帕金森病前驅(qū)癥狀的臨床研究進(jìn)展

胡建怡，李清華

（1 桂林醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林；2 桂林醫(yī)學(xué)院 廣西腦與認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西 桂林）

0 引言

帕金森病( parkinson’s disease，PD)是發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病的一種神經(jīng)退行性疾病，其病理特點(diǎn)是中腦黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的變性丟失、路易小體的形成[1]。隨著PD 病程進(jìn)展，患者將出現(xiàn)進(jìn)行性加重的運(yùn)動(dòng)障礙，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[2]。 目前診斷帕金森病的先決條件是明確的帕金森綜合征，后者的定義為運(yùn)動(dòng)遲緩伴有靜止性震顫或僵硬的其中一項(xiàng)或兩項(xiàng)[3]。而當(dāng)患者出現(xiàn)可察覺的靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩和僵硬等明顯運(yùn)動(dòng)障礙時(shí)，黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元已然丟失50%以上。因此，早期識(shí)別帕金森病高風(fēng)險(xiǎn)患者及早期診斷帕金森病顯得尤為重要。

1 帕金森病的前驅(qū)階段

按照目前的帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)，該病在得到臨床診斷前，實(shí)際上已經(jīng)處于疾病的進(jìn)展期，這段在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前可持續(xù)約5-20 年不等的潛伏期，稱作帕金森病的前驅(qū)階段（prodromal parkinson’s disease，PPD）[4]。在此階段，帕金森病神經(jīng)退行性變的癥狀和信號(hào)隱匿存在，按照完全基于運(yùn)動(dòng)癥狀的診斷標(biāo)準(zhǔn)是不能診斷帕金森病的。前驅(qū)階段的存在意味著帕金森病早期診斷的可能性，也代表了將來在PD 中應(yīng)用疾病修飾治療來延緩疾病進(jìn)程、預(yù)防運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)作的可行性。

追溯至10 年前，已知的PD 前驅(qū)癥狀僅有6 種，分別是快眼動(dòng)（rapid eye movement, REM）睡眠行為障礙、嗅覺減退、便秘、抑郁和焦慮、勃起功能障礙和嗜睡，并且有關(guān)這些前驅(qū)癥狀在PD 中的診斷價(jià)值的文獻(xiàn)非常少。近年來，因?yàn)橛懈嘌芯筷P(guān)注PD 非運(yùn)動(dòng)癥狀，目前已發(fā)現(xiàn)新的且具有充分支持證據(jù)的PD 前驅(qū)癥狀，其中包括直立性低血壓和排尿障礙[5]。

2 帕金森病的前驅(qū)癥狀

2.1 嗅覺減退

嗅覺減退是最常見、最具特征性的帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，通常也是最早出現(xiàn)的前驅(qū)癥狀。約有80%的PD患者有嗅覺功能受損。目前已有越來越多的研究表明嗅覺減退后存在較大繼發(fā)PD 的風(fēng)險(xiǎn)，Sui 等在最近的一項(xiàng)系統(tǒng)回顧及meta 分析中指出，嗅覺減退患者發(fā)生PD 的風(fēng)險(xiǎn)是正常健康對(duì)照的3.84 倍[6]。然而，利用嗅覺功能檢測(cè)來預(yù)測(cè)PD 是有難度的，因?yàn)樾嵊X減退用于預(yù)測(cè)PD 的特異性仍存在爭(zhēng)議。有研究表明嗅覺檢測(cè)可用于區(qū)別特發(fā)性PD 和其他疾病[7]。

2.2 便秘

便秘是自主神經(jīng)功能障礙的結(jié)果，以排便次數(shù)減少或排便困難為其表現(xiàn)，它也是帕金森病被研究的最多的前驅(qū)癥狀之一。最近Rodriguez-Violante 等進(jìn)行的一項(xiàng)多中心臨床研究證明便秘和更高的PD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[8]。目前我們可以明確便秘和PD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)，但兩者之間實(shí)質(zhì)的內(nèi)在關(guān)系有賴于相關(guān)的基礎(chǔ)研究進(jìn)一步探究。

2.3 快眼動(dòng)睡眠行為障礙

REM 睡 眠 行 為 障 礙（REM sleep behavior disorder，RBD）是一種失眠癥，其中在睡眠的REM 階段伴隨著活躍生動(dòng)的夢(mèng)境而導(dǎo)致肌肉不能放松。夢(mèng)境的內(nèi)容通常是不愉快的，可導(dǎo)致患者睡夢(mèng)中出現(xiàn)大叫或咒罵，甚至出現(xiàn)復(fù)雜、大幅度的肢體動(dòng)作，嚴(yán)重影響患者及其同床配偶的睡眠質(zhì)量。RBD 通常在50-65 歲的老年男性中起病[9]。RBD 可分為原發(fā)型RBD（idiopathic RBD, iRBD）和繼發(fā)型RBD，后者發(fā)生于已被診斷PD、路易體癡呆或多系統(tǒng)萎縮的患者中。而大部分（約80%）的iRBD 患者最終都會(huì)被診斷α-突觸核蛋白功能紊亂相關(guān)性疾病[10]。

