兒童期家族性高膽固醇血癥的診治進(jìn)展

樊雅青，彭及雅，米 蓁，張大慶

0 引言

家族性高膽固醇血癥(Familial hypercholesterlolemia，F(xiàn)H) 是嚴(yán)重的顯性遺傳代謝性疾病，由于低密度脂蛋白(Low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C) 代謝障礙導(dǎo)致LDL-C水平異常升高，表現(xiàn)為體表多部位黃色瘤和早發(fā)動脈粥樣硬化性心血管疾病(Atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)。低密度脂蛋白受體(Low-density lipoprotein cholesterol receptor，LDL-R)基因缺陷大約占FH的85%～90%，載脂蛋白B(apoB)和前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)基因缺陷分別占5%和<5%[1]。根據(jù)基因突變不同，F(xiàn)H分為純合型FH (Homozygous FH，HoFH)和雜合型FH(Heterozygous FH，HeFH)2種類型，其中HoFH為罕見病，發(fā)病率達(dá)1/16萬～1/100萬,HeFH的患病率為2%[2]，并不少見。

FH在兒童期即出現(xiàn)動脈粥樣硬化跡象，表現(xiàn)為內(nèi)皮功能障礙和頸動脈內(nèi)膜中層厚度(Intima-media thicknes，IMT)增加。HoFH患者可能在青春期就經(jīng)歷第一次心血管事件，因此，F(xiàn)H的診治要盡早開始，本文將系統(tǒng)闡述有關(guān)兒童FH的診治進(jìn)展，增強(qiáng)臨床醫(yī)生對FH的認(rèn)識、規(guī)范診療策略。

1 臨床特征

HeFH患者早發(fā)冠心病(Coronary heart disease，CHD)風(fēng)險增加3～13倍，其臨床表現(xiàn)異質(zhì)性大，嚴(yán)重的可表現(xiàn)為早發(fā)冠心病，輕者晚年才引起冠狀動脈疾病甚至無癥狀，與其是否合并其他危險因素有關(guān)。HeFH患者可出現(xiàn)皮膚/腱黃色瘤及角膜弓等，但并不常見。兒童期HeFH患者8～10歲時出現(xiàn)IMT增加、動脈粥樣硬化，25%的青春期患者有冠狀動脈鈣化。

HoFH患者出生時血漿LDL-C升高4倍，升高的膽固醇在肌腱、皮下組織以及冠狀動脈、主動脈根部、頸動脈、腎動脈及瓣膜處沉積。HoFH增加早發(fā)CHD 風(fēng)險100倍，通常10～20歲出現(xiàn)臨床癥狀，表現(xiàn)為腱黃色瘤和皮膚黃色瘤。動脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度與LDL-C升高的水平和持續(xù)的時間有關(guān)，主要受LDL-R殘余活性影響。LDL-R 殘余活性低于2%的患者，預(yù)期壽命不超過20歲，殘余活性為2%～25%的患者，預(yù)后會略有改善，但30歲時會有顯著的冠心病和主動脈瓣疾病。HoFH患者的主要死因為嚴(yán)重冠狀動脈硬化相關(guān)心血管事件和主動脈瓣及瓣上狹窄，降膽固醇治療對改善主動脈瓣相關(guān)病變效果不佳，年輕人需要主動脈瓣置換。

2 診斷

FH常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)有 Simon Broome標(biāo)準(zhǔn)[3]、荷蘭DLCN標(biāo)準(zhǔn)[4]。DLCN標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用最廣泛，依據(jù)患者的得分判定：確診FH(>8分)，F(xiàn)H可能性大(6～8分)，可能的FH(3～5分)，但其并不適用于兒童。Simon Broome標(biāo)準(zhǔn)基于英國人群，可用于兒童。

2015年美國心臟協(xié)會提出在臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的前提下，基因檢測是FH診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，需檢測的基因包含LDL-R、ApoB或PCSK9基因。國際專家小組對FH基因檢測的臨床應(yīng)用進(jìn)行了全面、科學(xué)的總結(jié)并達(dá)成共識，指出FH的分子機(jī)制復(fù)雜，基因檢測可以提供遺傳學(xué)信息，且可發(fā)現(xiàn)部分未達(dá)到臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的HeFH患者，但因測序成本較高，基因診斷結(jié)果可能會受復(fù)雜的脂蛋白代謝干擾，且需要綜合評估單基因和多基因因素[5]，目前基因檢測在臨床中應(yīng)用尚不能廣泛開展。近年，我國專家根據(jù)中國人群血LDL-C水平和FH特點，并借鑒國外經(jīng)驗，制定《家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國專家共識》，指出我國兒童FH的診斷標(biāo)準(zhǔn)為:未治療的血LDL-C水平≥3.6 mmol/L且一級親屬中有FH患者或早發(fā)ASCVD患者。需排除一些繼發(fā)性血脂異常，如甲狀腺功能減退癥、腎病綜合征，通過檢查甲狀腺功能和尿蛋白、血清蛋白水平可鑒別。

另外，需注意其他遺傳性脂代謝異常疾病，如植物固醇血癥，其為常染色體隱性遺傳病，由ABCG5/G8基因突變引起膽固醇和植物固醇在體內(nèi)排除減少所致的高血清植物固醇水平，臨床表現(xiàn)有黃色瘤、早發(fā)動脈粥樣硬化和/或早發(fā)CHD等，極易與FH混淆，尤其是嬰兒期的患者，因嬰兒時期由于哺乳導(dǎo)致LDL-C水平極端增高，而這種現(xiàn)象會在斷奶后得到很大程度的緩解。植物固醇血癥患者的血漿植物固醇(尤其是谷固醇)水平有顯著升高(>30倍)，飲食控制和膽汁酸隔離劑或依折麥布降血脂效果較好，但對他汀類治療反應(yīng)不佳；CYP27A1基因缺損引起的腦腱黃瘤病(Cerebrotendinous xanthomatosis，CTX)是由于體內(nèi)固醇27-羥化酶缺乏導(dǎo)致血清二氫膽固醇水平升高，膽固醇和二氫膽固醇在腦、肌腱等部位沉積，但由于黃色瘤侵犯大腦，伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如神經(jīng)精神發(fā)育遲滯或癡呆、小腦癥狀、錐體束性癱瘓、延髓麻痹、外周神經(jīng)病和肌病、癲癇和精神異常[6]。

3 治療

所有FH患兒都應(yīng)以降低血漿LDL-C水平為主要目標(biāo)，接受多學(xué)科綜合長期治療，以降低心血管疾病的總風(fēng)險。

飲食干預(yù)是基礎(chǔ)，為提高兒童患者的依從性，鼓勵家人參與健康飲食。應(yīng)避免高膽固醇和飽和脂肪的膳食，同時注意兒童群體必要的身體生長發(fā)育需求[7]。對兒童的飲食干預(yù)應(yīng)在2歲以后開始。歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會(EAS)共識小組和美國國家心肺血液研究所(NHLBI)指南建議每日攝入總脂肪<30%的總熱量，飽和脂肪<7%的總熱量，以及<200 mg膽固醇[7-8]。健康飲食應(yīng)富含蔬菜、水果、全谷類、魚類和低脂產(chǎn)品[7]。植物甾醇和甾烷醇是天然存在的化合物，競爭性抑制小腸中膽固醇的吸收，推薦給5歲以上的兒童使用[7-9]，每日食用1.5～3 g的劑量可使LDL-C水平降低9%～19%[10-11]，但不能恢復(fù)內(nèi)皮功能，短期使用內(nèi)是安全的。

3.1 他汀類藥物 近些年來，他汀類藥物在FH患兒中的療效和安全性的證據(jù)在不斷積累。Ramaswami等[12]比較了來自不同國家的共3 064名HeFH兒童(48%男孩)，LDL-C平均基線水平為5.70 mmol/L，不同國家患兒的確診年齡不同，希臘為3歲，荷蘭、比利時為11歲，降脂治療常用的他汀類藥物為阿托伐他汀(47%，n=794)、辛伐他汀(32%，n=537)、瑞舒伐他汀(13%，n=233)和普伐他汀(8%，n=131)。結(jié)果表明，與基線水平比較，希臘患兒的LDL-C降幅最為明顯，為57.4%，其他國家患兒的LDL-C平均降低46%(28%～44%)。

