脂蛋白(a)的臨床研究進(jìn)展

高婷，李驪華

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400016)

0 引言

脂蛋白(a) [Lp(a)]是一類獨(dú)特而復(fù)雜的脂蛋白，由Berg等[1]于1963年首次發(fā)現(xiàn)并報(bào)道。目前已經(jīng)確定，Lp(a)水平升高會(huì)增加患心血管疾病(CVD)的風(fēng)險(xiǎn)。然而，臨床上關(guān)于脂蛋白(a)的標(biāo)準(zhǔn)管理方法尚未確定，主要缺乏針對(duì)脂蛋白(a)的降脂治療。隨著大量有效降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)療法的出現(xiàn)，人們對(duì)Lp(a)的興趣與日俱增。本文重點(diǎn)介紹了Lp(a)與心血管疾病的關(guān)系，Lp(a)在臨床中的作用，以及新出現(xiàn)的針對(duì)Lp(a)的降脂治療。

1 Lp(a)的結(jié)構(gòu)

Lp(a)由含載脂蛋白B-100的低密度脂蛋白樣(LDL)顆粒與載脂蛋白A[Apo(a)]組成。其中，LDL樣顆粒在內(nèi)，Apo(a)在外。Apo(a)是一種由肝臟合成的糖蛋白，其結(jié)構(gòu)類似于纖溶酶原。纖溶酶原由5個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)(Kringle)(KⅠ-KⅤ)和一個(gè)蛋白酶結(jié)構(gòu)域構(gòu)成。與纖溶酶原不同，Apo(a)不含KⅠ-KⅢ，由2個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)(Kringle)(KⅣ、KⅤ)和一個(gè)無活性的蛋白酶結(jié)構(gòu)域構(gòu)成。KⅣ有10個(gè)亞型，稱為KⅣ1～KⅣ10，其中，除KⅣ2由2～50個(gè)不等的多拷貝數(shù)存在，其他KⅣ亞型在所有的Apo(a)異構(gòu)體均以單拷貝數(shù)存在。

2 Lp(a)的合成與代謝

Apo(a)在肝臟合成，但其與LDL中ApoB結(jié)合部位尚未確定，可能在肝細(xì)胞、Disse間隙或血漿成分中[2]。Apo(a)先與低密度脂蛋白(LDL)結(jié)合，然后Apo(a)中KIV9與低密度脂蛋白(LDL)中的apoB分子之間形成二硫鍵[3]。

目前，關(guān)于Lp(a)的代謝機(jī)制尚不清楚，主要在肝臟和腎臟被分解代謝[4]。Apo(a)片段通常以1-1.5mg/d的速率由腎臟排出[5]。慢性腎臟病(CKD)患者血漿Lp(a)升高[6]，發(fā)生在CKD過程早期，甚至在腎小球?yàn)V過率(GFR)開始降低之前[7]。Lp(a)水平升高可能是CKD中的一種獲得性現(xiàn)象，與GFR降低、蛋白尿程度和合成增加有關(guān)[8]。

3 Lp(a)的功能

關(guān)于Lp(a)的生理作用尚未確定。研究表明Lp(a)參與組織修復(fù)和創(chuàng)傷愈合、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞遷移、血管生成以及巨噬細(xì)胞成熟和輔助性T細(xì)胞活化[9]。因Lp(a)中的apo(a)結(jié)構(gòu)與纖溶酶原相似，可通過與纖溶酶原競(jìng)爭結(jié)合分子和細(xì)胞，減少纖溶酶的生成，從而干擾纖溶蛋白的溶解，具有血栓形成功能。此外，Lp(a)還具有促動(dòng)脈粥樣硬化、促炎和促氧化特性[10]。脂蛋白(a)是一個(gè)已被證實(shí)是心血管疾病(CVD)獨(dú)立的、可遺傳的危險(xiǎn)因素。

4 Lp(a)血漿濃度

Lp(a)濃度在人群中呈偏態(tài)分布。不同種族人群的Lp(a)濃度存在顯著差異，白人、南亞人、黑人和中國人的Lp(a)濃度中位數(shù)分別為19、31、75和16nmol/L[11]。在美國，大約31.8%的人Lp(a)水平大于30mg/mL，21.8%的人水平大于50mg/dl[12]。 觀察性研究表明，Lp(a)≥50mg/dl與增加的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[13-15]，也有研究表明，即使Lp(a)低于50mg/dl，當(dāng)Lp(a)≥30mg/dl時(shí)，心血管風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)隨著Lp(a)濃度的增加而增加[13,16,17]。動(dòng)脈粥樣硬化(MESA)的多種族研究表明[12]，Lp(a) ≥50 mg/dL是美國白人冠狀動(dòng)脈疾病的有用預(yù)測(cè)指標(biāo)，而黑人的預(yù)測(cè)值應(yīng)為Lp(a)≥30 mg/dL。2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)/歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)(EAS)關(guān)于治療血脂異常的指南中，沒有采用50 mg/dL的臨界點(diǎn)，但建議在所有成年人中至少測(cè)量一次Lp(a)水平，以識(shí)別那些遺傳了極高Lp(a)水平的人，即Lp(a)≥180 mg/dL(430 mmol/L)，在這些人中，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)與雜合子家族性高膽固醇患者相同[18]。最近，波蘭實(shí)驗(yàn)室診斷學(xué)會(huì)(PSLD)和波蘭脂質(zhì)協(xié)會(huì)(PoLA)2020年關(guān)于脂代謝紊亂的實(shí)驗(yàn)室診斷指南建議，Lp(a)的臨界值應(yīng)為30 mg/dL(70nmol/L)，值為30-50 mg/dL(70-125nmol/L)的人已經(jīng)處于中度心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)中，值>50 mg/dL，為高危心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，值>180 mg/dL/450nmol/L)的患者存在極高的心肌梗死(MI)和主動(dòng)脈瓣狹窄(AS)風(fēng)險(xiǎn)[19]。

