胃黏膜腸上皮化生相關(guān)因素的研究進展

王佩云，余賢恩，王燕*

(1.右江民族醫(yī)學院，廣西 百色 533000；2.百色市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，廣西 百色 533000)

0 引言

胃黏膜的腸上皮化生(Gastric Intestinal Metaplasia，GIM)是指病變區(qū)胃黏膜腺上皮被含有具有分泌功能的杯狀細胞或潘氏細胞的腸型上皮取代的現(xiàn)象[1]。它好發(fā)于上皮組織，類似于結(jié)腸腺瘤、Barrett食管，只能發(fā)生于同一組織類型內(nèi)，它按照病理里的形態(tài)劃分，它可以分為大腸型和小腸型；按組織學分類，它可以分為完整的和不完整的子類型。完整的GIM的特征是小腸腺體，杯狀細胞和明確的刷狀緣，而不完整的GIM具有更多的結(jié)腸型上皮，缺乏明確的刷狀緣[2]。而GIM作為胃癌的癌前病變在大多數(shù)患者中演變?yōu)槲赶侔┑倪M展平均可能需要7年左右[3]。Shao L等[4]的研究表明，GIM患者罹患胃癌的風險更高，不完全型腸上皮化生更容易發(fā)展成為胃癌。胃癌的發(fā)展遵循Correa提出的“正常胃黏膜-淺表性胃炎-慢性萎縮性胃炎-腸化生-不典型增生-胃癌”這一演變過程。國內(nèi)外有大量學者認為，GIM是胃癌的癌前病變，是胃癌的重要危險因素[5-7]有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[8]GIM使慢性胃炎患者的癌變風險增加了17.4-29.3倍。由于，GIM它使人們患胃癌的風險增加了9倍。因此，了解GIM的相關(guān)因素，從而早期發(fā)現(xiàn)GIM對胃癌的發(fā)生發(fā)展有重要意義。

1 流行病學

胃癌是全球性健康問題，每年造成近80萬人死亡[9]，它是發(fā)病率第四，死亡率第二的惡性腫瘤。在2019年，估計將有27,510名成年美國人被診斷出患有胃癌；11,140人死于胃癌[10]。胃癌的發(fā)生率有著明顯地域差異，在東亞，為胃癌的高發(fā)區(qū)，胃癌的發(fā)病率每十萬名男性32.1和每十萬女性13.2[11-12]。雖然胃癌的發(fā)生率在許多發(fā)達國家中正在下降，但它仍然是世界上與癌癥相關(guān)死亡主要原因之一[10,13]。Choi A Y等[14]認為東亞種族是胃癌的重要危險因素。胃癌特別是晚期胃癌整體治療效果欠佳，胃癌五年生存率僅約30%，對人民的健康及經(jīng)濟造成不利影響。因此，一級預(yù)防， 提高早期診斷率就起到了重要作用[1]。胃黏膜腸上皮化生作為胃癌的癌前病變，它使人們患胃癌的風險增加了9倍[2]。早期采取措施干預(yù)胃黏膜腸上皮化生，對胃癌的防治方面有重要意義。

