降鈣素原在膿毒癥診斷和治療中的應(yīng)用

胡丹丹，俞云松

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院肝病感染科，浙江 杭州 310016）

0 引言

膿毒癥為宿主對感染反應(yīng)失調(diào)而引起的繼發(fā)于感染的全身炎癥反應(yīng)綜合征，可引起威脅生命的器官功能障礙，是重癥監(jiān)護(hù)病房最常見的疾病，也是導(dǎo)致患者死亡的常見原因，在美國，每年約有170 萬膿毒癥患者，其中26.5 萬因膿毒癥死亡[1]，可見膿毒癥一直是患者和社會的巨大醫(yī)療負(fù)擔(dān)。大多數(shù)膿毒癥患者病情進(jìn)展迅速，延誤治療將導(dǎo)致病死率的增加，因此，盡早的診斷和及時的治療至關(guān)重要。然而膿毒癥病理生理改變復(fù)雜且存在動態(tài)變化，病原學(xué)證據(jù)通常也無法在短時間內(nèi)獲取，患者的臨床表現(xiàn)不盡相同，在疾病早期可能也較難識別[2]，這使得膿毒癥的早期診斷和治療充滿挑戰(zhàn)。在過去的幾十年里通過對膿毒癥的基礎(chǔ)和臨床研究，發(fā)現(xiàn)了許多生物標(biāo)志物可用于膿毒癥的早期診斷，已成為臨床上的常用工具。其中降鈣素原（Procalcitonin，PCT）作為細(xì)菌感染較為特異的生物標(biāo)志物，在膿毒癥中被廣泛研究，在膿毒癥的診斷、治療、預(yù)后判斷中具有較高的價值。

1 PCT 的生物學(xué)特征及其檢測

PCT 由116 個氨基酸組成，是一種分子量為13KDa 的糖蛋白，是在19 世紀(jì)80 年代初在中毒性休克患者身上被發(fā)現(xiàn)，在1993 年被Assicot 等人首次提出作為膿毒癥的生物標(biāo)志物[3]。PCT 在正常生理情況下由甲狀腺C 細(xì)胞產(chǎn)生，僅有少量進(jìn)入外周血，因此健康成人血清PCT 水平很低，通常不超過0.05μg/L[4]。但是在細(xì)菌感染時，甲狀腺以外的組織，例如肝臟、肺、腸道等，在促炎因子（如內(nèi)毒素、腫瘤壞死因子、白介素等）的誘導(dǎo)下也可合成并分泌PCT，并且這些組織無法將PCT 轉(zhuǎn)化為降鈣素，使PCT 直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，導(dǎo)致血清PCT水平顯著升高[5]。動力學(xué)研究表明，細(xì)菌感染能夠快速誘導(dǎo)PCT 產(chǎn)生，2-6 小時即可升高，12 小時達(dá)到峰值[6]，早于其他感染標(biāo)志物水平變化，且特異性更好，有助于感染的早期快速診斷。而在病毒感染時，PCT 水平不會升高，這是由于在病毒感染時，機體釋放了干擾素γ，抑制PCT 的產(chǎn)生。真菌感染也可導(dǎo)致血清PCT 的水平升高，但其程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于細(xì)菌感染。

PCT 的檢測方法多樣，目前PCT 可通過半定量和定量方法檢測。半定量方法有膠體金標(biāo)志檢驗，定量方法包括放射免疫分析法、免疫熒光法、雙抗夾心免疫化學(xué)發(fā)光發(fā)、酶免法等[6]。動態(tài)監(jiān)測過程中，應(yīng)使用同一種檢測方法，確保病程前后的檢測結(jié)果具有可比性，有利于評估病情變化和治療的有效性。

