兩性霉素B 脂質(zhì)體聯(lián)合伏立康唑治療急性髓系白血病合并曲霉菌感染21 例療效觀察

陳麗娟，李進(jìn)東，吳曉麗，秦海艷，朱蕻潮，孔敏

近二十年來(lái)，惡性血液病病人侵襲性真菌感染（infection，IFI）的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。由于IFI 缺乏特異的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查特征，早期診斷困難，同時(shí)IFI 治療周期長(zhǎng)、病死率較高，因此對(duì)IFI 發(fā)生的高危人群進(jìn)行預(yù)防性抗真菌治療十分必要。在現(xiàn)有的抗真菌藥物中，兩性霉素B（Amphotericin B，AMB）因其抗菌譜廣，具有強(qiáng)大的殺真菌作用，在臨床上有不可替代的價(jià)值，是治療危重深部真菌病病人的首選藥物，但因其嚴(yán)重的毒副作用，尤其是腎毒性，限制了它在臨床的應(yīng)用。故人們考慮將其制成脂質(zhì)體制劑，以改變其在體內(nèi)的分布來(lái)降低毒性。中國(guó)《血液病∕惡性腫瘤病人侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（第三次修訂）》和英國(guó)惡性血液病病人侵襲性真菌感染診治指南均推薦將兩性霉素B 脂質(zhì)體作為惡性血液病IFI 一線預(yù)防治療藥物。近年來(lái)，根據(jù)有關(guān)指南提出由于單藥標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或不能耐受，以及多部位、多株耐藥真菌感染的增多，為擴(kuò)大經(jīng)驗(yàn)性治療中抗真菌譜的覆蓋范圍并增強(qiáng)療效，作用機(jī)制不同的抗真菌藥聯(lián)合治療方案的應(yīng)用也逐漸增多，如棘白菌素藥物聯(lián)合伏立康唑或兩性霉素B。然而對(duì)于頑固性侵襲性曲霉菌感染，臨床上有單獨(dú)使用伏立康唑治療，但效果較差。鑒于此，我們對(duì)急性髓系白血病合并曲霉菌感染病人使用伏立康唑聯(lián)合兩性霉素B 脂質(zhì)體抗真菌治療。有文獻(xiàn)報(bào)道兩性霉素B 脂質(zhì)體與伏立康唑聯(lián)合用藥，對(duì)侵襲性曲霉菌感染的病人進(jìn)行治療，是一種療效確切、不良反應(yīng)少且費(fèi)用較低的治療方案。然而，我們?cè)谂R床藥物不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)工作中發(fā)現(xiàn)，兩性霉素B 脂質(zhì)體聯(lián)合伏立康唑在治療急性髓系白血病合并肺曲霉菌感染病人治療過(guò)程中能夠?qū)е履I功能的損害。

本研究回顧性分析39 例急性髓系白血病病人的臨床資料，旨在探討兩性霉素B 脂質(zhì)體聯(lián)合伏立康唑治療急性髓系白血病合并曲霉菌感染病人中的療效，為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取泰州市人民醫(yī)院血液科2018年1—12 月收治的急性髓系白血病合并肺曲霉菌感染病人39 例，病人按簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣法分為對(duì)照組（n＝18）和觀察組（n＝21），年齡范圍為26～75歲，所有病人均經(jīng)影像學(xué)、肺組織活檢或真菌培養(yǎng)陽(yáng)性等檢查手段確診為急性髓系白血病合并曲霉菌感染，治療前心、肝、腎功能均正常。病例剔除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠或哺乳期婦女；②入院時(shí)檢查心、肝、腎功能不全者；③同一病人反復(fù)多次入院；④入院前已行抗真菌治療的病人。本研究病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 本研究中，對(duì)照組采用單一的伏立康唑（晉城海斯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20058963，批號(hào)20170902）進(jìn)行治療，首次使用劑量為6 mg∕kg靜脈注射，12 h一次，然后維持量4 mg∕kg靜脈注射，12 h一次；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上另加兩性霉素B脂質(zhì)體（上海上藥新亞藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030892，批號(hào)171007），首次給藥劑量為0.1 mg·kg·d，第二日開(kāi)始增加0.25～0.50 mg·kg·d，劑量逐日遞增至維持量1～3 mg·kg·d。期間根據(jù)病人肌酐、尿素水平情況進(jìn)行調(diào)節(jié)，最后保持維持劑量進(jìn)行治療；兩組在治療前，治療過(guò)程中及治療后均對(duì)肌酐、尿素水平進(jìn)行測(cè)定。

