維生素K2的生物學(xué)效應(yīng)及臨床意義的研究進(jìn)展

董潤(rùn)锜

(鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué)系，河南 鄭州 450000)

維生素K是一種含有共同化學(xué)物質(zhì)2-甲基-1，4-萘醌環(huán)化合物的統(tǒng)稱，具有葉綠醌生物活性。天然的維生素K分為K1和K2，維生素K1主要存在于植物的葉綠體中，是肝合成多種凝血因子的必需物質(zhì)，維生素K2中文別名為甲基萘醌，英文別名為Menaquinone(MK)，主要為甲萘醌類化合物由腸道菌群進(jìn)行合成的一種脂溶性維生素，同時(shí)也是人體中不可缺少的重要維生素[1]，目前維生素K2已經(jīng)受到全世界的廣泛關(guān)注并成為研究熱點(diǎn)。本文對(duì)維生素K2的生物學(xué)意義和臨床意義進(jìn)行綜述，并展望其研究前景。

1 維生素K2的概述

維生素K2的不同結(jié)構(gòu)形態(tài)常以MK-n表示，根據(jù)異戊二烯鏈的數(shù)目分為MK-4、MK-7、MK-8以及MK-10等多種形態(tài)，其中MK-4和MK-7對(duì)人體效果最好，也是近年來研究的熱點(diǎn)。MK-4主要存在于動(dòng)物內(nèi)臟、蛋黃和動(dòng)物油脂等動(dòng)物制品中，在肝內(nèi)由相同的脂蛋白為載體，迅速清除；而MK-7主要來自于納豆等發(fā)酵食物，在肝主要通過低密度脂蛋白再分布[2]。有研究表明，MK-7的側(cè)鏈比MK-4更長(zhǎng)，因此能在人體內(nèi)存在較長(zhǎng)時(shí)間，其在肝外組織的生物利用率也更高[3]。作為人體的活化劑，維生素K2在被人體利用時(shí)，首先會(huì)轉(zhuǎn)化為氫醌的形式，具有激活凝血因子、骨鈣素和基質(zhì)Gla蛋白等眾多蛋白質(zhì)的能力，從而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，在促進(jìn)凝血功能、促進(jìn)骨代謝、減少癌變、調(diào)節(jié)血糖、保護(hù)神經(jīng)以及防止血管硬化等方面均具有重要作用[4]。

2 維生素K2的生物學(xué)效應(yīng)及臨床意義

2.1 維生素K2缺乏性出血癥維生素K對(duì)于凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ以及蛋白質(zhì)C、S和Zv等各種因子的形成至關(guān)重要，同時(shí)維生素K還是凝血過程中維持蛋白原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白的一個(gè)促進(jìn)因子，在內(nèi)、外源性凝血中均有重要作用[5]。新生兒出生時(shí)常伴有維生素K不足，易導(dǎo)致維生素K缺乏性出血的風(fēng)險(xiǎn)，原因是胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)不良，母乳中維生素K水平低，腸道菌群不成熟和吸收不良。維生素K缺乏性出血可表現(xiàn)為皮膚或胃腸道出血，特別是晚發(fā)性維生素K缺乏性出血，會(huì)增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，可能會(huì)危及新生兒或嬰兒的生命。研究表明，靜脈途徑給藥、肌肉內(nèi)注射以及經(jīng)常外營(yíng)養(yǎng)攝入維生素K可以有效地預(yù)防新生兒維生素K缺乏性出血，尤其是早產(chǎn)兒發(fā)生經(jīng)典維生素K缺乏性出血和晚期維生素K缺乏性出血[6]。

2.2 維生素K2與骨質(zhì)疏松癥維生素K2可通過γ-羥基谷氨酸化過程，使得機(jī)體骨鈣素、羧基谷氨酸蛋白、生長(zhǎng)抑制蛋白以及蛋白S等活化，提高骨骼的礦化速率和礦化效果，以促進(jìn)骨礦鹽在體內(nèi)的沉積和骨形成[7-8]，例如維生素K2與類固醇異質(zhì)物受體結(jié)合并激活靶基因CYP3A4，從而提高細(xì)胞外基質(zhì)膠原蛋白的水平。維生素K2可特異性地通過一種依賴于蛋白激酶A磷酸化的機(jī)制，激活生長(zhǎng)因子-15和斯鈣素基因等，提高成骨細(xì)胞的活性。維生素K2可提高成骨細(xì)胞的堿性磷酸酶活性，促進(jìn)骨中部分有機(jī)基質(zhì)和礦物質(zhì)形成。維生素K2通過抑制組織蛋白酶K的mRNA表達(dá)，防止溶體酶降解骨基質(zhì)。同時(shí)維生素K2還可通過抑制機(jī)體前列腺素2、環(huán)氧化酶2的表達(dá)，減少破骨細(xì)胞中蛋白酶C的合成，進(jìn)而影響破骨細(xì)胞的分化過程和功能活性，并可使體內(nèi)血中骨吸收因子的分泌量降低，以發(fā)揮骨吸收的抑制作用[9]。許多研究表明，維生素K2在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和骨折預(yù)防等方面均具有重要臨床意義，補(bǔ)充維生素K2可顯著性增加絕經(jīng)后婦女的骨密度和骨強(qiáng)度，提高抗骨折能力[10-11]。

