兒童中阿奇霉素的應(yīng)用概述

楊霞，吳秀清

(1.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110000；2.遼寧省(沈陽(yáng)市)兒童醫(yī)院內(nèi)三科，遼寧 沈陽(yáng) 110000)

0 引言

阿奇霉素(azithromycin，AZM)是一種合成的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，已被廣泛用于治療革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌感染，以及用于治療支原體或衣原體。除了其抗菌活性外，AZM還具有抗病毒作用及免疫調(diào)節(jié)作用[1]。

自AZM在美國(guó)和歐洲獲得批準(zhǔn)以來(lái)，被廣泛用于治療多種兒科疾病。兒童呼吸道感染的處方率正在增加[2]。盡管兒科患者很少推薦使用AZM，但AZM仍是兒童中第二種最常用的抗生素，占兒童所有抗生素處方的18%。在一項(xiàng)對(duì)美國(guó)地區(qū)兒童門診使用抗生素處方率的分析中顯示：兒童處方中門診抗生素使用最多的藥物是阿莫西林(2310萬(wàn)張?zhí)幏?，占所有抗生素?5%)，其次為AZM(1220萬(wàn)張，占18%)，隨著兒童年齡的增長(zhǎng)，AZM成為應(yīng)用更為常見(jiàn)的抗生素，約占0至2歲兒童抗生素處方的15%，3至9歲兒童抗生素處方的19%和10至18歲兒童抗生素處方的20%[2-3]。

1 AZM在兒童疾病中的應(yīng)用

1.1 AZM在兒童呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用

1.1.1 急性鼻-鼻竇炎

反復(fù)發(fā)作的急性鼻-鼻竇炎(RARS)的特征是急性鼻-鼻竇炎多發(fā)，反復(fù)發(fā)作之間癥狀和體征完全消失。在非過(guò)敏性鼻炎(NAR)患RARS的5-15歲兒童中進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照研究顯示，AZM預(yù)防可減少NAR患RARS患兒的鼻-鼻竇炎發(fā)作次數(shù)和用藥得分，并改善其鼻部癥狀[4]。雖然不推薦使用AZM治療兒童鼻竇炎，但大環(huán)內(nèi)酯類藥物占小兒鼻竇炎抗生素處方的28%[5]。

1.1.2 扁桃體炎

由350例復(fù)發(fā)性鏈球菌性扁桃體炎患兒組成的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，在復(fù)發(fā)性扁桃體炎的治療中，應(yīng)用AZM后復(fù)發(fā)性扁桃體炎明顯減少，AZM被證明是替代芐星青霉素的良好選擇，其結(jié)果與扁桃體切除術(shù)后的結(jié)果相似[6]。在A組β-溶血性鏈球菌(GAS)扁桃體炎患兒的治療中，AZM組的臨床治愈率最高，其治療結(jié)束后細(xì)菌學(xué)根除率可達(dá)94.0%，隨訪過(guò)程中復(fù)發(fā)率低。AZM可有效治療小兒扁桃體炎，且不良反應(yīng)的發(fā)生率較低[7]。

1.1.3 社區(qū)獲得性肺炎

社區(qū)獲得性肺炎在發(fā)達(dá)國(guó)家是發(fā)病的重要原因，在發(fā)展中國(guó)家是發(fā)病和死亡的重要原因。及時(shí)的診斷和適當(dāng)?shù)闹委煼浅Ｖ匾?。通常，病?尤其是呼吸道合胞病毒)是5歲以下兒童社區(qū)獲得性肺炎的最常見(jiàn)原因。肺炎鏈球菌是所有年齡段中最常見(jiàn)的細(xì)菌病因。一項(xiàng)大型的多中心研究顯示，在3-5歲的社區(qū)獲得性肺炎住院的兒童中，肺炎支原體是最常見(jiàn)的非典型肺炎病原體[8]。選擇哪種抗生素治療取決于患者的年齡和最可能的病原體。實(shí)際上，大多數(shù)肺炎患兒都根據(jù)經(jīng)驗(yàn)接受了抗生素治療。建議使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療非典型性社區(qū)獲得性肺炎，但主要用于學(xué)齡兒童和青少年。在5歲以前健康的兒童中，大環(huán)內(nèi)酯類藥物如AZM和克拉霉素是首選藥物[9]。Harris JA等的研究表明，AZM用于治療社區(qū)獲得性肺炎，每天1次，連用5天，可產(chǎn)生令人滿意的治療效果。且AZM的副作用明顯少于對(duì)照組[10]。