1.2.2 藥物安全性評(píng)估 記錄兩組治療前、后的血、尿常規(guī)，肝、腎功能檢查，在治療期間如果出現(xiàn)不良反應(yīng)需做記錄。對(duì)于輕度的不良反應(yīng)給予對(duì)癥處理，對(duì)于嚴(yán)重的不良反應(yīng)需及時(shí)停藥并對(duì)癥處理，并對(duì)于該類(lèi)病人記為無(wú)效。

1.2.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：病人所有臨床癥狀消失或明顯減輕，實(shí)驗(yàn)室檢查陰性，影像學(xué)檢查肺部病灶基本吸收；好轉(zhuǎn)：病人癥狀減輕，實(shí)驗(yàn)室檢查陰性，影像學(xué)檢查肺部病灶較前吸收。無(wú)效：臨床癥狀無(wú)明顯改善，或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)室檢查為陽(yáng)性或影像學(xué)檢查病灶無(wú)明顯吸收。

2 結(jié)果

2.1 病人一般情況

兩組病人性別、年齡、體質(zhì)量及病史均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 急性髓系白血病合并肺曲霉菌感染39例一般資料比較∕

2.2 使用兩性霉素B 脂質(zhì)體不同給藥劑量對(duì)急性髓系白血病病人肌酐、尿素的影響

急性髓系白血病病人肌酐、尿素水平隨著兩性霉素B 脂質(zhì)體給藥劑量增加而升高，當(dāng)給藥劑量達(dá)到0.9 mg·kg·d時(shí)，肌酐水平雖在正常范圍內(nèi)，但尿素水平已超出正常值范圍；當(dāng)給藥劑量達(dá)到1 mg·kg·d時(shí)，肌酐、尿素水平均顯著超過(guò)正常值范圍。見(jiàn)表2。

表2 兩性霉素B脂質(zhì)體不同給藥劑量對(duì)21例急性髓系白血病合并肺曲霉菌感染病人肌酐、尿素的影響（n＝21）∕

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率與對(duì)照組比較顯著升高（P＜0.01），其中腹瀉和低鉀血癥不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較顯著升高（P＜0.05）；其他不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較經(jīng)Fisher’s 確切概率法比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 急性髓系白血病合并肺曲霉菌感染病人39例不良反應(yīng)發(fā)生率的比較∕例（%）

2.4 兩組病人治療前后對(duì)肌酐、尿素的影響

對(duì)照組治療前后肌酐、尿素水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療前后肌酐、尿素水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；治療前兩組肌酐、尿素水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組肌酐、尿素水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表4。

表4 急性髓系白血病合并曲霉菌感染39例治療前后肌酐、尿素水平的變化∕

2.5 兩組病人臨床療效對(duì)比情況

兩組病人經(jīng)過(guò)治療，觀察組有效率明顯高于對(duì)照組，分別為90.47%、61.11%（Z＝-2.045，P＝0.041）。

3 討論

近年來(lái)，兩性霉素B 脂質(zhì)體已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，抗深部真菌感染療效確切，但其費(fèi)用高，不良反應(yīng)較多，許多病人因無(wú)法耐受而中斷治療，導(dǎo)致感染不能得到有效控制。有研究報(bào)道兩性霉素B脂質(zhì)體不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)多于伏立康唑，但通過(guò)及早預(yù)防與處理，可以降低兩性霉素B 脂質(zhì)體不良反應(yīng)程度，使其發(fā)揮最大療效，順利完成治療。J?rgensen等進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示，對(duì)于經(jīng)驗(yàn)性治療的粒細(xì)胞減少的腫瘤伴發(fā)侵襲性真菌感染病人，兩性霉素B脂質(zhì)劑較伏立康唑具有更強(qiáng)的療效。另外，臨床實(shí)踐中也推薦對(duì)于伏立康唑治療失敗的病人，可嘗試使用兩性霉素B 脂質(zhì)體作為替代治療。本研究中，觀察組治療導(dǎo)致的不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組，觀察組腹瀉以及低鉀血癥發(fā)生率與對(duì)照組比較顯著升高，說(shuō)明觀察組中兩性霉素B 脂質(zhì)體在這些不良反應(yīng)發(fā)生過(guò)程中起到了重要作用。所以，我們對(duì)于臨床中單獨(dú)使用伏立康唑治療失敗的頑固性曲霉菌感染病例，本院專家會(huì)診后建議選用兩性霉素B 脂質(zhì)體與伏立康唑聯(lián)合治療，旨在取得良好治療效果的同時(shí)也減少兩性霉素B脂質(zhì)體的劑量，從而降低其不良反應(yīng)發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示，兩性霉素B 脂質(zhì)體聯(lián)合伏立康唑組抗曲霉菌治愈率及有效率均高于伏立康唑組（P＜0.05），取得了較好的療效。