2 PCT 在膿毒癥診斷和治療中的應(yīng)用

2.1 可早期識別膿毒癥

膿毒血癥病死率極高, 因此早期診斷早期治療對降低病死率十分重要。病毒感染和其他非特異性炎癥不會導(dǎo)致PCT的明顯升高，PCT 是膿毒癥較為特異的炎癥標(biāo)志物，與其他在膿毒癥中被研究的生物標(biāo)志物相比，PCT 具有最佳的診斷價值，其血清濃度不僅能夠在感染后的短時間內(nèi)上升，還與膿毒癥的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[7]，在這方面優(yōu)于C-反應(yīng)蛋白（Creactive protein，CRP）[8]。一項納入了3244 例患者的薈萃分析顯示，PCT 對于膿毒癥診斷的敏感性和特異性分別為0.77和0.79，AUC 達(dá)到了0.85，是膿毒癥早期診斷的有效生物標(biāo)志物，但同時必須結(jié)合病史、體格檢查和微生物學(xué)評估[9]。另一項研究納入了49 例繼發(fā)于輸尿管結(jié)石的膿毒癥患者，根據(jù)是否發(fā)生膿毒性休克分為休克組和非休克組，回顧性比較兩組包括PCT 在內(nèi)的臨床變量。結(jié)果表明，PCT 是膿毒性休克的獨立危險因素，且其AUC 高達(dá)0.929，是輸尿管結(jié)石相關(guān)膿毒癥發(fā)展為膿毒性休克的早期獨立預(yù)測因子[10]。

在不同病原體感染時，PCT 濃度呈現(xiàn)不同程度的上升。Oussalah 等人研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PCT 大于10μg/L 時，患者有革蘭陰性菌或革蘭陽性菌血流感染的高風(fēng)險，可基本排除真菌感染和潛在污染物，且革蘭陰性菌血流感染患者的PCT 水平顯著高于革蘭陽性菌血流感染患者[11]。另一項研究納入了147例血培養(yǎng)陽性的膿毒癥患者，其中56 例為革蘭陽性菌血流感染，91 例為革蘭陰性菌血流感染，比較72 小時內(nèi)這兩類細(xì)菌所造成的PCT 和CRP 水平高低，結(jié)果同樣表明，革蘭陰性菌膿毒癥患者的PCT 水平顯著高于革蘭陽性菌膿毒癥患者，而CRP 水平?jīng)]有顯著差異，PCT 和CRP 的這種分離現(xiàn)象有助于革蘭陽性菌膿毒癥的早期診斷[12]。

因此PCT 具有較高的早期識別膿毒癥效能，目前認(rèn)為，當(dāng)PCT ≥0.5μg/L 時，有助于膿毒癥診斷，高水平PCT 提示革蘭陰性菌感染的可能性更高。

2.2 可作為預(yù)后判斷工具

準(zhǔn)確地預(yù)測膿毒癥患者的預(yù)后有助于改善患者的管理并減少與膿毒癥相關(guān)的死亡率，但如今這仍是一項挑戰(zhàn)[13]。尤其是在重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）中，已有研究表明，是否能在恰當(dāng)時機將患者轉(zhuǎn)移至普通病房與患者的治療成功率高低息息相關(guān)[14]。因此，在膿毒癥的治療過程中，良好地掌握患者的病情變化趨勢顯得尤為重要。PCT 可能是一種潛在的膿毒癥預(yù)后判斷工具，其濃度可以作為評估病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的重要參考指標(biāo)。Schuetz 等人研究發(fā)現(xiàn)，在入住ICU 的第一個72 小時內(nèi)，膿毒癥患者PCT 的變化與臨床結(jié)局密切相關(guān)，當(dāng)PCT 下降超過80%時，預(yù)示著患者死亡風(fēng)險低，而倘若PCT不下降甚至升高時，這些患者往往有著高死亡風(fēng)險[13]，病死率甚至可能是PCT 下降超過80%的患者的兩倍[15]。

