卒中后，梗死部位腦組織灌注降低、側(cè)支循環(huán)不良，血流緩慢，為血栓形成和腦梗死核心梗死區(qū)體積增大提供條件，新形成的血栓不穩(wěn)定，易脫落再栓塞原來(lái)或遠(yuǎn)隔部位形成新的梗死灶，加重原有神經(jīng)功能缺損癥狀或造成新的神經(jīng)功能缺損癥狀[23]。經(jīng)顱多普勒(transcranial Doppler，TCD)超聲檢查可探測(cè)到微栓子信號(hào)，有助于識(shí)別卒中復(fù)發(fā)高?；颊遊5]。

3.4 惡行腦水腫

急性腦梗死所引起的血液循環(huán)障礙可引起腦組織過(guò)氧化物堆積，并引起顱內(nèi)谷氨酸鹽增加而釋放并轉(zhuǎn)化成有毒物質(zhì)，不僅可導(dǎo)致腦內(nèi)細(xì)胞壞死、凋亡，還可引起梗死病灶周?chē)X水腫致患者顱內(nèi)壓升高而對(duì)腦組織造成二次損傷。腦梗死后1天后，梗死灶開(kāi)始出現(xiàn)邊界模糊水腫區(qū)，腦梗死3～5天腦水腫達(dá)高峰，大面積腦梗死時(shí)腦組織高度水腫，可向?qū)?cè)移位，導(dǎo)致腦疝形成。惡性腦水腫是缺血性中風(fēng)后早期死亡的主要原因[24]，占缺血性腦卒中患者死亡的10%～78%[25]，特征是神經(jīng)功能快速惡化。出血轉(zhuǎn)化、血栓進(jìn)展、再發(fā)腦梗死、癲癇發(fā)作、再灌注損傷等可導(dǎo)致腦水腫發(fā)生，加重神經(jīng)功能損傷。缺血性腦卒中患者年齡小、較高的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表NIHSS評(píng)分、較大的頭顱CT平掃中腦實(shí)質(zhì)低密度時(shí)惡行腦水腫可靠的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)，血運(yùn)重建可降低惡性腦水腫的風(fēng)險(xiǎn)[26]。

3.5 腦灌注異常和系統(tǒng)血壓

腦部供血?jiǎng)用}閉塞和側(cè)支循環(huán)不良不可避免導(dǎo)致腦組織灌注不足，加重經(jīng)顱多普勒可以間接評(píng)估腦灌注[27]。缺血性腦卒中后6h內(nèi)大腦中動(dòng)脈血流受損(定義為無(wú)血流或與對(duì)側(cè)相比無(wú)血流或流速降低了21%)是早期神經(jīng)功能惡化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，而正常的經(jīng)顱多普勒檢查是早期改善的預(yù)測(cè)因素[28]。腦灌注壓與血壓和腦靜脈壓(可反應(yīng)顱內(nèi)壓)之間的差異直接相關(guān)，有低灌注但仍存活的腦組織容易受到系統(tǒng)血壓的影響，若血壓下降不能通過(guò)自身調(diào)節(jié)機(jī)制補(bǔ)償腦部血供時(shí)，會(huì)導(dǎo)致腦組織梗死加重[27]。高血壓變異性引起的腦灌注波動(dòng)可能會(huì)損害缺血核心周?chē)胗皡^(qū)的自動(dòng)調(diào)節(jié)功，加重神經(jīng)功能損傷[29]。

3.6 癇性發(fā)作

癇性發(fā)作再大腦皮層缺血性腦卒中常見(jiàn)，約占5%[30]。癲癇發(fā)作可引起短暫性的癥狀加重，但長(zhǎng)期發(fā)作可遺留永久性的神經(jīng)缺損惡化癥狀，并且難以逆轉(zhuǎn)[31]。