2 GIM的相關(guān)因素

目前報道顯示GIM與有HP感染、年齡、性別、胃癌家族史、 飲食、膽汁反流等相關(guān)因素有關(guān)，如下：

2.1 Hp感染

目前，幽門螺桿菌(H.pylori, Hp)是一種螺旋形細菌，在消化道中生長，全球有50%的人口感染Hp,因此，它是一個公共衛(wèi)生問題[15]。發(fā)展中國家和發(fā)達國家因經(jīng)濟水平和公共衛(wèi)生狀況不同平均患病率也有著巨大差異。Hp感染發(fā)達國家平均患病率僅為35%而發(fā)展中國家高達85%[16]，國內(nèi)外學者廣泛認為Hp它是目前能夠在胃中生存的唯一細菌，是全球促進GIM發(fā)展最常見的病原體[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，GIM的發(fā)生與Hp感染密切相關(guān)[18]。Choi C E等認為Hp感染顯著提高GIM的患病率[2]。美國研究發(fā)現(xiàn)，未感染的幽門螺桿菌患者(15.2%)相比，幽門螺桿菌患者的GIM患病率顯著增加(33.9%)[2]。Nguyen T H等[19]對415例胃腸上皮化生和1764例非腸胃上皮化生，證實幽門螺桿菌感染(OR，3.65；95%CI，2.79-4.55)與胃腸上皮化生的風險增加有關(guān)。Leung W K等[20]的研究表明，幽門螺桿菌感染使胃黏膜腸上皮化生的風險增加了3倍。Altayar O等[21]進行的三項研究(n=3,068)根據(jù)細胞毒素相關(guān)基因A(cagA)狀態(tài)的存在或表達，報道了幽門螺桿菌暴露患者中的GIM患病率，GIM 的患病率在CagA陽性的幽門螺桿菌暴露患者中最高(36.4%)，其次是CagA陰性的幽門螺桿菌暴露患者(21.3%)，在無Hp的患者中最低。Altayar O等[21]他們進行的6 項研究(n=7,121)，合并GIM 患病率為 25%(95%CI：24.0 - 26.0%)。Hp 感染后的長期的慢性炎癥，最終導致腸化生，它的發(fā)展遵循Correa 模式。莊謙等[22]對胃黏膜腸上皮危險因素進行了60386例胃鏡和病理分析，15318例患者發(fā)生GIM，Logistic回歸顯示Hp感染為GIM的影響因素(P<0.05)。多因素logistic 回歸顯示(OR1.25，CI1.19-1.31,P<0.01)為GIM的危險因素。Hp感染與GIM的關(guān)系仍存在爭議。日本研究發(fā)現(xiàn)認為根除HP并不能逆轉(zhuǎn)GIM[23]。但也有研究認為根除Hp可以明顯改善GIM，使其部分消退[24]。Malik T H等[25]認為根除 Hp是否可以使胃部腸上皮化生或降低隨后發(fā)生癌癥的風險仍然難以確定。

2.2 膽汁酸反流

膽汁在胃消化食物時反流到胃竇處。一方面它偏堿性，反流可以改變胃竇部的酸性環(huán)境，使胃部的微環(huán)境發(fā)生變化，它分泌的膽鹽對胃內(nèi)細胞的分泌起促進作用使胃壁細胞分泌酸增多，另外它長期反流可以使胃的碳酸氫鹽屏障遭到破壞，這就可以產(chǎn)生胃黏膜炎癥，從而進一步促進胃黏膜的腸化生。臨床證實，胃內(nèi)高濃度的膽汁酸與 IM 的風險升高有關(guān)[15]。日本一項大規(guī)模臨床試驗研究證明，高濃度膽汁酸刺激會顯著增加胃黏膜GIM發(fā)生率[26]。日本的一項研究發(fā)現(xiàn)在幽門螺桿菌陽性患者中，膽汁酸濃度與萎縮/腸上皮化生程度之間呈顯著正相關(guān)(P<0.01)[19]。Yu J等[27]膽汁酸可以激活FXR/NF-κB信號傳導途徑，從而上調(diào)正常胃上皮細胞中的CDX2和MUC2表達，從而促進GIM的發(fā)展。江建霞等[28]研究發(fā)現(xiàn)GIM在膽汁反流的發(fā)生率4.73%，膽汁酸反流與GIM的發(fā)生率呈正相關(guān) (P<0.01)。但莊謙[22]等人進行的研究得出尚不能認為膽汁反流對GIM有影響。

2.3 吸煙

Altayar O等[21]研究報告了以前或當前使用煙草的患者中GIM的患病率。劉飛等[29]既往吸煙史或以前吸煙史或從未吸煙史的未校正GIM診斷相對風險是1.57(95%CI：1.24-1.98)，與不吸煙相比，吸煙患者GIM風險可能增加四倍。葡萄牙的研究顯示，吸煙者(OR=3.19，95%CI：1.51-6.73)和有吸煙史吸煙總量≥ 20包 /年，OR=2.65，95%CI：1.26.5.58)的患者 GIM發(fā)生率顯著增加[30]。Kim K等[31]對199,235名無內(nèi)鏡IM的韓國成年人進行了一項隊列研究及隨訪研究，證實吸煙是GIM發(fā)展的獨立危險因素。Morais S等人[32]通過系統(tǒng)評價和薈萃分析并未證實吸煙是 GIM 的獨立危險因素。