隨著兩性霉素B 脂質(zhì)體在臨床上的應(yīng)用，最佳治療劑量和最大耐受劑量還需要進(jìn)一步研究和觀察，并且應(yīng)考慮病原菌種類(lèi)、病情嚴(yán)重程度以及影響療效的諸多因素，遵循個(gè)體化原則進(jìn)行針對(duì)性治療。庾勝等研究顯示，兩性霉素B 脂質(zhì)體組腎功能損害發(fā)生例數(shù)多于伏立康唑組，其腎毒性似乎與劑量相關(guān)，但是其研究導(dǎo)致腎毒性的準(zhǔn)確劑量并沒(méi)有報(bào)道。為此，在本研究中觀察使用不同劑量的兩性霉素B 脂質(zhì)體對(duì)急性髓系白血病病人肌酐、尿素的影響，兩性霉素B 脂質(zhì)體能夠升高急性髓系白血病病人肌酐、尿素水平，且呈劑量依賴性。當(dāng)給藥劑量達(dá)到0.9 mg·kg·d時(shí)，兩者水平分別為（109.67±23.58）μmol∕L、（17.26±7.08）mmol∕L，肌酐水平雖在正常范圍內(nèi)，但尿素水平已超出正常值范圍；當(dāng)兩性霉素B脂質(zhì)體給藥劑量達(dá)到1 mg·kg·d時(shí)，兩者水平分別為（138.67±15.94）μmol∕L、（21.04±5.43）mmol∕L，此時(shí)，其肌酐、尿素水平均顯著超過(guò)正常值范圍，這種情況下，臨床醫(yī)生意識(shí)到兩性霉素B脂質(zhì)體已造成病人腎功能損害，采取的緊急措施是降低兩性霉素B脂質(zhì)體劑量至安全維持水平。本研究的安全維持劑量為0.8 mg·kg·d。

然而，兩性霉素B 脂質(zhì)體在抗侵襲性真菌感染上取得了較好療效的同時(shí)，其腎損害不良反應(yīng)更應(yīng)該值得關(guān)注。筆者查閱國(guó)內(nèi)外兩性霉素B脂質(zhì)體不良反應(yīng)的相關(guān)報(bào)道，多見(jiàn)藥物引起的皮膚不良反應(yīng)：皮疹、靜脈炎、藥物外滲致皮膚、皮下組織壞死等。本研究顯示，兩性霉素B 脂質(zhì)體對(duì)急性髓系白血病病人腎功能有顯著影響，兩性霉素B 脂質(zhì)體能夠顯著升高病人肌酐和尿素水平，我院肌酐正常值參考范圍為（58～110）μmol∕L，尿素正常值參考范圍為（2.5～7.1）mmol∕L，本研究發(fā)現(xiàn)，兩性霉素B脂質(zhì)體與伏立康唑聯(lián)合平均治療（17.90±11.06）d，肌酐、尿素水平升高到（116.37±20.64）μmol∕L、（9.96±7.00）mmol∕L，與單獨(dú)使用伏立康唑組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且均超出正常值參考范圍，造成腎損害。

綜上所述，對(duì)于急性髓系白血病合并曲霉菌感染病人，兩性霉素B 脂質(zhì)體聯(lián)合伏立康唑治療效果雖優(yōu)于單純使用伏立康唑，但是，兩性霉素B脂質(zhì)體也能夠?qū)е履I功能的損傷，且存在劑量依賴性。本研究的不足之處在于樣本量較少，仍需以后選取更多的臨床樣本資料進(jìn)行再分析，以進(jìn)一步了解不同劑量的兩性霉素B脂質(zhì)體對(duì)病人腎功能損傷的影響作用。