在另一項前瞻性多中心觀察性研究中，納入了289 例患者，分別在出現(xiàn)膿毒癥的第1 天、第3 天、第7 天以及第10天抽取血樣，測定PCT，并將患者分為兩組：A 組：PCT 在第3天下降到0.25ng/mL 以下或與第1 天比下降超過30%；B 組：PCT 在第3 天沒有下降到0.25ng/mL 以下或與第1 天比下降不到30%。最后統(tǒng)計兩組的死亡比例，結(jié)果顯示，A 組的死亡比例為12.3%，B 組的死亡比例為29.9%，說明PCT 的下降速度與預(yù)后緊密相關(guān)[16]。而一項納入了2353 例患者的薈萃分析認(rèn)為，因膿毒癥死亡的患者在第1 天的PCT 水平就顯著高于存活患者[17]。

因此PCT 水平與感染嚴(yán)重程度相關(guān)，高PCT 水平的患者其病死率明顯高于低PCT 水平的患者, PCI 水平越高其預(yù)后越差, 病情惡化的可能性越大, 病死率越高。監(jiān)測PCT 動態(tài)變化趨勢能夠及時評估治療療效，反應(yīng)患者病情變化，進(jìn)行預(yù)后判斷，促進(jìn)臨床管理的提高。

2.3 可指導(dǎo)抗菌藥物的使用

膿毒癥病情兇猛，進(jìn)展迅速，一旦診斷，需要快速且適當(dāng)?shù)目咕幬镏委?，但同時長時間使用抗菌藥物會增加細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生和發(fā)生藥物相關(guān)毒副作用的風(fēng)險。因此，恰當(dāng)?shù)厥褂每咕幬锓浅Ｖ匾?。在膿毒癥中，PCT 對于指導(dǎo)抗菌藥物的停用也顯示出一定的優(yōu)越性，能夠節(jié)省醫(yī)療費用, 減少藥物不良反應(yīng)。2013 年的一項納入了7 項研究，共1075 例膿毒癥患者的薈萃分析顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，PCT 指導(dǎo)的治療顯著減少了抗菌藥物的療程，而院內(nèi)死亡率和28 天死亡率無顯著差異[18]。在一項前瞻性多中心的隨機對照研究中，共納入4507 例患者，其中1575 例被隨機分配到PCT 指導(dǎo)治療組，停止抗菌藥物使用的標(biāo)準(zhǔn)是PCT 降至0.5ng/mL 以下或下降了峰值的80%以上，結(jié)果表明，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，PCT指導(dǎo)治療組的抗菌藥物使用時間大大縮短，從7 天減少到5天，并且28 天死亡率從25%降至20%[19]。另一項研究表明，PCT 不僅能夠減少抗菌藥物的不必要使用，住院時間和感染復(fù)發(fā)風(fēng)險也都顯著降低[20]。因此，PCT 指導(dǎo)的治療能夠減少抗菌藥物的暴露，并且不會增加患者死亡、反復(fù)感染等治療失敗的風(fēng)險。

3 總結(jié)

PCT 在膿毒癥的診斷、疾病預(yù)后評估、抗菌藥物管理方面顯示出巨大價值[21]。與傳統(tǒng)的感染生物標(biāo)志物相比，PCT 具有更大的優(yōu)越性。在細(xì)菌刺激后PCT 的誘導(dǎo)產(chǎn)生時間短，有助于早期識別膿毒癥。它的動力學(xué)變化能夠及時反應(yīng)治療應(yīng)答，可據(jù)此對膿毒癥的預(yù)后進(jìn)行預(yù)判，有助于臨床管理的改善與跟進(jìn)，還能夠加強抗菌藥物的管理，減少細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生?？傊?，PCT 作為近年來廣泛應(yīng)用的一種新的炎癥指標(biāo),對早期膿毒血癥診斷有明確的臨床價值, 對臨床治療具有指導(dǎo)意義。PCT 是臨床上一種有效的工具，值得更進(jìn)一步的關(guān)注和研究。