2.4 年齡和性別

隨著年齡增加，機體機能減退，胃腸蠕動減慢，胃括約肌逐漸松弛，GIM的風險也逐漸增加[33]。荷蘭的一項研究表明腸上皮化生和年齡有關(guān)，在大于50歲的患者中比小于50歲患者中更常見(P<0.001)[2]DaB等[34]研究發(fā)現(xiàn)年齡>50歲是GIM的危險因素(OR 3.3[95%CI 2.4-4.5)。Craanen M E等[35]認為隨著年齡增加，GIM的患病率也增加，年齡>50歲的患者(31.9%)的GIM患病率顯著高于年齡更年輕(10.4%)的患者，在>80歲的患者中也有46.6%的患病率，而在<40歲的患者中只有5.2%的患病率。He Z[1]等進行的一項橫斷面研究表明在不控制Hp感染的多因素中，年齡(60-69歲OR=1.5 95% CI：1.17-1.93)與胃腸上皮化生獨立相關(guān)。劉飛等[29]研究表明年齡>55(0R=2.885)是GIM 發(fā)生的獨立危險因素。莊謙等[22]對60386P例胃鏡和病理分析， 年齡為胃黏膜腸化生的獨立危險因素(P<0.05)。

性別與GIM也密切相關(guān)。美國研究表明男性(OR 2.76;95% CI :1.50-5.10)，是與GIM獨立相關(guān)風險因素[1]。jiang JX等[28]對GIM患者的研究中，發(fā)現(xiàn)男性GIM的發(fā)生率(30.84%)，高于女性人群(28.21%，P<0.01)，男性患者的GIM嚴重程度往往比女性患者嚴重(P<0.01)。

2.5 飲酒

酒精會對胃黏膜導致?lián)p傷，反復(fù)損傷從而導致胃的慢性炎癥，進而促進GIM。波蘭[2]的一項研究分析表明，大量飲酒增GIM的發(fā)生風險。Sadjadi A等隨機效應(yīng)匯總了目前與過去或從未酗酒的 GIM 的未調(diào)整相對風險1.29(95%CI：1.12-1.50)[36]。而韓國多因素分析結(jié)果表明飲酒與GIM無相關(guān)[23]。

2.6 胃癌家族史

遺傳也在GIM的發(fā)生中發(fā)揮著重要作用。有研究表明胃癌家族史的人群發(fā)生GIM的風險要高于沒有胃癌家族史的人[13]。Altayar O等[21]報道出有胃癌家族史與無胃癌家族史的GIM相比診斷率為1.46。Sadjadi A[36]等的研究報道，在具有一級胃癌家族史的患者中，GIM的患病率為30%。Rokkas T等在11項研究薈萃分析中，發(fā)現(xiàn)患有胃癌的一級親屬患者患GIM的風險是雙重的[37]。

2.7 飲食

在GIM發(fā)生進程中，飲食因素同樣發(fā)揮著作用。有研究顯示[21]高亞硝酸鹽飲食、喜食油煎食物辛辣飲食、不規(guī)律飲食、使用乳制品、抑郁均為發(fā)生胃癌前病變危險因素，而多吃蔬菜、胡蘿卜素、維生素C對胃黏膜有保護作用。劉飛等[29]的一項分析顯示吃水果>3次/周、吃枸杞制品>3次/周是其保護性因素。辛辣刺激飲食使得GIM發(fā)生風險增加了2.28倍[38]。食用高鹽飲食或低鹽飲食，水果飲食/蔬菜攝入量低或高，乳制品攝入量高或低的患者發(fā)生GIM的未經(jīng)調(diào)整的相對風險分別為1.18，1.42和1.72[21]。

2.8 其它

隨著收入水平或大學教育水平的提高，GIM的患病率也顯著下降[7,28,33]。GIM的發(fā)生還有著明顯的種族特征，在東亞地區(qū)更為普遍[5,33,39-40]。肥胖者因影響胃腸蠕動促進和加重胃腸反流，從而促進GIM的發(fā)生發(fā)展[14]。Jencks D S等則認為相關(guān)的基因組學，宿主遺傳因素，環(huán)境，風濕病，飲食和腸道菌群與GIM有關(guān)[41]。

3 結(jié)論

綜上所述，GIM它是胃癌較常見的癌前病變，特別是胃的腸型腺癌[42]。有研究顯示GIM患者的腺癌患病率比正常人群高出數(shù)倍[43]。所以對GIM的相關(guān)因素進行研究，為及時甄別GIM患者及處理，對胃癌的預(yù)防方面有重要意義。