Langslet等[13]對經(jīng)基因檢測確診的271名HeFH患兒(LDL-C≥4.0 mmol/L，6～15歲)進(jìn)行為期3年的觀察研究，根據(jù)受試者的青春期發(fā)育階段(TS分期，分為1期和≥2期，1期為TS 1組，≥2期為TS 2組)，6～10歲受試者(TS 1組)每天服用阿托伐他汀(劑量由5 mg逐漸增加至10 mg、甚至20 mg)，10～15歲受試者 (TS 2組)每天服用阿托伐他汀(劑量由10 mg逐漸增加至20 mg、甚至40 mg)，LDL-C目標(biāo)值為3.35 mmol/L。結(jié)果顯示，所有受試者的平均LDL-C水平從第1個月降低了35%，在第3個月進(jìn)一步降低至45%。在第36個月時，TS 1組的LDL-C平均下降43.8%，而TS≥2組下降39.9%。只有6例(2.2%)患者因不良事件而停藥，沒有證據(jù)表明阿托伐他汀治療對生長或發(fā)育有任何臨床相關(guān)影響。Saltijeral等[14]納入392例18歲以下的西班牙青少年，其中217例為分子水平診斷的FH患者，中位隨訪時間為4.69年，68.2%的FH患者使用他汀類藥物。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，受試者血漿LDL-C平均下降12.5%，41.5%的患者達(dá)到LDL-C<3.35 mmol/L，隨訪期間即使他汀類藥物的劑量增加，也很少有患者退出治療。2017年開始的希臘家族性高膽固醇血癥(HELLAS-FH)登記研究入選143例患兒，平均年齡為(10.9±3.3)歲，確診平均年齡為7.0歲，均無心血管疾病史及主要危險因素。中期分析(2018年1月底)顯示，有54.5%(n=78)的兒童接受了降脂藥物治療，主要是他汀類藥物和甾醇/甾烷醇，其次是依折麥布，他汀類藥物起始中位年齡為9.1歲，以中等強(qiáng)度為主的他汀類藥物占66.7%，低強(qiáng)度和高強(qiáng)度的他汀類藥物各占16.7%。最常用的他汀類藥物是10 mg阿托伐他汀和10 mg瑞舒伐他汀，只有25.6%(n=20)接受治療的FH兒童達(dá)到了LDL-C<3.35 mmol/L(130 mg/dl)的目標(biāo)[15]?？梢?，他汀類藥物在18歲以下的FH患者中的安全性、依從性和耐受性較好，但FH患兒的LDL-C水平控制尚有待進(jìn)一步提高。

de Jongh等[16]納入50例9～18歲的HeFH患兒，辛伐他汀的劑量每8周增加1倍，從每天劑量10 mg，逐漸增加至每日20 mg甚至40 mg，隨訪28周后，發(fā)現(xiàn)辛伐他汀顯著改善肱動脈的血流介導(dǎo)的擴(kuò)張(Flow-mediated dilatation，F(xiàn)MD)作用，且安全性良好。Wiegman等[17]進(jìn)行了一項前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗，214例HeFH患兒隨機(jī)分為普伐他汀治療組(<14歲，20 mg；≥14歲，40 mg)和安慰劑組觀察2年，結(jié)果顯示，普伐他汀顯著降低IMT，同時驗證了其在成熟和/或生長發(fā)育方面的安全性。

Luirink等[18]進(jìn)行了一項為期20年的隨訪研究，研究對象是214例FH患兒(98%的患兒經(jīng)基因證實)和他們的95名未受影響的兄弟姐妹作為對照組，F(xiàn)H患兒在8～18歲時開始接受他汀類藥物治療。隨訪結(jié)果顯示，F(xiàn)H患兒接受他汀治療后的平均LDL-C水平從6.2 mmol/L下降至4.2 mmol/L，比基線水平下降了32%，其中37例患兒(20%)的平均LDL-C水平在2.6 mmol/L以下。接受他汀類藥物治療的FH患兒，其心血管事件和心血管原因死亡的累積發(fā)生率顯著低于其父母，這主要與其父母接受他汀類藥物治療的時間晚有關(guān)。研究期間，有4例患兒因不良反應(yīng)而停止他汀類藥物治療，無明顯橫紋肌溶解癥或其他嚴(yán)重不良事件的報告。FH患兒與未受影響的同胞比較，其肝功能指標(biāo)(AST和ALT水平)或CK水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義。表明兒童FH早期、長期使用他汀類藥物可以安全有效降低患者LDL-C水平，延緩動脈粥樣硬化進(jìn)程，進(jìn)一步減少心血管事件。

