前哨淋巴結(jié)陽性乳腺癌病人發(fā)生非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素分析

黃珍，歸奕飛，廖文勇，劉媛，黃燕萍，鄔鳳鳴，丘海

近年來乳腺癌的發(fā)病率不斷上升，已成為危害女性健康最常見惡性腫瘤之一。腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（Axillary Lymph Node Dissection，ALND）曾是乳腺癌根治性手術(shù)治療中腋窩的標準處理方式。但ALND可能帶來的上肢淋巴水腫及感覺散失等并發(fā)癥嚴重困擾將近39%的術(shù)后病人。隨著前哨淋巴結(jié)（Sentinel Lymph Node，SLN）活檢的應(yīng)用及其安全性研究的支持下，乳腺癌病人腋窩的手術(shù)管理方式發(fā)生重大改變。術(shù)前腋窩淋巴結(jié)臨床陽性者，仍建議直接行ALND；而對于陰性病人，在告知前哨淋巴結(jié)活檢（Sentinel Lymph Node Biopsy，SLNB）的安全性及可能存在風險后應(yīng)盡量推薦SLNB，以降低術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的風險。對于SLNB 陽性的病人，現(xiàn)有的臨床實踐指南仍推薦行ALND。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)，約34.3%～76.0%的SLN 陽性病人行ALND 后的非前哨淋巴結(jié)（Non-Sentinel Lymph Node，NSLN）并未發(fā)現(xiàn)癌轉(zhuǎn)移。意味著這些病人并沒有從ALND 中獲益。如何準確地識別出發(fā)生NSLN 轉(zhuǎn)移的病人成為新的難題。在既往的研究中，多種臨床病理因素被認為是早期乳腺癌發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)測因素，如年齡、浸潤癌大小、淋巴脈管侵犯（LVI）、組織學分級、激素受體狀態(tài)、多灶性病變、SLN 陽性及陰性的數(shù)目、分子亞型等。本研究旨在通過分析SLN 陽性病人的臨床病理資料，分析其與NSLN發(fā)生轉(zhuǎn)移間的關(guān)系，尋找能夠預(yù)測NSLN 轉(zhuǎn)移的危險因素，探索部分SLN 陽性病人避免ALND的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014 年1 月至2019 年2 月于柳州市工人醫(yī)院進行SLNB 的浸潤性乳腺癌病人的臨床病理資料。微轉(zhuǎn)移或宏轉(zhuǎn)移者為SLN陽性，未見轉(zhuǎn)移或孤立腫瘤細胞者為SLN 陰性。所有SLN陽性病人進一步行ALND。統(tǒng)計臨床病理資料包括：年齡、陽性SLN 數(shù)目、癌灶長徑、組織學分級、LVI、人表皮生長因子受體-2（HER-2）狀態(tài)、激素受體（ER∕PR）狀態(tài)及月經(jīng)情況。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①確診浸潤性乳腺癌；②術(shù)前腋窩淋巴結(jié)臨床陰性（未觸及明顯腫大淋巴結(jié)，超聲未見形態(tài)及回聲異常淋巴結(jié)）；③SLNB 陽性且進一步行ALND；④臨床病理資料完整。排除標準：①臨床病理資料不全；②術(shù)前腋窩淋巴結(jié)臨床陽性；③SLN陰性；④接受新輔助治療。

1.3 方法

SLNB 及ALND：麻醉消毒后，術(shù)前5～10 min 取2 mL 1%亞甲藍注射液于乳暈皮下注射。取胸大肌外緣腋窩褶線下2 橫指處2～3 cm 皮紋切口。切除藍染的及淋巴管指向或腫大的非藍染的SLN。我院2018 年2 月新引進熒光顯像系統(tǒng)后，SLNB 使用染料法及熒光法行雙示蹤。亞甲藍注射完畢后，于術(shù)前1 min 取0.5～1.0 mL 注射用吲哚菁綠（ICG，稀釋至0.5 mg∕mL）于乳暈皮內(nèi)2～3 點注射。使用熒光顯像儀尋找顯像淋巴管及熒光聚集的SLN。SLN 陽性者進一步行ALND。ALND 常規(guī)清掃Ⅰ至Ⅲ水平。

1.4 判定標準

組織學分級：采用改良Scarff-Bloom-Richardson 分級系統(tǒng)，根據(jù)腺管形成的比例、細胞的異型性和核分裂象計數(shù)三項指標，每項分別獨立評估，各給予1～3 分，相加后根據(jù)總分將浸潤性癌劃分為Ⅰ級（3～5分）、Ⅱ級（6～7分）及Ⅲ級（8～9分）。