5 Lp(a)與心血管疾病(CVD)

冠心病(CAD)的風(fēng)險(xiǎn)隨著Lp(a)濃度增加而增加[20]。在一項(xiàng)對(duì)36項(xiàng)隊(duì)列研究的 126634患者進(jìn)行的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，Lp(a)濃度每增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加16%[13]。同樣，在哥本哈根市心臟研究中，Lp(a)水平高于第90個(gè)百分位數(shù)和第95個(gè)百分位數(shù)的參與者與Lp(a)水平<5 mg/dL(第22個(gè)百分位數(shù))的人相比，在16年的隨訪期內(nèi)，心肌梗死(MI)的風(fēng)險(xiǎn)分別增加了1.9倍和2.6倍[21]，家族性高膽固醇血癥(FH)和Lp(a)水平>50 mg/dL患者患心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)是沒有FH和Lp(a)水平<50 mg/dL的患者的5.3倍[22]。這些發(fā)現(xiàn)表明，測(cè)量Lp(a)濃度對(duì)于識(shí)別那些有較高心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)的患者是有價(jià)值的。

Lp(a)通過多種機(jī)制導(dǎo)致心血管風(fēng)險(xiǎn)升高。Lp(a)定量攜帶LDL顆粒具有致動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)。此外Lp(a)中的ApoB可與動(dòng)脈壁上的蛋白多糖相互作用，導(dǎo)致內(nèi)皮下沉積，引發(fā)T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞參與的炎性免疫反應(yīng)，這種反應(yīng)導(dǎo)致內(nèi)皮損傷和功能障礙，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成[23,24]。因Lp(a)中的含有Apo(a)，Apo(a)含有賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)，使其能夠與裸露的內(nèi)皮表面結(jié)合，進(jìn)入內(nèi)膜下，從而導(dǎo)致炎癥。然而，Lp(a)促進(jìn)心血管風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵機(jī)制是通過其作為氧化磷脂(OxPLs)載體的作用[25]。Lp(a)相連的OxPLs可介導(dǎo)動(dòng)脈壁炎癥并促進(jìn)人體內(nèi)單核細(xì)胞炎癥反應(yīng)。研究表明Lp(a)水平升高可促進(jìn)循環(huán)單核細(xì)胞中促炎因子基因的表達(dá)，相較于健康個(gè)體，確診心血管疾病患者更為明顯，且僅在Lp(a)水平大量減少后才可逆轉(zhuǎn)Lp(a)介導(dǎo)的促炎作用[26]。

6 高Lp(a)治療

6.1 他汀類藥物

他汀類藥物對(duì)Lp(a)水平的影響存在爭議。研究表明，他汀類藥物可以增加肝細(xì)胞表面的LDLR的數(shù)量，這可能會(huì)增加Lp(a)的清除。然而，SotiriosTsimikas等[27]研究納入六項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)總共5256例受試者(1371名服用安慰劑，3885名服用他汀類藥物)，研究表明，服用他汀類藥物L(fēng)p(a)水平顯著增加，與基線相比，他汀組的平均百分比變化波動(dòng)在8.5%～19.6%，阿托伐他汀平均百分比變化波動(dòng)在18.7%～24.2%，而普伐他汀在11.6%～20.4%。Willeit等[28]納入29069名患者的薈萃分析研究表明，他汀類藥物能顯著降低低密度脂蛋白膽固醇(-39%；95%CI，-35%至-43%)，而不會(huì)大幅改變Lp(a)濃度(-0.4%；95%CI，-7%至7%)。

盡管他汀類藥物可能會(huì)增加Lp(a)水平，但其對(duì)心血管疾病的預(yù)防是有益的，不能因此而停用他汀類藥物治療。

6.2 煙酸

研究表明，煙酸是降低Lp(a)有效藥物。煙酸治療可使Lp(a)顯著降低約23%[29]，還能降低甘油三酯并增加高密度脂蛋白膽固醇的循環(huán)濃度[30]。然而，在AIM HIGH和HPS2 THRIVE試驗(yàn)中，對(duì)于LDL-C水平接近或達(dá)到目標(biāo)(<75 mg/dL)的高危ASCVD患者，在他汀類治療上加以煙酸，沒有證據(jù)表明它能改善ASCVD結(jié)果，但會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用 (新發(fā)糖尿病、出血、肌肉病變和感染)相關(guān)[31,32]。由于這些原因，煙酸在歐洲尚未獲得使用許可。