目前，兒童和青少年FH患者藥物治療的基石仍是他汀類藥物[8,19]。在英國，2008年NICE指南(CG71)建議在10歲時考慮他汀類藥物治療[20]，而歐洲兒童期FH管理指南建議從8歲開始考慮他汀類藥物的使用，如果可能的話，LDL-C應(yīng)降低到3.5 mmol/L以下[8]。辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和瑞舒伐他汀已獲歐洲藥品管理局(EMA)和食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于10歲以上兒童，并在短期研究中證明是安全的[20-22]。普伐他汀被FDA批準(zhǔn)用于8歲以上兒童，而瑞舒伐他汀被EMA批準(zhǔn)用于6歲以上兒童。

3.2 依折麥布 依折麥布是一種腸道膽固醇吸收抑制劑，可有效降低LDL-C水平，耐受性良好，目前EMA、FDA及2008年NICE指南均推薦用于10歲以上兒童期FH，用于他汀類藥物不耐受患兒或聯(lián)合他汀類藥物治療。

Kusters等[23]進(jìn)行了一項多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，納入138名6～10歲被確診為HeFH或非FH兒童(LDL-C≥4.15 mmol/L)，依折麥布組治療12周，顯著降低LDL-C水平達(dá)27%，不良事件與安慰劑無顯著差異。Ramaswami等[12]針對來自不同國家共3 064例HeFH患兒(48%男孩)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)各國患兒服用依折麥布的比例存在顯著差異(0～78%)，總體有46%的HeFH患兒接受依折麥布治療，大部分(99%)是與他汀類藥物聯(lián)合治療，聯(lián)合依折麥布的患兒LDL-C水平進(jìn)一步下降21.5%，顯著增加LDL-C的達(dá)標(biāo)率(<3.5 mmol/L，92%vs. 53%)。但依折麥布降低HoFH兒童LDL-C水平的證據(jù)較少，有待進(jìn)一步的研究證實。

3.3 米泊美生鈉 米泊美生鈉(Mipomersen sodium)是以apoB-100為靶點的人工合成的第2代單鏈反義寡核苷酸，能與apoB-100蛋白mRNA的編碼區(qū)互補(bǔ)配對，抑制apoB-100的翻譯合成，從而阻止膽固醇和三酰甘油轉(zhuǎn)運蛋白的合成，降低LDL-C、VLDL-C水平。Raal等[24]入選7例12～18歲的HoFH患兒，在最大耐受劑量的他汀類藥物、膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸隔離劑和/或煙酸基礎(chǔ)上，每周應(yīng)用200 mg米泊美生鈉或安慰劑，隨訪26周后進(jìn)行開放標(biāo)簽延伸研究(OLE)，7例患兒均在OLE中應(yīng)用米泊美生鈉(52周或104周)。結(jié)果顯示，治療組3例患兒的LDL-C降低30.8%～62.0%(基線濃度范圍為13.94～16.41 mmol/L，試驗結(jié)束時為6.24～10.0 mmol/L)。2013年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)米泊美生鈉用于12歲兒童，并可作為HoFH青少年的治療[25]。

米泊美生鈉常見不良反應(yīng)有注射部位反應(yīng)(紅斑、疼痛、血腫、搔癢、腫脹、變色)、流感樣癥狀(發(fā)熱、寒顫、肌痛、關(guān)節(jié)疼痛、心神不安、乏力等)，長期應(yīng)用米泊美生鈉可引起ALT和/或AST升高(可升高≥3 倍正常值上限)[26]和肝臟脂肪變性。

3.4 PCSK9 單抗 PCSK9單抗能阻止循環(huán)中PCSK9與LDL-R結(jié)合，減少PCSK9介導(dǎo)的 LDL-R分解，加強(qiáng)對LDL-C的清除能力。關(guān)于PCSK9單抗治療8～17歲的兒童和青少年HoFH和HeFH的臨床試驗已經(jīng)在進(jìn)行中：安進(jìn)公司進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(NCT02392559)，納入159名10～17歲HeFH受試者，隨機(jī)分為依洛尤單抗420 mg組(每4周皮下注射1次)與安慰劑組，隨訪24周，比較患兒LDL-C基線變化百分比；同時，另外一項研究(NCT02624869)納入163名10～17歲HeFH或HoFH的兒童受試者，探討皮下注射依洛尤單抗80周的安全性和耐受性。賽諾菲公司進(jìn)行了一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究(NCT03510884)，隨后是一個開放性治療期，以評估阿利西尤單抗治療兒童和青少年HeFH的療效和安全性，共納入150例8～17歲HeFH患兒，每2周(Q2W)和每4周(Q4W)皮下注射阿利西尤單抗與安慰劑治療，比較24周后對其LDL-C水平的影響和安全性。上述研究尚在進(jìn)行，研究結(jié)果將會為PCSK9單抗治療兒童期FH提供更多的臨床證據(jù)，未來PCSK9單抗有望成為兒童期FH治療的新手段。

