CEACAM1 分子的研究現(xiàn)狀及在眼科的應用展望

王苑琪，方肖云，張麗

（浙江大學附屬第二醫(yī)院，浙江 杭州 310000）

0 引言

癌癥胚胎抗原相關細胞粘附分子1（Carcinoembryonic antigen-related cell-adhesion molecule1，CEACAM1），又 名CD66a 或膽汁糖蛋白（biliary glycoprotein, BGP），是癌胚抗原相關家族（carcinoembryonic antigen family, CEA）中的一員，屬于免疫球蛋白超家族，CEACAM1 目前已知有12 種不同亞型，包括膜結合型和分泌型，膜結合型分子具有細胞外、跨膜和胞質結構域，主要表達于表皮、內皮和免疫細胞的表面，小部分為分泌型CEACAM1，游離于血液及膽汁中[1]?，F(xiàn)將目前已知研究發(fā)現(xiàn)綜述如下。

1 在血管中作用

CEACAM1 是在內皮細胞上廣泛表達的調控因子，主要在新生的血管簇中表達，而在成熟的靜息狀態(tài)血管內皮上表達很少，在維持血管完整性和新生血管形成中起重要作用[2]。CEACAM1 作為血管通透性的關鍵調控因子，在維持血管內皮屏障穩(wěn)態(tài)中起關鍵作用，缺氧損傷、炎癥、動脈粥樣硬化等病理過程中，內皮細胞表面CEACAM1 的表達上調能導致血管內皮細胞功能失調[3]。在腫瘤新生血管形成中，CEACAM1參與調節(jié)血管內皮細胞的增殖新生和血管的形成，進而促進新生血管的穩(wěn)定和成熟，因此被認為是腫瘤中新生血管的標志物之一，可作為癌癥免疫治療的多功能靶標[2]。近期研究還發(fā)現(xiàn)CEACAM1 在正常衰老過程中能夠對血管穩(wěn)態(tài)進行調節(jié)，血管的衰老，伴隨了CEACAM1 的表達上調。CEACAM1可通過增加血管中層膠原沉積、增加氧化壓和血管硬化程度，破壞內皮細胞屏障功能，加劇動脈粥樣硬化斑塊沉積，CEACAM1 有可能成為延緩生理性血管衰老如動脈粥樣硬化等情況的治療靶點[4,5]。此外，CEACAM1 還可通過凋亡相關通路加劇心梗過程中心肌細胞的缺氧損傷及心肌重塑[6]。

2 在介導病原微生物的粘附及相關免疫應答中的作用

CEACAM1 作為小鼠和人宿主特異性的病毒及細菌的受體，能夠介導機體的免疫反應。在慢性病毒感染中，應用CEACAM1 抗體可提高CD8 陽性的T 細胞增殖，有利于感染的控制[7]。在內臟粘膜的炎癥性血管形成中，腸道里細菌產物激活Toll 樣受體及NOD 樣受體，選擇性提高腸道微血管內皮細胞表面及可溶性CEACAM1 的表達，進而促進了內皮細胞遷移、管腔形成及血管簇形成[8]。人類巨細胞病毒（human cytomegalovirus, HCMV）和流感病毒（influenza virus）感染人體后，IRF3 基因上調，促進胞膜表面CEACAM1 表達，進而，CEACAM1 的胞內段與蛋白酪氨酸磷酸酶（SH2 domaincontaining protein-tyrosine phosphatase, SHP2）結合，抑制下游哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin,mTOR）的活性，從而抑制細胞內病毒蛋白質的合成，抑制病毒的復制和擴散，起到廣泛的抗病毒能力[9]。此外，幽門螺桿菌也能夠利用CEACAM1 作為宿主細胞受體，增強自身在胃里的錨定，并將其主要的病毒因子細胞毒素相關抗原A（cytotoxin-associated antigen A, CagA）注入宿主細胞內，促進消化性潰瘍及胃腺癌的發(fā)生發(fā)展[10]。