2.4 過度嗜睡

過度嗜睡是指在白晝時(shí)段不能保持清醒狀態(tài)，患者常表現(xiàn)為在不恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)無意間睡著。過度嗜睡是PD 進(jìn)展的一個(gè)特征表現(xiàn)，30%-40%的晚期PD 患者有過度嗜睡表現(xiàn)[11]。Abbot 等在一項(xiàng)臨床研究中表明，自覺有過度嗜睡表現(xiàn)的男性后來診斷PD 的風(fēng)險(xiǎn)比無嗜睡表現(xiàn)的男性高2.8 倍。另一項(xiàng)參與者數(shù)量超過20 萬(wàn)人的臨床研究發(fā)現(xiàn)，每天午睡時(shí)間超過1h 的人群，其PD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加1.5倍[12]。

2.5 抑郁和焦慮

臨床上約40%-50%帕金森病患者表現(xiàn)出明顯抑郁。在后來被診斷PD 的患者當(dāng)中，先前有抑郁癥病史的患者較多，提示這些PD 患者存在抑郁癥的生物危險(xiǎn)因素。另外，有相關(guān)臨床隊(duì)列研究表明，焦慮型人格可能與多年后發(fā)生PD 的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

2.6 認(rèn)知障礙

認(rèn)知障礙被傳統(tǒng)上認(rèn)為是帕金森病的晚期癥狀，但輕度的認(rèn)知障礙可見于新診斷PD 的患者，說明在診斷PD前已存在認(rèn)知改變的過程[13]。有兩項(xiàng)前瞻性臨床研究對(duì)認(rèn)知功能減退和帕金森病的關(guān)系進(jìn)行了分析說明。兩項(xiàng)研究結(jié)果均提示先出現(xiàn)認(rèn)知障礙可增加后來診斷PD 的風(fēng)險(xiǎn)，認(rèn)知功能減退通常在PD 診斷前的4-6 年內(nèi)出現(xiàn)。

2.7 直立性低血壓

作為自主神經(jīng)功能紊亂的顯著表現(xiàn)之一，神經(jīng)性直立性低血壓（neurogenic orthostatic hypotension, nOH）是指在臨床診斷直立性低血壓的基礎(chǔ)上，通過全面綜合的臨床評(píng)估排除脫水、心臟疾病及藥物作用等其他病因引起的直立性低血壓。nOH 作為一項(xiàng)預(yù)測(cè)PD 發(fā)病的前驅(qū)標(biāo)志癥狀，其敏感度仍不清楚，但根據(jù)nOH 在早期PD 患者中并不常見（約占PD 患者10-30%），猜測(cè)其敏感度應(yīng)該相對(duì)偏低。

2.8 男性勃起功能障礙

由于勃起困難在老年男性中普遍可見，其作為預(yù)測(cè)PD 的前驅(qū)標(biāo)志特異性是非常低的。但由于篩查勃起功能障礙較為簡(jiǎn)單，因此可考慮作為初步PD 篩查手段之一。

2.9 排尿障礙

有兩項(xiàng)基于醫(yī)療記錄的回顧性分析發(fā)現(xiàn)有排尿功能障礙的患者有更高的PD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其中一項(xiàng)研究表明排尿障礙患者對(duì)比正常健康人群的PD 發(fā)病率為2.3 倍，另一項(xiàng)為1.9 倍。并且Schrag 等在其研究中更描述了當(dāng)隨訪時(shí)間從2 年延長(zhǎng)到10 年時(shí)，PD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并無顯著變化，說明從出現(xiàn)排尿障礙發(fā)展到PD 的時(shí)間窗很長(zhǎng)。

3 總結(jié)和展望

現(xiàn)在有越來越多令人信服的研究證據(jù)表明PD 存在潛伏期，在此階段，細(xì)胞內(nèi)錯(cuò)誤折疊的α-突觸核蛋白、寡聚物和原纖維形成特異性致病分子結(jié)構(gòu)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙和細(xì)胞死亡，此時(shí)臨床上可能無癥狀（即“臨床前PD”）或可能引起運(yùn)動(dòng)或非運(yùn)動(dòng)癥狀，但這些癥狀本身并不具有特異性或尚不符合PD 目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)（即“前驅(qū)期PD”）[4]。目前為止，已發(fā)現(xiàn)不少非運(yùn)動(dòng)癥狀與PD 風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，包括前面所闡述的嗅覺減退、便秘等，但每一個(gè)非運(yùn)動(dòng)癥狀都不具有預(yù)測(cè)PD 發(fā)生的特異性。因此，要準(zhǔn)確篩查出PD 高風(fēng)險(xiǎn)人群，除了進(jìn)一步研究前驅(qū)非運(yùn)動(dòng)癥狀，還需要深入研究PD 早期生化標(biāo)志物、影像學(xué)標(biāo)志等，制定出一個(gè)可靠的PD 前驅(qū)期標(biāo)準(zhǔn)模型。