1.1.4 毛細(xì)支氣管炎

毛細(xì)支氣管炎是2歲以內(nèi)兒童，尤其是6個(gè)月以內(nèi)小嬰兒常見(jiàn)的下呼吸道感染，給社會(huì)造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且生命早期重癥毛細(xì)支氣管炎與哮喘的發(fā)生相關(guān)。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，在毛細(xì)支氣管炎小鼠模型中，AZM可減輕急性期肺部中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，并有效降低感染后期肺部炎癥介質(zhì)水平[11]。

AZM輔助治療兒童毛細(xì)支氣管炎一定程度上有助于縮短患兒咳嗽及喘息緩解時(shí)間，但對(duì)住院及用氧時(shí)間的影響不顯著。并且遠(yuǎn)期隨訪顯示短期AZM治療對(duì)再入院及喘息再發(fā)作均無(wú)顯著療效，長(zhǎng)療程雖可以延長(zhǎng)喘息發(fā)作的時(shí)間間隔，但對(duì)于最終哮喘的發(fā)生并無(wú)顯著影響[12]。

1.1.5 哮喘

哮喘是一種支氣管痙攣性炎癥性慢性肺部疾病，通常在兒童時(shí)期出現(xiàn)。AZM在肺部具有抗炎作用，可減少兒童哮喘樣發(fā)作的持續(xù)時(shí)間[13]。最近的臨床研究表明，使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物可以改善哮喘兒童的癥狀，并在急性加重期間使患者受益。研究結(jié)果表明，AZM具有趨化因子調(diào)節(jié)特性，除了具有抗微生物活性外，在治療和抑制與感染有關(guān)的哮喘急性發(fā)作期間的炎癥方面可能具有治療潛力[14]。

幼兒中的哮喘樣發(fā)作可能代表了一種異質(zhì)性臨床綜合征。研究表明，對(duì)于1-3歲的具有哮喘樣癥狀復(fù)發(fā)史的兒童，AZM顯著減少了這些兒童哮喘樣癥狀發(fā)作的持續(xù)時(shí)間。AZM治療后，病程縮短了約63%，如果在發(fā)作初期開(kāi)始治療，病程縮短會(huì)更長(zhǎng)。但AZM對(duì)隨后發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有長(zhǎng)期影響[15]。

AZM治療與哮喘兒童的住院天數(shù)或再入院率無(wú)關(guān)。需要進(jìn)行前瞻性試驗(yàn)以確定AZM治療哮喘兒童的臨床效果[13]。目前的指南不建議常規(guī)使用抗生素治療年幼兒童的哮喘樣癥狀，但在美國(guó)和歐洲，它們都是最常見(jiàn)的處方藥[16]。相關(guān)數(shù)據(jù)表明AZM對(duì)急性哮喘樣發(fā)作有療效，因此可作為潛在的未來(lái)治療方法。

1.1.6 支氣管擴(kuò)張

支氣管擴(kuò)張是一種以慢性咳嗽為主要臨床表現(xiàn)的慢性肺部疾病。通常以咳嗽增加為特征，而成年人則以痰量和痰膿性增加為特征。嚴(yán)重時(shí)(需要住院治療)會(huì)對(duì)未來(lái)的肺功能產(chǎn)生負(fù)面影響。相比于經(jīng)驗(yàn)性口服阿莫西林-克拉維酸的療法，對(duì)于支氣管擴(kuò)張急性加重(BEST-2)患兒，給予AZM5mg/kg/天，結(jié)果顯示：AZM與阿莫西林-克拉維酸鹽具有相同的治療效果，在BEST-2患兒的愈后如下次加重時(shí)間，炎癥標(biāo)志物，F(xiàn)EV1%等方面之間無(wú)顯著差異。且AZM的長(zhǎng)半衰期比阿莫西林-克拉維酸的給藥方案更方便，因此在依從性特別困難且直接監(jiān)督治療可行的情況下，使用AZM治療是一種可行的替代方案[17]。