3 在介導肝臟胰島素清除及調節(jié)機體代謝中的作用

早前研究發(fā)現(xiàn)在阻塞性肝病患者的膽汁和血清中可溶性CEACAM1 升高[11]。近期研究發(fā)現(xiàn)，CEACAM1 可促進肝臟胰島素清除，減輕肝臟胰島素抵抗，調節(jié)機體代謝穩(wěn)態(tài)，維持機體能量平衡[12-15]。在肥胖人群中調查發(fā)現(xiàn)，合并有非酒精性脂肪肝和胰島素抵抗的患者，肝細胞中CEACAM1 表達降低[16]。在敲除Ceacam1 基因的小鼠體內，胰島素清除能力損害，代謝穩(wěn)態(tài)失衡，小鼠逐漸發(fā)展成肥胖，并合并肝臟脂肪淤積和纖維化，久而久之，心血管功能也受到損害，Cc1-/-小鼠與肝臟過表達CEACAM1 小鼠雜交使得肝臟特異性恢復CEACAM1 的表達后，雜交小鼠的胰島素敏感性、脂質穩(wěn)態(tài)和機體能量平衡恢復[14,15]。

4 在機體免疫反應中作用

CEACAM1 能夠在多種免疫細胞表面表達，參與機體的固有免疫及獲得性免疫反應。T 細胞免疫球蛋白黏液素（Tcell immunoglobulin domain and mucin domain-3，TIM-3）近些年來是腫瘤免疫治療的熱門靶點，CEACAM1 與TIM-3 能夠在T 細胞表面以異質二聚體的形式共表達，賦予T 細胞抑制免疫反應的能力。在慢性病毒感染及腫瘤形成時，TIM-3和CEACAM1 的共表達使得T 細胞功能失效，機體失去獲得性免疫反應應答能力。在小鼠結直腸癌模型中，聯(lián)合阻斷CEACAM1 和TIM-3 后，小鼠對抗腫瘤能力提高，腫瘤消退增加[17,18]。另一方面，CEACAM1 可通過BTK/Syk/NF-κB 軸調節(jié)增殖性B 細胞的存活，增強機體對感染的抵抗力[19]。在機體固有免疫應答方面，CEACAM1 可抑制NK 細胞（natural killing cell）的毒性，表皮細胞粘附分子高表達的肝癌干細胞可通過提高CEACAM1 分子的表達，來抵抗NK 細胞介導的細胞毒性[20]。此外，CEACAM1 還可影響粒細胞、單核細胞的生存和功能[21,22]。

5 在腫瘤中的作用

CEACAM1 在腫瘤中的作用呈現(xiàn)兩面性，一方面，CEACAM1 作為一種細胞間粘附因子，介導腫瘤細胞和其周圍細胞的粘附，CEACAM1 的表達降低后，相關腫瘤的轉移能力增加，提示著預后較差。近期研究證實CEACAM1 胞內結構域可以結合c-Src 及信號傳導與轉錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3,STAT3），誘導二者的磷酸化，進而激活下游的信號通路來調節(jié)膠質母細胞瘤起始細胞和周圍細胞的粘附，在介導瘤細胞的穩(wěn)定和增殖中發(fā)揮重要作用[23]。在前列腺癌、黑色素瘤、口腔癌等癌癥中，CEACAM1 發(fā)揮類似作用。此外，CEACAM1 還可介導腫瘤的血管新生，在腫瘤的惡化和轉移中起作用。另一方面，CEACAM1 也可作為一種腫瘤抑制因子。在胃癌，CEACAM1可抑制腫瘤侵襲、管腔形成及腫瘤生長，CEACAM1 分子的缺失與胃癌患者差預后和高腹膜播散率呈現(xiàn)高度相關[24]。CEACAM1 還可抑制乳腺癌的浸潤和轉移，可作為轉移性乳腺癌的一個新穎的治療靶點[25]。結腸癌中，CEACAM1 調節(jié)炎癥及STAT3 信號通路，維持低分化腸癌的低侵襲性表型[26]?？傊?，CEACAM1 在腫瘤發(fā)生中的作用多種多樣，相關機制目前還尚未完全搞清楚，CEACAM1 與特異性的信號傳遞分子、蛋白質和受體等相互作用，在不同的背景下發(fā)揮不同的功能，因此分析不同的腫瘤，應該視細胞類型、組織及病理形態(tài)區(qū)別對待。

