B 族維生素與臨床相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

芮元元， 李倩

（1.皖南醫(yī)學(xué)院全科醫(yī)學(xué)專業(yè)2019 級(jí)碩士研究生， 安徽 蕪湖241001； 2.皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院急診內(nèi)科）

B 族維生素屬于水溶性維生素， 在機(jī)體組織代謝中起重要作用， 包括維生素B1 （thiamine， 硫胺素）、 維生素B2 （riboflavin， 核黃素）、 維生素B3（niacin， 煙酸）、 維生素B5 （pantothenic acid， 泛酸）、 維生素B6 （pyridoxine， 吡哆醇）、 維生素B7 （biotin， 生物素）、 維生素B9 （folate， 葉酸）和維生素B12 （cobalamin， 鈷胺素）。 這些維生素雖然在名稱上相近， 但是其化學(xué)結(jié)構(gòu)卻十分不同，并且能共存于同一種食物里。 近年來， 許多研究報(bào)道了B 族維生素與臨床常見病、 多發(fā)病的關(guān)系，本文主要就B 族維生素與癲癇、 卒中、 帕金森病、糖尿病腎病和膿毒癥的關(guān)系以及相應(yīng)的臨床意義進(jìn)行綜述。

1 B 族維生素與癲癇

癲癇作為常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一， 主要是由大腦神經(jīng)元異常放電或同步化引起的發(fā)作性疾病［1-2］。 難治性癲癇患者需要更多的醫(yī)療衛(wèi)生資源， 給家庭和社會(huì)帶來了巨大的負(fù)擔(dān)［3］。 臨床上多采用單種抗癲癇藥物治療。 目前， 臨床上可供選擇的治療癲癇的藥物較多。 然而， 患者常常發(fā)生耐藥現(xiàn)象。 當(dāng)患者對(duì)單藥治療療效不佳時(shí)， 需要考慮使用多藥聯(lián)合治療。 研究發(fā)現(xiàn)， 抗癲癇藥物聯(lián)合B 族維生素的治療方案對(duì)癲癇的發(fā)作與預(yù)后均有一定的療效。 Zhou 等［4］選取58 例癲癇患者作為治療組， 納入58 例健康志愿者作為對(duì)照組，治療組患者用卡馬西平與維生素B12 聯(lián)合治療3個(gè)月， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后癲癇患者血清中TNF-α和hs-CRP 水平有所降低， 但仍顯著高于健康對(duì)照組， 治療后患者血漿中同型半胱氨酸水平顯著高于治療前以及健康對(duì)照組， 治療后患者癲癇發(fā)作頻率與發(fā)作持續(xù)時(shí)間均減少， 提示卡馬西平聯(lián)合維生素B12 可能通過降低血清中TNF-α 和hs-CRP水平來治療癲癇， 但有增加血漿同型半胱氨酸水平的風(fēng)險(xiǎn)。 Zhou 等［5］納入了90 例腦卒中后發(fā)作癲癇的患者， 依照隨機(jī)原則分為3 組： 奧卡西平和丙戊酸鹽單藥或聯(lián)合抗癲癇治療（控制組）、 抗癲癇藥聯(lián)合復(fù)合維生素B 片治療（觀察組1） 和抗癲癇藥聯(lián)合維生素B12 （甲鈷胺） 治療（觀察組2）， 經(jīng)過12 個(gè)月的治療后發(fā)現(xiàn)， 與控制組相比，觀察組2 患者癲癇發(fā)作控制較好， 而觀察組1 的療效則無明顯差異； 控制組有新發(fā)卒中3 例， 觀察組1 有新發(fā)卒中2 例， 而觀察組2 無新發(fā)卒中，結(jié)果表明抗癲癇藥聯(lián)合B 族維生素治療能夠改善卒中后癲癇的控制并且減少卒中的復(fù)發(fā)， 而維生素B12 可能對(duì)卒中后癲癇的治療效果比復(fù)合維生素B 片更佳。 此外， 又有研究發(fā)現(xiàn)維生素B6 在癲癇的輔助治療中具有一定效用。 王紅等［6］選取了130 例癲癇患兒， 按照隨機(jī)原則將其平均分為2組， 普通組給予左乙拉西坦單藥治療， 聯(lián)合治療組予以左乙拉西坦聯(lián)合維生素B6 治療， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)相比普通組， 癲癇患兒使用左乙拉西坦輔以維生素B6 治療效果更佳， 能顯著控制癲癇發(fā)作頻率，縮短發(fā)作時(shí)間， 減少不良反應(yīng)。 以上臨床試驗(yàn)均說明， B 族維生素在癲癇的臨床治療中有一定的輔助作用， 至于具體的干預(yù)機(jī)制尚不清楚， 需要更多的基礎(chǔ)研究加以明確。

2 B 族維生素與卒中

卒中是中國地區(qū)人群死亡的首要原因， 是世界范圍人群死亡的第二大原因［7］。 一級(jí)預(yù)防是非常重要的， 因?yàn)榧s有77%的卒中都是首發(fā)卒中［8］。Huo 等［9］招募了從2008 年5 月19 日至2013 年8月24 日中國江蘇省和安徽省32 個(gè)社區(qū)共20 702個(gè)受試者， 受試者均為高血壓患者， 此前無卒中或心肌梗死病史， 并將他們隨機(jī)分為2 組接受雙盲日常治療； 治療組共10 348 人予以復(fù)合藥片（包含依那普利10 mg ＋葉酸0.8 mg）， 對(duì)照組共10 354人予以外觀相同的藥片（僅包含依那普利10 mg）， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 在無卒中或心肌梗死的成年高血壓患者中， 依那普利與葉酸聯(lián)合治療比依那普利單藥治療顯著降低首發(fā)卒中的風(fēng)險(xiǎn)。 Qin等［10］通過隨機(jī)雙盲研究發(fā)現(xiàn)， 對(duì)于無重大心血管病史的高血壓患者， 較高的膽固醇水平可降低葉酸預(yù)防首發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)的作用， 而補(bǔ)充葉酸能夠降低高膽固醇水平相關(guān)卒中的幾率約31%。 楊杰等［11］納入了144 例有高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生腦卒中的患者，按照隨機(jī)原則將其分為2 組： 控制組73 人， 正常飲食； 干預(yù)組71 人， 正常飲食外予以葉酸0.4 mg／d、 維生素B12 50 μg／d、 維生素B6 10 mg／d，經(jīng)過6 個(gè)月治療后發(fā)現(xiàn)， B 族維生素的補(bǔ)充能夠減少血清同型半胱氨酸水平并可能降低卒中的風(fēng)險(xiǎn)。推測(cè)B 族維生素通過降低血膽固醇、 同型半胱氨酸水平改善了動(dòng)脈粥樣硬化， 進(jìn)而改善卒中的預(yù)防與治療。 也有研究發(fā)現(xiàn)， B 族維生素的補(bǔ)充有利于增加神經(jīng)可塑性并促進(jìn)卒中后康復(fù)［12］。 陳華等［13］研究發(fā)現(xiàn)， 缺血性腦卒中患者往往表現(xiàn)出膳食行為不良（不規(guī)律的飲食、 不一致的膳食量、頻繁外出飲食）， 維生素?cái)z入量較少， 導(dǎo)致攝入的抗氧化劑及B 族維生素水平較低。 由此可見， 卒中后患者的攝食行為問題會(huì)影響到B 族維生素的攝入進(jìn)而影響卒中的恢復(fù)與再發(fā)。

3 B 族維生素與帕金森病

帕金森病是最常見的慢性神經(jīng)退行性疾病，影響著世界上眾多的老年人。 帕金森病的病理學(xué)標(biāo)記包括： 黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變形丟失和路易小體的進(jìn)展性分布［14］。 目前的治療方法僅是對(duì)癥治療而不能阻止病情進(jìn)展［15］。 帕金森病的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。 維生素B3 能夠維持線粒體的完整性， 改善神經(jīng)元的能量供給， 保護(hù)神經(jīng)元的正常結(jié)構(gòu)與功能， 可能有助于延緩帕金森病的進(jìn)展［16］。Soysal 等［17］發(fā)現(xiàn)維生素B12 缺乏可能引起老年人急性可逆性帕金森病和認(rèn)知功能損害。 Schaffner等［18］研究發(fā)現(xiàn)維生素B12 作為一種新的LRRK2 激酶調(diào)節(jié)因子， 有望成為治療帕金森病的新方法。H?glin 等［19］也發(fā)現(xiàn)， 診斷出帕金森病前2 ～8 年期間， 患者體內(nèi)的低B 族維生素水平與診斷帕金森病時(shí)的嗅覺功能障礙顯著相關(guān)。 Christine 等［20］發(fā)現(xiàn)帕金森病早期患者的血清維生素B12 水平普遍較低， 而低維生素B12 水平的患者往往運(yùn)動(dòng)能力受損更加嚴(yán)重。 有研究發(fā)現(xiàn)， 低血清維生素B12水平與認(rèn)知功能損害有關(guān)［21］， 因此當(dāng)治療帕金森病晚期并發(fā)認(rèn)知功能損害時(shí)， 也可嘗試用維生素B12 對(duì)癥治療。