1.1.7 肺慢性囊性纖維化

AZM常用于肺慢性囊性纖維化(CF)。一項(xiàng)短期對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，伴有銅綠假單胞菌(PA)感染的CF患者，加用AZM可使肺部急性發(fā)作減少，F(xiàn)EV1改善[18]。而Nichols DP等的研究結(jié)果為PA陽(yáng)性的患者長(zhǎng)期使用AZM以減少肺功能下降提供了可靠依據(jù)[19]。

1.2 AZM在消化系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用

AZM對(duì)于對(duì)兒童致命的腹瀉的主要細(xì)菌有效，即腸致病性和腸毒素性大腸桿菌，志賀氏菌屬，彎曲桿菌屬，沙門氏菌屬和霍亂弧菌[20]。有研究表明其可降低腹瀉的發(fā)病率。此外，AZM具有抗炎特性，通過(guò)與腸道病原體的結(jié)合，可以減少由環(huán)境因素引起的慢性免疫刺激而導(dǎo)致腸功能障礙，從而改善營(yíng)養(yǎng)狀況[21]。盡管以前人體測(cè)量法對(duì)營(yíng)養(yǎng)狀況的評(píng)估并未與AZMMDA相關(guān)聯(lián)，來(lái)自尼日爾研究現(xiàn)場(chǎng)的證據(jù)表明，聯(lián)合AZM的大規(guī)模藥物管理(MDA)后腸道微生物組可能會(huì)發(fā)生變化[22]。以AZM為基礎(chǔ)的療法可能有助于誘導(dǎo)患有活動(dòng)性克羅恩病(CD)的患兒緩解，從而減少了對(duì)免疫抑制劑(如類固醇)誘導(dǎo)患兒緩解的需要[23]。

1.3 AZM在兒童傳染性疾病中的應(yīng)用

1.3.1 百日咳

百日咳是一種由百日咳桿菌引起的急性傳染病。幼兒可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，例如呼吸暫停，發(fā)熱，肺炎，肺動(dòng)脈高壓，呼吸衰竭和癲癇發(fā)作。關(guān)于百日咳抗生素治療的最新系統(tǒng)綜述發(fā)表于2007年，分析了13項(xiàng)研究，得出結(jié)論：與更長(zhǎng)的治療相比，AZM3-5天，和克拉霉素或紅霉素的7天短療程對(duì)于根除鼻咽細(xì)菌同樣有效，不良反應(yīng)少。在巴西，從2014年起，衛(wèi)生部開(kāi)始推薦AZM作為百日咳的治療和化學(xué)預(yù)防的選擇[24]。而在美國(guó)，AZM被推薦用于百日咳的一線治療藥物[25]。

1.3.2 手足口病

手足口病(HFMD)是幼兒常見(jiàn)的病毒性疾病，主要由腸道病毒A71(EV-A71)和柯薩奇病毒A16(CV-A16)引起。特定的抗病毒劑尚無(wú)法商購(gòu)。有關(guān)研究表明，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素螺旋霉素(SPM)和AZM(AZM)具有針對(duì)EV-A71和CVA16的抗病毒活性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，AZM具有比SPM更強(qiáng)的抗感染功效，在嚴(yán)重感染EV-A71的小鼠模型中，大大減輕了疾病癥狀并提高了存活率。AZM是EV-A71誘發(fā)的手足口病的潛在治療選擇。事實(shí)證明，AZM對(duì)嬰幼兒的安全性使其前景更為廣闊[26]。