2.3 維生素K2的抗癌作用維生素K2的抗癌作用可能與以下機(jī)制有關(guān)：(1)維生素K2可參與線粒體的氧化還原反應(yīng)，影響線粒體電子信號(hào)的傳遞反應(yīng)，逆轉(zhuǎn)癌細(xì)胞線粒體功能的異常，阻止其進(jìn)行無氧呼吸，促進(jìn)癌細(xì)胞的正常凋亡，發(fā)揮腫瘤抑制作用；(2)維生素K2通過活化caspase家族蛋白酶、下調(diào)Bal-2表達(dá)以及誘導(dǎo)p53磷酸化等途徑，調(diào)控腫瘤凋亡相關(guān)基因的表達(dá)，進(jìn)而加快腫瘤細(xì)胞的凋亡過程；(3)維生素K2能夠調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞周期相關(guān)蛋白和分子的表達(dá)，進(jìn)而對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生生長(zhǎng)抑制作用；(4)維生素K2通過誘導(dǎo)活性氧生成、減少血管生成相關(guān)因子的分泌等，產(chǎn)生腫瘤血管生成的作用，以有效避免惡性腫瘤的遠(yuǎn)處浸潤(rùn)和播散，降低癌癥轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)性[12-13]。許多臨床研究表明，攝入充足的維生素K2能夠減少一些癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，特別是前列腺癌、肝癌、胃癌和肺癌等[14-15]。

2.4 維生素K2的血糖調(diào)節(jié)作用荷蘭一項(xiàng)納入38 094名年齡20～70歲受試者的研究表明，維生素K2的攝入量每增加10 μg，2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)就降低7%[16]。維生素K2一方面通過活化骨鈣素促進(jìn)β細(xì)胞增殖、胰島素分泌，增加胰島素敏感性，另一方面通過NF-κB信號(hào)通路失活抑制炎癥反應(yīng)，從而改善血糖穩(wěn)態(tài)[17]。此外，維生素K2還可通過降脂改善胰島素抵抗。因此，維生素K2在預(yù)防并改善2型糖尿病方面可作為一種潛在的重要制劑[18]。

2.5 維生素K2的神經(jīng)保護(hù)作用維生素K2對(duì)細(xì)胞的神經(jīng)生長(zhǎng)因子起到保護(hù)作用。有研究表明與單獨(dú)的神經(jīng)生長(zhǎng)因子處理相比，用維生素K2處理細(xì)胞可顯著提高帶有神經(jīng)突的細(xì)胞比率和乙酰膽堿酯酶活性[19]，并通過激活細(xì)胞中的蛋白激酶A和絲裂原活化蛋白激酶通路介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑來加快神經(jīng)突觸生長(zhǎng)[20]。有研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者的血清維生素K2水平低于健康對(duì)照者，維生素K2缺乏導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)和凝血級(jí)聯(lián)信號(hào)的異常調(diào)節(jié)可能與帕金森病的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)[21]。

2.6 維生素K2防止血管硬化維生素K2可顯著改善血管彈性，抑制因年齡增長(zhǎng)導(dǎo)致的動(dòng)脈壁硬化，通常其血清中的維生素K2水平與其血管鈣化為負(fù)相關(guān)關(guān)系[22]。維生素K2激活基質(zhì)Gla蛋白后可有效抑制過多的鈣離子在血管聚集，并可以及時(shí)地清除血管中沉積的鈣，避免斑塊形成，防止血管狹窄和鈣化的發(fā)生，從而預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病血管病變等慢性心血管疾病[23]。同時(shí)維生素K2還可以通過防止機(jī)體腎動(dòng)脈壁血管鈣化，而降低微量蛋白尿，提升腎小球?yàn)V過率，起到保護(hù)腎功能的作用，有效延緩慢性腎病的病情進(jìn)展[24]。

3 維生素K2的前景展望

膳食指南推薦維生素K適宜攝入量為每天80 μg，但未區(qū)分K1和K2的攝入量，也未充分考慮K2的作用。一項(xiàng)納入4 807名受試者的研究表明，盡管維生素K1的攝入量是K2的8～9倍，但只有K2攝入的增加與人群全因死亡率的降低存在相關(guān)性[25]。同時(shí)另一項(xiàng)納入24 340人的研究發(fā)現(xiàn)，只有維生素K2攝入的增加與各種癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低存在相關(guān)性[26]，因此維生素K2的重要性要遠(yuǎn)高于維生素K1。根據(jù)現(xiàn)有的研究，維生素K2理想的攝入量至少應(yīng)為每天200 μg，且最好同時(shí)包含MK-4和MK-7。MK-4豐富的食物包括鵝肝醬、散養(yǎng)的鴨油、草飼黃油、散養(yