氫嗎啡酮麻醉誘導(dǎo)和超前鎮(zhèn)痛對老年病人術(shù)后躁動影響及其機(jī)制的單盲、隨機(jī)、對照研究

郎非非，孫少瀟

膽囊炎膽結(jié)石通常采用具有創(chuàng)傷小，術(shù)后恢復(fù)快的腹腔鏡膽囊切除術(shù)，但老年病人常常由于循環(huán)和呼吸系統(tǒng)的功能減退，藥物動力學(xué)發(fā)生改變和藥物使用不當(dāng)更易導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生，如蘇醒期間的躁動，術(shù)后疼痛和應(yīng)激等均影響老年病人術(shù)后的預(yù)后。氫嗎啡酮是嗎啡的半合成衍生物，鎮(zhèn)痛效果是嗎啡的5～7倍，水溶性較好，代謝產(chǎn)物無明顯活性，不良反應(yīng)少等優(yōu)點，尤其適合老年病人的麻醉。鹽酸氫嗎啡酮是否適合老年病人的麻醉誘導(dǎo)和術(shù)后超前鎮(zhèn)痛等方面，文獻(xiàn)報道仍不多。本研究通過氫嗎啡酮用于老年氣管插管和術(shù)后超前鎮(zhèn)痛對血流動力學(xué)，疼痛，炎性因子和應(yīng)激水平的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究采用前瞻性，單盲，隨機(jī)對照研究，選擇2017年1月至2018年12月在華東醫(yī)院就診擇期在全麻下行膽囊切除術(shù)病人122例，麻醉風(fēng)險評估分級為Ⅰ～Ⅱ級，均知情同意并簽字；經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（2016121900135）。排除標(biāo)準(zhǔn)：預(yù)計氣管插管困難的病人；內(nèi)分泌和代謝異常的病人；1周內(nèi)使用阿片類和中樞降壓藥物；心肝腎等重要臟器功能不全；配合困難，智力障礙或者精神疾病病人。按照數(shù)字表法隨機(jī)將病人分為觀察組和對照組，每組各61例。兩組在年齡，性別，體質(zhì)量指數(shù)，術(shù)中出血量，術(shù)中氣腹等基線水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見表1）。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 對照組采用丙泊酚2 mg∕kg誘導(dǎo)直到意識消失，隨后使用羅庫溴銨0.6 mg∕kg和芬太尼5 μg∕kg快速誘導(dǎo)，3 min后立即氣管插管。觀察組采用氫嗎啡酮0.08 mg∕kg和丙泊酚2 mg∕kg誘導(dǎo)至意識消失，隨后用羅庫溴銨0.6 mg∕kg快速誘導(dǎo)3 min后行氣管插管。兩組均采用經(jīng)口途徑，采用喉鏡明視插入導(dǎo)管，一般選擇7.5 mm的導(dǎo)管，導(dǎo)管尖端通過聲門后再深入5～6 cm，使套囊全部過聲門，其深度進(jìn)門齒約21～22 cm。氣管插管成功后接呼吸機(jī)，潮氣量為6～8 mL∕kg，吸呼比1∶2，呼吸頻率為12～14次∕分，呼吸末二氧化碳分壓維持在35～45 mmHg的范圍。微泵輸注丙泊酚6 mg·kg·h，瑞芬太尼0.2 μg·kg·min進(jìn)行維持麻醉，用羅庫溴銨0.6 mg∕kg間斷推注對肌松進(jìn)行維持。

觀察組切皮前15 min靜脈注射氫嗎啡酮10 μg∕kg，手術(shù)結(jié)束前30 min 靜脈注射氫嗎啡酮10 μg∕kg進(jìn)行超前鎮(zhèn)痛，對照組注射等量的0.9%氯化鈉溶液。手術(shù)結(jié)束前5 min 停用丙泊酚和瑞芬太尼，并清除口腔分泌物，待呼吸頻率大于12次∕分，每分鐘通氣量大于6 mL∕kg，指脈氧大于95%，意識恢復(fù)后拔除氣管，送至蘇醒室監(jiān)測生命體征。

1.2.2 躁動評分，鎮(zhèn)靜評分，模擬視覺疼痛評分和BCS評分 分別參照文獻(xiàn)［4-5］執(zhí)行。

1.2.3 血液標(biāo)本留取和指標(biāo)測定 各組麻醉前，術(shù)后即刻和術(shù)后48 h，清晨抽取靜脈血約3 mL，在常溫下靜置1 h 后，予以離心，取上清液保存在-80 ℃的冰箱中，待各種指標(biāo)的檢測。

表1 全麻下行膽囊切除術(shù)病人122例基線資料比較

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組在麻醉前（T0）、氣管插管后（T1）、手術(shù)開始時（T2）、手術(shù)完成時（T3）和拔管時（T4）的平均動脈壓（MAP），心率（HR）和血氧飽和度（SpO）的動態(tài)變化。觀察兩組麻醉后自主呼吸時間、蘇醒時間、拔管時間、躁動評分、鎮(zhèn)靜評分、VAS和BCS 的比較。前列腺素E2（PGE2），5-羥色胺（5-HT），β-內(nèi)啡肽（β-EP），P 物質(zhì)（SP），腫瘤壞死因子（TNF）-α，白介素（IL）-6，高遷移率族蛋白B1（HMGB-1），單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1），血管緊張素Ⅱ，醛固酮和皮質(zhì)醇的檢測采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行檢測。

2 結(jié)果

2.1 兩組在全麻過程中的血流動力學(xué)變化

重復(fù)測量組內(nèi)因素方差分析結(jié)果顯示，MAP 和HR 時間因素均差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），說明MAP和HR 在各個時間點之間存在明顯差異；時間和分組的交互作用差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），說明處理因素對于MAP和HR指標(biāo)變量的作用會隨著時間的變化而變化；組間因素方差分析結(jié)果顯示，兩組間MAP 和HR 指標(biāo)差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），提示氫嗎啡酮進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)和超前鎮(zhèn)痛顯著影響病人圍術(shù)期MAP和HR變化。

進(jìn)一步采用t檢驗分析不同時間點兩組各指標(biāo)差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組MAP和HR在T1-T4時間點均顯著小于對照組（P＜0.01），提示采用氫嗎啡酮進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)和超前鎮(zhèn)痛可以顯著降低手術(shù)過程中病人的MAP 和HR，維持病人血流動力學(xué)穩(wěn)定。而兩組的SpO在各個時間點均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 全麻下行膽囊切除術(shù)病人122例在全麻過程中的血流動力學(xué)變化∕

2.2 兩組麻醉后各項指標(biāo)的比較

從表3 可知兩組麻醉后的自主呼吸時間，蘇醒時間，拔管時間和鎮(zhèn)靜評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而觀察組的躁動評分和VAS較對照組明顯降低（P＜0.01），BCS評分較對照組明顯升高（P＜0.01）。

2.3 兩組術(shù)后各個時間點PGE2，5-HT，β-EP和SP水平的比較

從表4可知兩組在麻醉前和術(shù)后即刻PGE2，5-HT，β-EP 和SP 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)后48 h兩組均較麻醉前和術(shù)后即刻明顯降低（P＜0.01），而觀察組的降低幅度較對照組更加明顯（P＜0.01）。

2.4 兩組術(shù)后各個時間點TNF-α，IL-6，HMGB-1和MCP-1 水平的變化

從表5 可知麻醉前和術(shù)后即刻兩組的TNF-α，IL-6，HMGB-1 和MCP-1 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)后48 h兩組均較麻醉前和術(shù)后即刻明顯降低（P＜0.01），而觀察組的降低幅度較對照組更加明顯（P＜0.01）。

表3 全麻下行膽囊切除術(shù)病人122例麻醉后多項指標(biāo)的比較∕

表4 兩組術(shù)后各個時間點PGE2，5-HT，β-EP和SP水平的比較（n=61）

表5 全麻下行膽囊切除術(shù)病人122例術(shù)后各個時間點TNF-α，IL-6，HMGB-1和MCP-1水平的變化（n=61）∕

2.5 兩組術(shù)后腎素，血管緊張素

Ⅱ

，醛固酮和皮質(zhì)醇的比較

從表6 可知，兩組麻醉前和術(shù)后即刻腎素，血管緊張素Ⅱ，醛固酮和皮質(zhì)醇水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)后48 h兩組均較麻醉前和術(shù)后即刻明顯降低（P＜0.01），而觀察組的降低幅度水平較對照組更加明顯（P＜0.01）。

3 討論

本研究觀察組切皮前15 min 和手術(shù)結(jié)束前30min 靜脈注射氫嗎啡酮進(jìn)行超前鎮(zhèn)痛，對病人術(shù)中血流動力學(xué)的穩(wěn)定和術(shù)后的鎮(zhèn)痛均起到重要的作用，與文獻(xiàn)報道氫嗎啡酮的超前鎮(zhèn)痛對血流動力學(xué)穩(wěn)定具有一定的保護(hù)作用一致。與文獻(xiàn)報道氫嗎啡酮的鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，持續(xù)時間長，不良反應(yīng)較芬太尼少，血流動力學(xué)波動少一致。

表6 全麻下行膽囊切除術(shù)病人122例術(shù)后腎素，血管緊張素Ⅱ，醛固酮和皮質(zhì)醇的比較（n=61）∕

臨床上對于老年病人的鎮(zhèn)痛往往主張超前鎮(zhèn)痛。本研究發(fā)現(xiàn)氫嗎啡酮麻醉誘導(dǎo)和超前鎮(zhèn)痛后，病人在自主呼吸時間，蘇醒時間，拔管時間和鎮(zhèn)靜評分與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而躁動評分和VAS 較對照組明顯降低，BCS 評分較對照組明顯升高。全麻蘇醒期間出現(xiàn)躁動給病人帶來各種意外和不良反應(yīng)，甚至對傷口的愈合均有重要影響。全麻蘇醒期間的躁動一直困擾著麻醉醫(yī)生。術(shù)后采用鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜在一定程度上能夠抑制躁動的發(fā)生，但容易出現(xiàn)呼吸抑制和蘇醒延遲等不良反應(yīng)。而超前鎮(zhèn)痛是在傷害刺激之前采取措施，對中樞神經(jīng)的敏感化，抑制炎癥反應(yīng)，減少疼痛的產(chǎn)生。由于疼痛是引起蘇醒躁動的主要原因之一，故超前鎮(zhèn)痛能夠有效抑制蘇醒期躁動的發(fā)生。氫嗎啡酮因眾多優(yōu)點已經(jīng)被常規(guī)應(yīng)用到全麻病人的超前鎮(zhèn)痛，對預(yù)防病人術(shù)后躁動、減少疼痛評分和提高舒適度具有重要的臨床價值。

超前鎮(zhèn)痛能夠降低可以降低疼痛介質(zhì)的釋放，炎癥反應(yīng)和應(yīng)激激素的釋放。本研究發(fā)現(xiàn)采用氫嗎啡酮進(jìn)行超前鎮(zhèn)痛與對照組比較能夠明顯降低PGE2，5-HT，β-EP和SP水平?，F(xiàn)已知PGE2，5-HT，β-EP和SP均為典型的疼痛介質(zhì)，可以作用于外周傷害性感受器，引起神經(jīng)末梢的痛覺過敏。PGE2是機(jī)體發(fā)生炎性的重要細(xì)胞因子，能夠刺激神經(jīng)引起異常放電，導(dǎo)致疼痛的產(chǎn)生，此外對機(jī)體可以誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)釋放，使中樞神經(jīng)敏化，疼痛增加。5-HT是一種具有傷害性的致痛因子，可以引起神經(jīng)炎癥，血管擴(kuò)張，血漿蛋白滲出，導(dǎo)致其他炎性因子的致痛作用增強(qiáng)，并且研究發(fā)現(xiàn)其疼痛程度具有正相關(guān)；β-EP 是一種阿片類肽，主要由垂體分泌產(chǎn)生，對信息傳遞具有明顯的抑制作用，血清β-EP升高疼痛出現(xiàn)明顯增強(qiáng)，常常12 h內(nèi)達(dá)到高峰，同時也是反映應(yīng)激狀態(tài)的指標(biāo)；SP 是一種傷害性刺激神經(jīng)肽，具有傳遞疼痛信號、明顯致痛作用，其含量的增高明顯增加病人的疼痛閾值。本研究還發(fā)現(xiàn)氫嗎啡酮的超前鎮(zhèn)痛能夠明顯降低機(jī)體TNF-α，IL-6，HMGB-1和MCP-1水平的作用。TNF-α水平的高低與炎癥程度呈正相關(guān)，是體內(nèi)炎癥反應(yīng)劇烈程度的準(zhǔn)確反映，是手術(shù)對機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激和損傷程度的最佳指標(biāo)之一；IL-6主要由T淋巴細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，可以通過細(xì)胞分化和免疫調(diào)節(jié)，參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)，在炎癥級聯(lián)放大效應(yīng)中起到重要作用；HMGB-1 是一種促炎因子，在細(xì)胞因子之間具有正反饋循環(huán)，具有激活刺激神經(jīng)元釋放炎癥因子，增強(qiáng)興奮性突觸的介質(zhì)，從而對傷害性傳入神經(jīng)出現(xiàn)極化特點，誘導(dǎo)中樞敏化，導(dǎo)致疼痛的產(chǎn)生；MCP-1是一種趨化因子，常常與痛覺調(diào)節(jié)物質(zhì)如SP 等共同表達(dá)，在疼痛的產(chǎn)生和維持具有重要作用。本研究還發(fā)現(xiàn)氫嗎啡酮誘導(dǎo)和超前鎮(zhèn)痛能夠明顯降低機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，主要表現(xiàn)為應(yīng)激即刻腎素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮和皮質(zhì)醇水平的下降較對照組更為明顯?？傊?，本研究提示氫嗎啡酮麻醉誘導(dǎo)和超前鎮(zhèn)痛，能夠明顯降低機(jī)體疼痛介質(zhì)的釋放，抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步降低機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)。