1.3.3 沙眼

沙眼是全球致盲的主要傳染病，AZM的大規(guī)模藥物管理(MDA)是消除沙眼策略的基石，廣泛使用含AZM的MDA是沙眼控制計(jì)劃的一部分。

盡管全球活動(dòng)性沙眼患病率已大大降低，但在某些社區(qū)和地區(qū)，患病率仍持續(xù)存在甚至增加。在岡比亞，1986年和1996年進(jìn)行的兩次全國(guó)調(diào)查得出的證據(jù)表明，0-14歲的活動(dòng)性沙眼患病率從10.4%降低到4.9%。研究發(fā)現(xiàn)含有AZM的MDA導(dǎo)致活動(dòng)性沙眼患病率總體下降，但對(duì)眼沙眼衣原體感染沒(méi)有影響[27]。

1.3.4 瘧疾

AZM已顯示可預(yù)防瘧疾感染，其通過(guò)對(duì)抗寄生蟲(chóng)的粘質(zhì)體，具有緩慢的抗瘧活性[28]。

針對(duì)尼日爾學(xué)齡前兒童的半年一次AZM大規(guī)模分布(MORDOR)導(dǎo)致1至59個(gè)月大的兒童瘧疾寄生蟲(chóng)病減少，研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)行兩年期的AZM分布的社區(qū)兒童死亡率與本地其他地區(qū)相比降低了14%。AZM的大量分布導(dǎo)致瘧疾寄生蟲(chóng)病的患病率顯著降低，寄生蟲(chóng)密度水平降低。尼日爾社區(qū)中所有學(xué)齡前兒童分發(fā)AZM可有效降低兒童期死亡率[29]。

1.3.5 COVID-19感染初期

COVID-19已經(jīng)成為大流行病，全球正在探索針對(duì)COVID-19感染的多種治療劑。有研究表明，在COVID-19感染的早期，僅使用AZM對(duì)于臨床COVID-19感染者的治療有效。對(duì)有COVID-19感染的最初跡象的5至18歲的兒童，給予AZM制劑進(jìn)行為期5天的治療，第一天為10 mg/kg，接下來(lái)的4天為5 mg/kg，在開(kāi)始使用抗生素后的24至48h內(nèi)，所有患者臨床癥狀均有改善。既沒(méi)有并發(fā)癥也沒(méi)有住院[30]。對(duì)2019年輕度至中度冠狀病毒病患者的研究表明，單獨(dú)使用羥氯喹或與AZM聯(lián)用對(duì)重癥COVID-19有益處，并增加了治療該病的希望[31]。AZM對(duì)于COVID-19的患者是一種潛在有效，易于獲得，易于使用，相對(duì)安全的治療選擇[30]。

1.3.6 HIV及其復(fù)合感染

AZM可以減少包括鳥(niǎo)分枝桿菌在內(nèi)的艾滋病毒陽(yáng)性患者的機(jī)會(huì)感染。目前正在調(diào)查其對(duì)與HIV相關(guān)的慢性肺部疾病的影響。與安慰劑組相比，AZM治療的肺炎和HIV/AIDS死亡率更低。AZM對(duì)引起慢性疾病的病原體(如鳥(niǎo)分枝桿菌復(fù)合體和吉氏肺孢子蟲(chóng))的抗菌作用和預(yù)防作用可能在是降低艾滋病的死亡率的重要原因。在馬拉維0-14歲的全國(guó)艾滋病病毒感染的兒童，約61%估計(jì)2018年將接受AZM輔助治療。在未確診的艾滋病毒感染或艾滋病患兒中，抗菌劑可以預(yù)防或延緩嚴(yán)重感染的水平[32]。AZM被推薦用于性傳播疾病的一線藥物[33]。

1.4 AZM在新生兒中的應(yīng)用

目前關(guān)于新生兒AZM治療的信息較少。coral smith等[34]通過(guò)搜索數(shù)據(jù)庫(kù)MEDLINE(1948年至2015年8月)，EMBASE(1980年至2015年8月)和Pubmed(1980年至2015年8月)，共確定11篇文章，涉及473例新生兒，以研究新生兒中的AZM的應(yīng)用及其藥物不良反應(yīng)。