6.3 脂蛋白分離術(shù)(lipoprotein apheresis，LA)

LA是一種有效消除動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白的方法。研究表明，LA使Lp(a)下降達(dá)53%～73%，主要的心血管事件降低達(dá)54%～90%[33]。但它僅在一些國家被批準(zhǔn)用于治療ASCVD中Lp(a)水平升高。此外，在Lp(a)升高的情況下，LA可能是治療頑固性心絞痛的一種有效的新療法。Khan[34]等對(duì)20名高水平Lp(a)(大于500mg/L)的頑固性心絞痛患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，LA治療與假治療組比較，Lp(a)明顯降低，心肌灌注儲(chǔ)備量增加，運(yùn)動(dòng)能力、生活質(zhì)量和動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷方面得到改善，這為Lp(a)在動(dòng)脈粥樣硬化中的致病作用提供新的線索。

6.4 apo(a)反義寡核苷酸藥物

AKCEA-APO(a)-LRx這里稱為APO(a)-LRx，以前稱為ISIS-APO(a)Rx，Ionis-APO(a)-LRx。其作用機(jī)制為當(dāng)APO(a)-LRx與互補(bǔ)的apo(a)mRNA序列結(jié)合，存在于細(xì)胞內(nèi)的核糖核酸酶H1(RNaseH1)降解apo(a)mRNA，從而減少肝臟內(nèi)apo(a)合成，減少脂蛋白(a)的生成。其Ⅰ期隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)顯示該藥可降低Lp(a)水平且呈濃度依賴性，可導(dǎo)致血氧化磷脂質(zhì)apoB和apoA降低，但不影響總膽固醇和LDL-C的水平[35]。其2a期試驗(yàn)中，APO(a)-LRx劑量10mg/周、20mg/周、30mg/周組Lp(a)水平降低分別為66%、80%和92%[36]。Ⅱ期臨床試驗(yàn)應(yīng)用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究方法，納入286名已確診為CVD和高水平Lp(a)(至少為60mg/mL)的患者，結(jié)果顯示APO(a)-LPx劑量20 mg/4周、40 mg/4周、20 mg/2周、60mg/4周、20 mg/周組Lp(a)水平降低分別為35%、56%、58%、72%、80%，APO(A)-LRx以 劑 量 依 賴 性降低CVD和Lp(a)升高患者LP(a)水平[37]。有研究表明基于LAKCEA-APO(a)-LRx治療可下調(diào)單核細(xì)胞中炎性基因表達(dá)[26]。在血小板計(jì)數(shù)、肝臟和腎臟功能或流感樣癥狀方面，各劑量APO(a)-LRx組和安慰劑之間沒有顯著性差異。最常見的不良事件是注射部位反應(yīng)。反義寡核苷酸心血管結(jié)局試驗(yàn)(TQJ230) (Lp(a)HORIZON試驗(yàn))仍在進(jìn)行中[38]。

6.5 PCSK9抑制劑

PCSK9抑制劑使Lp(a)降低約20%～30%[39]，同時(shí)使LDL-C降低50%～60%。在對(duì)27564名ASCVD的患者進(jìn)行的FOURIER研究中，evolocumab使Lp(a)顯著降低26.9%，與安慰劑相比，evolocumab在平均2.2年的隨訪期內(nèi)將冠心病死亡、心肌梗死或緊急血管重建的復(fù)合終點(diǎn)降低了15%，基線Lp(a)水平高于中位數(shù)37nmol/L的患者的復(fù)合終點(diǎn)下降了23%，而基線Lp(a)水平低于中位數(shù)的患者下降了7%[40]。同樣，在對(duì)近期發(fā)生ACS患者進(jìn)行的ODYSSEY OUTCOMES研究結(jié)果表明，Alirocumab通過降低Lp(a)減少主要終點(diǎn)事件(冠心病死亡、非致命性心肌梗死、缺血性中風(fēng)、住院治療不穩(wěn)定心絞痛)和次要終點(diǎn)(全因死亡、心力衰竭住院、缺血驅(qū)動(dòng)的冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建)，獨(dú)立于LDL-C水平，Lp(a)基線水平越高，MACE事件和全部事件降低越顯著[41]。這兩項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)可以得出抑制PCSK9的好處至少有一部分是通過降低Lp(a)水平來調(diào)節(jié)的。

7 小結(jié)與展望

盡管已經(jīng)證實(shí)高Lp(a)水平與CVD的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，但Lp(a)一直是一種被低估的脂蛋白，在臨床上檢測(cè)很少，缺乏有效的治療干預(yù)措施。確定最有可能從降低Lp(a)中受益的人群將是關(guān)鍵。正在進(jìn)行的TQJ230 Horizon試驗(yàn)將研究降低Lp(a)是否對(duì)已有心血管疾病的患者有臨床益處。