3.5 膽汁酸螯合劑 膽汁酸螯合劑在腸腔中結(jié)合膽汁酸，抑制膽汁酸的腸肝循環(huán)，消耗肝臟中的膽汁酸膽汁，并加速肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇7α-羥化酶向膽汁的轉(zhuǎn)化，消耗肝內(nèi)膽固醇庫，上調(diào)LDL-R活性，從而降低LDL-C水平，考來烯胺(消膽胺)、考來替泊(降膽寧)較為常用，但由于嚴(yán)重的胃腸道不良反應(yīng)，減少葉酸和脂溶性維生素的吸收，限制了其臨床應(yīng)用。目前鹽酸考來維侖(Colesevelam)作為一種新型的膽汁酸螯合劑，耐受性更好，美國國家心肺血液研究所(NHLBI)專家小組指南建議用于10歲以上兒童[27]。

4 脂蛋白單采

脂蛋白單采(Lipoprotein apheresis，LA)是傳統(tǒng)血漿單采的一種選擇性方法，單次治療可使LDL-C水平降低55%～70%，但其費用昂貴且耗時長[19]。LA的療效取決于血漿置換的類型，即非選擇性(如血漿置換)、半選擇性(如雙濾過血漿置換)或選擇性(如硫酸葡聚糖吸附)。LA是成人HoFH患者的一種標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理，但關(guān)于兒童患者經(jīng)驗的報告數(shù)據(jù)僅限于病例報告或數(shù)據(jù)不完整的小隊列研究。Luirink等[28]對包含209例患者的76項研究(45項為病例分析，31項為病例報告)進(jìn)行系統(tǒng)性回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3種LA(選擇性、半選擇性和非選擇性)治療分別顯著降低HoFH患兒的TC(65.4%、64.8%和58.7%)和LDL-C水平(71.6%、67.2%和63.3%)。LA因其應(yīng)用相對容易操作和不良反應(yīng)少而在兒童患者中受歡迎。在接受任何形式LA治療的患者中，有37.5%的患兒黃色瘤消失，45.2%的患兒黃色瘤減退，只有8.7%的患兒無變化，1%的患兒黃色瘤進(jìn)展。目前尚缺乏對LA預(yù)防CVD的療效終點事件研究。LA最常見的不良反應(yīng)是生化異常(主要是缺鐵)和血管通路問題，其他不良反應(yīng)包括有低血壓的風(fēng)險，因此，不應(yīng)與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或其他降壓藥物聯(lián)合使用[25]；選擇性LA方法中比在非選擇性LA方法中過敏反應(yīng)更常見。EAS家族性高膽固醇血癥共識小組(2014年版)建議HoFH兒童可從5歲開始進(jìn)行LA治療，但不得遲于8歲[29]。兒童患者允許的LA的頻率通常是每2周1次。

5 總結(jié)

FH兒童存在較高心血管事件風(fēng)險，影響其生活質(zhì)量和壽命，但目前臨床中對 FH患兒的認(rèn)識不足、治療依從性差、達(dá)標(biāo)率較低。目前國際國內(nèi)指南和共識指出，F(xiàn)H患兒應(yīng)以飲食干預(yù)為基礎(chǔ)，早期、長期使用他汀類藥物可以安全有效降低患兒的LDL-C水平，并進(jìn)一步減少心血管事件，建議8～10歲的FH患兒應(yīng)開始小劑量他汀類藥物治療，LDL-C未降至目標(biāo)值時，可適當(dāng)遞增他汀劑量并加用依折麥布或膽汁酸螯合劑。新型藥物米泊美生鈉可用于12歲以上FH患兒，并可作為HoFH青少年的治療；盡管尚缺乏對LA預(yù)防CVD的療效終點事件研究，LA治療可用于5歲以上HoFH患兒。目前PCSK9抑制劑在兒童期FH患者治療的相關(guān)臨床試驗在進(jìn)行中。我國現(xiàn)已開展FH注冊中心，將提供我國FH患兒診治數(shù)據(jù)，有助于優(yōu)化我國FH患兒的診治策略。