1.4.1 新生兒支氣管肺發(fā)育不良(BPD)

在211名接受AZM的新生兒和198名對(duì)照新生兒中，有兩組臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)(RCT)，第一組靜脈注射AZM 10 mg/kg/天，持續(xù)1周，隨后5 mg/kg /天，5周療程，以預(yù)防新生兒支氣管肺發(fā)育不良(BPD)[35]。第二組是在最初10周口服AZM 10 mg/kg /天，然后以5 mg/kg /天的方式給藥1周[36]。分別設(shè)置隨機(jī)對(duì)照組，患者未接受任何治療。對(duì)使用AZM的新生兒和對(duì)照組之間的BPD發(fā)生率的薈萃分析顯示，AZM顯著降低了早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的風(fēng)險(xiǎn)：接受AZM治療的早產(chǎn)兒中有55%發(fā)生了BPD，而未經(jīng)治療或接受安慰劑的早產(chǎn)兒中有67%發(fā)生了BPD[37]。

1.4.2 新生兒衣原體結(jié)膜炎

另一項(xiàng)研究比較了AZM和紅霉素治療衣原體結(jié)膜炎的療效。其中24%的兒童接受了10 mg/kg/天的靜脈滴注治療，共3天，隨后4天口服AZM；而76%的兒童接受了10 mg/kg/天，日2次的紅霉素治療3天，隨后11天每天3次口服治療，AZM的治愈率(P=0.03)明顯高于紅霉素[34]。證明AZM對(duì)新生兒沙眼衣原體的療效顯著。

1.4.3 新生兒百日咳

盡管療效和安全性數(shù)據(jù)有限，美國(guó)疾病控制中心(CDC)仍將AZM視為新生兒百日咳的首選治療方法和化學(xué)預(yù)防方法[37]。建議療程5-7天。

1.5 降低非洲地區(qū)兒童的死亡率

在非洲地區(qū)，對(duì)1到59個(gè)月大的孩子提供單劑量口服AZM，總覆蓋率可達(dá)到80%。在撒哈拉以南非洲的3個(gè)不同地理位置，每年兩次口服AZM可使兒童的死亡率降低14%，而在尼日爾可達(dá)到18%，尼日爾是世界上兒童死亡率最高的國(guó)家之一。AZM對(duì)1-5個(gè)月大的兒童最有效，可防止四分之一的死亡。確定降低死亡率的具體機(jī)制將需要進(jìn)一步調(diào)查。但是任何建議大規(guī)模分發(fā)AZM口服以降低兒童期死亡率的政策，不僅需要考慮成本，還需要考慮抗生素耐藥性的問(wèn)題[38]。

2 AZM在兒童中應(yīng)用的相關(guān)副作用

所有抗生素的使用都會(huì)增加抗生素耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)，并使兒童遭受其他潛在危害。

胃腸道癥狀是AZM最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，例如腹瀉，嘔吐和腹痛，是兒科中最常見(jiàn)的副作用[34]。一般臨床上通常采用減慢輸液速度和增加輸液時(shí)間的方式來(lái)緩解AZM引起的胃腸道副作用。

AZM主要通過(guò)肝臟代謝，有研究表明AZM和安慰劑組之間肝酶升高的發(fā)生率沒(méi)有顯著差異。但也有個(gè)案病例出現(xiàn)使用AZM后出現(xiàn)肝功能損傷的情況。需更多的研究以證實(shí)此相關(guān)問(wèn)題。