6 在眼科領域的研究現(xiàn)狀

CEACAM1 也參與眼部的生理病理過程，研究發(fā)現(xiàn)CEACAM1 在動物模型的視網(wǎng)膜、角膜、鞏膜等組織均有表達。在氧誘導視網(wǎng)膜病變（oxygen induced retinopathy, OIR）模型中，CEACAM1 敲除小鼠出生后視網(wǎng)膜的血管發(fā)育未觀察到明顯的表型異常；但病變早期，隨著血管閉塞程度的增加，視網(wǎng)膜缺血過程中出現(xiàn)的低灌注和新生血管化嚴重度增加，血管結構的重塑能力低于野生型小鼠，視網(wǎng)膜新生血管成熟障礙、滲漏增加。CEACAM1 可能通過提高視網(wǎng)膜毛細血管內皮細胞對氧壓變化的抵抗力，在系統(tǒng)性缺氧后增加血管重塑和血管叢的再生[27]。在葡萄膜黑色素瘤患者中發(fā)現(xiàn)，CEACAM1 的血清含量比健康對照組低，提示CEACAM1 可作為早期診斷葡萄膜黑色素瘤的血清生物標志物[28]。在原發(fā)性葡萄膜黑色素瘤肝轉移的患者中，CEACAM1 分子在瘤體中的表達與腫瘤的原發(fā)位置、腫瘤的大小及轉移率沒有明確的關系，但和上皮樣類型黑色素瘤及腫瘤細胞外基質網(wǎng)狀分布存在明顯的相關性，且提示預后不佳，CEACAM1 是否可作為葡萄膜黑色素瘤的分子生物標記物還需要進一步的研究[29]。

7 CEACAM1 在眼科領域中應用展望

眼部的新生血管性病變常見，尤其是病理性的視網(wǎng)膜新生血管和脈絡膜新生血管形成，包括早產兒視網(wǎng)膜病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變、年齡相關性黃斑病變、視網(wǎng)膜血管閉塞、新生血管性青光眼、近視性脈絡膜新生血管等，是各年齡層人群致盲的主要原因[30-35]。研究證實血管內皮細胞生成因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）是視網(wǎng)膜、脈絡膜新生血管生成的誘導因子，現(xiàn)階段臨床上應用的抗VEGF藥物在脈絡膜、視網(wǎng)膜新生血管性疾病的治療中，取得了顯著的臨床效果。然而，現(xiàn)階段的抗VEGF 治療存在一定局限性，如對黃斑水腫的改善短暫及易復發(fā)、加重局部缺血，抑制了VEGF 對視網(wǎng)膜神經節(jié)細胞的保護作用等；另外靶向抗VEGF的治療會保留由膠原基底膜和周細胞緊密連接形成的血管周圍套管，為血運重建保留了支架，一旦新生血管管壁成熟，傳統(tǒng)抗VEGF 治療將無法使其消退。因此，深入研究CEACAM1作為一種促血管生成和成熟的細胞因子，將有助于加深對視網(wǎng)膜、脈絡膜新生血管類似疾病機制的理解，從而探尋新的治療靶點，具有重要的科學意義和臨床價值。

感染性眼病，如各種病毒性和細菌性角結膜炎、眼內炎及眼色素膜炎等，在致病的過程中CEACAM1 可能作為相關病原體侵入宿主的受體，促進病原體在宿主中存活并誘發(fā)機體免疫反應。在自身免疫性眼病中，CEACAM1 有可能參與到機體的固有和獲得性免疫反應中[31,36]。因此，CEACAM1可作為抗感染的阻斷靶點或者免疫調節(jié)點進行后續(xù)的相關研究。

在眼部的腫瘤方面，除了葡萄膜黑色素瘤外，還有眼瞼部基底細胞癌、結膜部鱗癌、視網(wǎng)膜母細胞瘤等[37]，均可參照前人對全身其他部位腫瘤研究的基礎上，對CEACAM1 在眼部腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉移方面的作用開展后續(xù)的相關研究。

8 總結

CEACAM1 作為已經在血管、免疫、代謝及腫瘤等方面廣泛研究的分子，進一步闡明CEACAM1 在眼部病變發(fā)病中的作用機制，將具有重要的臨床應用價值。