4 B 族維生素與糖尿病腎病

糖尿病腎病是糖尿病的慢性并發(fā)癥之一， 也是糖尿病患者常見死因之一［22］。 它的本質(zhì)是一組臨床綜合征， 包括持續(xù)性蛋白尿、 高血壓、 腎小球?yàn)V過率進(jìn)展性下降， 并且可能導(dǎo)致終末期腎臟?。?3］。 目前糖尿病腎病的治療已經(jīng)得到大幅改善，但是其在糖尿病人群中的發(fā)病率仍處較高水平。早發(fā)現(xiàn)早治療有助于改善糖尿病腎病患者的生活質(zhì)量。 有研究指出， 維生素（比如維生素B12）的缺乏參與了糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展［24］。 Bherwani等［25］納入了100 例2 型糖尿病患者（其中50 例伴糖尿病腎病， 另外50 例無糖尿病腎?。?， 并測(cè)量其血清維生素B12 水平， 發(fā)現(xiàn)有腎臟病患者的血清維生素B12 水平要顯著低于無腎臟病的糖尿病患者， 說明維生素B12 缺乏與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展存在一定聯(lián)系， 可以作為糖尿病患者長期管理的指標(biāo)之一。 Elbarbary 等［26］選取了80 例伴有微量白蛋白尿的1 型糖尿病患者， 年齡在12 ～18 歲之間， 發(fā)病時(shí)間為5 年及以上， HbA1c ≤8.5%，患者被隨機(jī)分為2 組： 干預(yù)組患者口服復(fù)合維生素B 片（1 次／d）， 以及安慰劑組， 隨訪12 周，發(fā)現(xiàn)與基線標(biāo)準(zhǔn)和安慰劑組相比， 干預(yù)組患者的血清同型半胱氨酸、 空腹血糖、 HbA1c 顯著下降，無任何副作用報(bào)道， 推測(cè)復(fù)合維生素B 片通過降低血脂水平以及同型半胱氨酸來改善血糖控制和腎功能， B 族維生素可能成為青少年糖尿病患者糖尿病腎病的安全有效治療措施。 House 等［27］納入了238 例1 型或2 型糖尿病患者， 并被診斷為糖尿病腎病， 按照隨機(jī)雙盲原則分為干預(yù)組和安慰劑組， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 相較于安慰劑組， 干預(yù)組經(jīng)過大劑量B 族維生素治療后其GFR 顯著降低。 姚云等［28］選取了2 型糖尿病的住院患者209 例， 將其分為無腎病組、 輕度腎病組和中重度腎病組， 比較患者B 族維生素含量以及臨床生化指標(biāo)， 發(fā)現(xiàn)血同型半胱氨酸、 維生素B9 和維生素B12 水平與患者的腎病進(jìn)展密切相關(guān)， 因此臨床上可以通過檢測(cè)這些指標(biāo)來預(yù)測(cè)和判斷患者糖尿病腎病進(jìn)展程度。

5 B 族維生素與膿毒癥

膿毒癥是機(jī)體對(duì)感染的全身反應(yīng)失控引起的伴有多器官功能衰竭的炎性綜合征［29］。 在美國，膿毒癥的發(fā)病率逐年增長， 每年約有175 萬例患者被診斷為膿毒癥， 其中有一半的患者需要入住ICU 治療［30-31］。 這些患者占所有住院患者死亡的30%～50%， 使膿毒癥成為美國人的第三大死因以及需要最昂貴的住院治療費(fèi)用［32-33］。 近年來， B族維生素對(duì)膿毒癥的治療作用飽受關(guān)注。 有研究發(fā)現(xiàn)， 氫化可的松、 維生素C 和維生素B1 聯(lián)用對(duì)膿毒癥有重要的生物學(xué)作用， 其可能修復(fù)機(jī)體免疫系統(tǒng)的紊亂和生物能量系統(tǒng)的衰竭［34］。 Marik等［34］分別選取了47 例膿毒癥患者納入治療組和控制組， 治療組患者予以氫化可的松、 維生素C 和維生素B1 靜脈滴注， 控制組進(jìn)入ICU 治療， 2 組先后進(jìn)行7 個(gè)月為一周期的治療， 發(fā)現(xiàn)早期予以氫化可的松、 維生素C 和維生素B1 靜脈滴注有助于預(yù)防進(jìn)展性器官功能衰竭以及降低重度膿毒癥患者的死亡率。 Mitchell 等［35］進(jìn)行了關(guān)于靜滴氫化可的松、 維生素C 和維生素B1 治療膿毒癥的回顧性研究， 發(fā)現(xiàn)患者的死亡率無明顯改變， 但是患者入住ICU 的時(shí)長明顯縮短， 提示該方案的治療仍有療效。 Belsky 等［36］認(rèn)為臨床醫(yī)生們可以考慮對(duì)所有可能缺乏維生素B1 的膿毒癥患者使用維生素B1 治療。 Counts 等［37］也持相似觀點(diǎn)。 目前的臨床研究發(fā)現(xiàn)維生素B1 有益于膿毒癥的治療， 但其病理生理機(jī)制仍需要進(jìn)行更多的基礎(chǔ)研究。

6 小結(jié)與展望

B 族維生素與臨床多種疾病息息相關(guān)， 卒中、帕金森病、 糖尿病腎病、 癲癇和膿毒癥是目前臨床工作中的常見病。 目前的臨床研究發(fā)現(xiàn)血清中B族維生素水平與這些疾病早期的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)， 而B 族維生素的補(bǔ)充對(duì)于疾病的預(yù)防和治療都有一定作用， 但是具體的使用劑量、 服藥頻率與最佳療效的關(guān)系尚不清楚， 而其中涉及的具體機(jī)制也不明確。 相信在未來隨著各項(xiàng)臨床與基礎(chǔ)研究的逐步深入， B 族維生素在以上常見疾病診斷與治療中的運(yùn)用會(huì)逐步明確。