癌灶長徑：以病理檢查測量為主，結(jié)合影像學及臨床體檢，合并導管內(nèi)癌者，以浸潤灶大小為準。

SLN轉(zhuǎn)移灶：①孤立腫瘤細胞：淋巴結(jié)中的腫瘤病灶直徑≤0.2 mm，或單張切片上的腫瘤細胞＜200個；②微轉(zhuǎn)移：轉(zhuǎn)移灶最大徑＞0.2 mm，但不超過2 mm；③宏轉(zhuǎn)移：轉(zhuǎn)移灶最大徑＞2 mm。

ER及PR陽性：免疫組織化學檢測，≥1%的陽性染色腫瘤細胞。

HER-2 陽性：免疫組織化學檢測，超過10%的細胞出現(xiàn)完整胞膜強著色（3+）和（或）原位雜交檢測到HER-2基因擴增。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

552 例行SLNB 的浸潤性乳腺癌病人均為女性，平均年齡50.7歲。其中SLN 陽性病人占18.3%（101例），其中1～2枚SLN陽性87例，3～4 枚SLN 陽性14 例；均進一步行ALND。術(shù)后病理資料顯示共37.6%（38 例）病人發(fā)生NSLN 轉(zhuǎn)移。其中1～2 枚SLN 陽性病人中NSLN 轉(zhuǎn)移率為28.7%（25 例），3～4 枚SLN 陽性病人中NSLN 轉(zhuǎn)移率為92.9%（13例），見表1。

2.2 單因素分析

通過兩組病人的臨床病理資料比較發(fā)現(xiàn)，NSLN 陽性與NSLN 陰性病人在陽性SLN數(shù)目、癌灶長徑、組織學分級、LVI情況、激素受體狀態(tài)均差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而年齡、HER-2表達狀態(tài)及月經(jīng)狀態(tài)兩組間差異無統(tǒng)計學意義。數(shù)據(jù)統(tǒng)計見表1。

表1 前哨淋巴結(jié)陽性發(fā)生非前哨淋巴結(jié)（NSLN）轉(zhuǎn)移與臨床病理因素間的關(guān)系（n＝101）

2.3 多因素分析

建立非條件logistic回歸模型，以本研究的兩組前哨淋巴結(jié)陽性病人資料為樣本，以NSLN 陽性為應(yīng)變量，賦值1＝NSLN 陽性（38 例），0＝NSLN陰性（63例）。以前述單因素分析（表1）中P＜0.05的指標∕因素為自變量。選擇了陽性SLN數(shù)目、癌灶長徑、組織學分級、LVI 情況及激素受體狀態(tài)5 個指標作為自變量?；貧w過程采用逐步后退法，以進行自變量的選擇和剔除，設(shè)定α 剔除＝0.10，α入選＝0.05?；貧w結(jié)果：共有陽性SLN數(shù)目、癌灶長徑、組織學分級及LVI 情況4 個變量被保留入回歸方程（P＜0.05）。提示：SLN 陽性數(shù)≥3 枚、組織學分級Ⅲ級、癌灶長徑≥20 mm 及LVI 陽性4 個因素為發(fā)生NSLN轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，其OR值均在1.98以上。其中腫塊大小因素OR值最大，為4.400。見表2。

3 討論

隨著精準治療理念在外科手術(shù)治療中的不斷發(fā)展，以最小的創(chuàng)傷達到最大的治療效果成為每個外科醫(yī)生的追求目標。在乳腺癌的綜合治療中，外科手術(shù)有著不可替代的臨床地位。在不影響治療效果下，應(yīng)盡量減小對乳房及腋窩的損害。其中，SLNB技術(shù)的應(yīng)用就是典型的代表。