在另一項(xiàng)研究中，使用美國(guó)軍事衛(wèi)生系統(tǒng)(MHS)數(shù)據(jù)庫(kù)探索了暴露于AZM和紅霉素的新生兒中嬰兒肥厚性幽門狹窄(IHPS)的風(fēng)險(xiǎn)。在用AZM治療的148例新生兒(0-14天大)中，有3例(2%)發(fā)展為IHPS。給予紅霉素的291例新生兒(0-14天)中有9例(3%)患有IHPS[39]。也有報(bào)道過(guò)一例5周齡嬰兒幽門狹窄的報(bào)告，該嬰兒在生命3周時(shí)接受了5天口服AZM治療衣原體結(jié)膜炎[40]。紅霉素和AZM都是胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑。據(jù)推測(cè)，紅霉素激活這些受體導(dǎo)致幽門收縮增加，可能是新生兒幽門肥大的可能原因。AZM與紅霉素相似，能結(jié)合并激活胃動(dòng)素受體，然而，紅霉素比AZM具有更強(qiáng)的胃腸促動(dòng)力作用[41]。紅霉素和AZM在結(jié)構(gòu)上略有不同，結(jié)構(gòu)差異對(duì)胃動(dòng)素受體結(jié)合和IHPS的影響需要進(jìn)一步探索。產(chǎn)后暴露于母乳中的大環(huán)內(nèi)酯類藥物也與IHPS有關(guān)。需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定新生兒使用AZM與IHPS之間的關(guān)系。

大多數(shù)研究和理論都是基于藥物作用于成人后的數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估對(duì)兒童的心血管系統(tǒng)的影響。據(jù)報(bào)道，使用AZM后成人心律失常和心血管相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加，盡管在使用AZM治療的成年人中報(bào)告了Q-T間期延長(zhǎng)和尖端扭轉(zhuǎn)型室速的心血管系統(tǒng)副作用[42]，但41篇綜述性研究均未評(píng)估新生兒的心律失常。早產(chǎn)兒出生前幾天Q-T 間隔延長(zhǎng)可能是正常的，因此在此期間很難確定藥物的使用是否為其病因。另外Tuncer等[43]通過(guò)對(duì)土耳其21名新型冠狀病毒感染肺炎患兒的心電圖變化進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，接受羥氯喹加AZM治療的患者中，在患者治療期間或治療結(jié)束時(shí)沒(méi)有檢測(cè)到QT延長(zhǎng)。

AZM相較于青霉素類抗生素，使用前一般不需要做試敏，但也有部分少見(jiàn)病例因使用AZM導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)而急診就診的案例[44]。此外，抗生素治療破壞了兒童的微生物組，有關(guān)抗生素與慢性疾病之間聯(lián)系的證據(jù)正在出現(xiàn)。最近的一項(xiàng)研究表明，兒童時(shí)期的抗生素暴露與青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎風(fēng)險(xiǎn)增加之間存在關(guān)聯(lián)[45]。特別是AZM和大環(huán)內(nèi)酯類藥物的使用受到關(guān)注，因?yàn)榇祟愃幬锏膹V譜性對(duì)微生物群產(chǎn)生了影響。在一項(xiàng)調(diào)查早期抗生素暴露對(duì)芬蘭兒童腸道菌群的影響的研究中，與對(duì)照組兒童相比，大環(huán)內(nèi)酯類藥物的使用與大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療后12至24個(gè)月的微生物群組成改變和微生物群多樣性降低有關(guān)[46]。另外，在一些研究表明，兒童期使用抗生素可能與體重指數(shù)增加有關(guān)，大環(huán)內(nèi)酯類藥物的體重增加比其他抗生素類要多[47]。然而，關(guān)于體重增加和肥胖與幼兒期抗生素使用之間的關(guān)系的證據(jù)相互矛盾。

3 小結(jié)

由于缺乏療效和安全性研究，不建議分別對(duì)6個(gè)月以下的兒童和16歲以下的兒童使用口服和靜脈內(nèi)制劑。在所有研究中，AZM的治療劑量和持續(xù)時(shí)間各不相同。這可能是由于其說(shuō)明書外使用以及該年齡組中該藥缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的給藥方案。因此，需要更多的研究來(lái)確定AZM的安全有效劑量及其引發(fā)臨床相關(guān)不良反應(yīng)的作用機(jī)制。