4 影響因素

4.1 缺血性卒中類(lèi)型及初始神經(jīng)系統(tǒng)缺損程度

END在不同TOAST分型的急性腦梗死出現(xiàn)的概率不一，在一項(xiàng)關(guān)于急性缺血性中后24h內(nèi)發(fā)生神經(jīng)功能惡化的發(fā)生率、原因及預(yù)測(cè)因素的文章[32]顯示：在非溶栓的急性輕度中風(fēng)后24h內(nèi)，腔隙性腦梗死的END發(fā)生率為9%，大腦動(dòng)脈粥樣硬化性和心源性腦卒中出現(xiàn)END的概率分別為31%和23%。大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死更傾向于因腦缺血的進(jìn)展而出現(xiàn)END[33]，并且相對(duì)于其他類(lèi)型的腦梗死，大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死本身可為END發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[34]。主要供血腦動(dòng)脈血管阻塞越多，早期神經(jīng)功能惡化的發(fā)生率越高，前循環(huán)完全性阻塞的腦卒中早期神經(jīng)功能惡化的發(fā)生率(67%)明顯較部分阻塞性前腦卒中END發(fā)生率(8%)高[35]，但有短暫性腦缺血發(fā)作時(shí)的腦卒中換職責(zé)END發(fā)生率較低，可能腦缺血代償發(fā)揮作用[36]。

NIHSS基線評(píng)分是早期死亡風(fēng)險(xiǎn)最強(qiáng)的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一，與患者預(yù)后密切相關(guān)。入院NIHSS評(píng)分高是急性腦梗死患者發(fā)生END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[37]，急性腦梗死病情嚴(yán)重程度可用NIHSS評(píng)分表示，NIHSS評(píng)分越高，表示腦梗是面積越大，早期神經(jīng)功能惡化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高[38]。初始NIHSS 評(píng)分>7分時(shí)，END發(fā)生率為65. 0%，評(píng)分≤7分時(shí)，僅為14. 8%，NIHSS 評(píng)分為7分作為判定END的分界值[5]。

4.2 入院收縮壓

基礎(chǔ)血壓高的急性腦卒中患者易出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化，高的收縮壓時(shí)早期神經(jīng)功能惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并可預(yù)測(cè)早期神經(jīng)功能惡化的發(fā)生[39]。入院24h內(nèi)收縮壓增加10mmHg時(shí)，早期神經(jīng)功能惡化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)將增加20%[40]。高血壓可使腦卒中急性期腦水腫加重、顱內(nèi)壓升高，導(dǎo)致病情加重，甚至死亡，引起急性收縮壓應(yīng)控制在150～160mmHg。

4.3 高血糖與糖尿病

高血糖可促進(jìn)早期神經(jīng)功能惡化的發(fā)生[32]。高血糖可破壞血腦屏障[40]、乳酸或高血糖直接損傷神經(jīng)元及促進(jìn)低灌注的腦組織向腦梗死轉(zhuǎn)化[41]；高血糖還促進(jìn)血栓形成和血栓擴(kuò)展[42]，并且糖尿病性微血管病可能會(huì)改變大腦的自動(dòng)調(diào)節(jié)能力并影響側(cè)支循環(huán)，使受影響的患者對(duì)血壓的變化更加敏感，從而增加加深和擴(kuò)大灌注不足的風(fēng)險(xiǎn)[43]。

4.4 大動(dòng)脈粥樣硬化

有研究顯示，大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化多由于腦缺血加重[33]。大動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化是導(dǎo)致END 缺血進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[5]。腦卒中神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度、同側(cè)頸動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄、血運(yùn)重建不良的大腦中動(dòng)脈再閉塞是大腦中動(dòng)脈再閉塞、血栓進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[44]。

4.5 其他因素

低密度脂蛋白、超敏C反應(yīng)蛋白、血同型半胱氨酸是早期神經(jīng)功能惡化發(fā)生的獨(dú)立影響因素[38]。吸煙、心臟病史、異常體溫、阿司匹林抵抗[45]等其他因素也可能增加早期神經(jīng)功能惡化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。早期神經(jīng)功能惡化可能是多項(xiàng)危險(xiǎn)因素共同作用結(jié)果，預(yù)防早期神經(jīng)功能惡化時(shí)應(yīng)綜合分析所有危險(xiǎn)因素[6]。

5 展望

急性缺血性腦卒中早期神經(jīng)功能惡化診斷標(biāo)準(zhǔn)尚無(wú)統(tǒng)一，需要進(jìn)一步規(guī)范；不同類(lèi)型腦梗死早期神經(jīng)功能惡化發(fā)病機(jī)制存在差異，需要進(jìn)一步探究；根據(jù)早期神經(jīng)功能惡化的發(fā)病機(jī)制及危險(xiǎn)因素及時(shí)采取預(yù)防措施預(yù)防早期神經(jīng)功能惡化發(fā)生，改善患者預(yù)后提高生活質(zhì)量。