表2 前哨淋巴結(jié)陽性病人發(fā)生非前哨淋巴結(jié)（NSLN）轉(zhuǎn)移的獨立危險因素logistic回歸結(jié)果

SLNB 已成為臨床淋巴結(jié)陰性乳腺癌病人的推薦腋窩治療方法。而對于SLN 陽性的乳腺癌病人，ALND則是標準的處理方式。然而，ALND術(shù)后病理檢查發(fā)現(xiàn)仍有34.3%～76.0%的病人并沒有發(fā)生NSLN轉(zhuǎn)移。特別是僅1～2枚SLN陽性者，61.4%～64.5%病人的NSLN 沒有發(fā)生轉(zhuǎn)移?？梢姡蠸LN陽性病人均接受ALND的治療策略對于沒有發(fā)生NSLN 的病人為過度治療。近年來，針對SLN 陽性而未行ALND的安全性及有效性研究取得一定的進展。其中ACOSOGZ0011 試驗中891 例1～2枚SLN轉(zhuǎn)移的乳腺癌保乳病人被隨機分配到ALND組或單純行SLNB組，平均隨訪了9.25年后發(fā)現(xiàn)，兩組局部無復(fù)發(fā)生存差異無統(tǒng)計學意義；兩組間10年淋巴結(jié)復(fù)發(fā)及局部復(fù)發(fā)的累積發(fā)生率也差異無統(tǒng)計學意義（分別為0.5%對1.5%，P＝0.28；6.2%對5.3%，P＝0.36）。IBCSG23-01 試驗則納入934 例T，SLN轉(zhuǎn)移灶≤2 mm病人，隨機分配到ALND組或單純行SLNB組；平均隨訪9.7年，單純行SLNB組的10年無病生存為76.8%，ALND組為74.9%，差異無統(tǒng)計學意義。與Z0011 試驗的隨訪結(jié)果一致?？梢姡瑢τ赟LN 陽性數(shù)目少、SLN 腫瘤負荷小的早期乳腺癌，SLN陽性而未行ALND的手術(shù)是可靠的。本研究結(jié)果示，SLN 陽性病人中共37.6%病例發(fā)生NSLN 轉(zhuǎn)移，其中1～2 枚SLN 陽性病人的轉(zhuǎn)移率為28.7%。面對如此之高的NSLN轉(zhuǎn)移率，如不進一步行ALND對于大部分的病人及乳腺外科醫(yī)生在心理上仍是難以接受的。是所有SLN陽性病人均接受ALND，還是僅需SLNB，讓病人及醫(yī)生都感到困惑。所以，探討與NSLN發(fā)生轉(zhuǎn)移有關(guān)的臨床病理因素，預(yù)測NSLN狀態(tài)在決定是否進一步行ALND是至關(guān)重要的。

為了能夠選擇出能從ALND中獲得局部控制率及總生存率獲益的SLN 陽性病人，已有大量的研究在不斷的探索中。通過分析與NSLN轉(zhuǎn)移相關(guān)的臨床病理因素間的關(guān)系，確定可用于術(shù)前及術(shù)中評估NSLN 狀態(tài)的預(yù)測指標是目前研究的主要方向。然而，目前仍未就相關(guān)的預(yù)測指標達成共識。有研究認為，年齡小、腫塊大、伴LVI、激素受體狀態(tài)及組織學分級均是NSLN轉(zhuǎn)移相關(guān)的危險因素。Meattini等則考慮年齡小、腫塊大、伴LVI、淋巴結(jié)囊外侵犯、陽性SLN 與總SLN 比值及SLN 總的腫瘤負荷是預(yù)測NSLN轉(zhuǎn)移的可靠標志。在本組臨床病理資料的分析中，我們發(fā)現(xiàn)SLN陽性數(shù)、癌灶長徑、LVI、ER∕PR狀態(tài)及組織學分級均與NSLN轉(zhuǎn)移的發(fā)生密切相關(guān)，經(jīng)多變量分析進一步發(fā)現(xiàn)SLN陽性數(shù)≥3枚、腫塊大、LVI陽性及高組織學分級為NSLN轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)測因素。這與Zheng等及Toshikawa等的研究結(jié)論相似。HER-2狀態(tài)經(jīng)多因素分析發(fā)現(xiàn)并非NSLN轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)測因素，正如Kwon 等研究一樣，HER-2過表達與NSLN轉(zhuǎn)移并無明顯關(guān)系。

絕大多數(shù)研究與本研究均存屬于小樣本的回顧性研究。作為預(yù)測NSLN轉(zhuǎn)移相關(guān)因素的早期臨床研究，其最大的價值在于探索可能存在的相關(guān)危險因素，為大型的前瞻性隨機對照試驗的開展提供思路及資料。制定能被廣泛接受可預(yù)測NSLN轉(zhuǎn)移狀態(tài)的臨床策略，如建立可信的臨床預(yù)測模型，或可減少不必要的ALND。

綜上所述，SLNB 的安全性已在臨床實踐中得到肯定。SLN陽性而不接受ALND的安全性在特定群體中也得到相關(guān)研究的驗證。不同的臨床中心可根據(jù)具體情況選擇合適的病例減少ALND 的實施。面對如此高的NSLN 轉(zhuǎn)移率，廣泛的應(yīng)用仍需慎重?；诒狙芯拷Y(jié)果，在SLNB 陽性病人中，SLN陽性數(shù)≥3枚、腫塊體積大、組織分級高、伴隨脈管侵犯均與NSLN轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，ALND仍是此類病人標準治療方式。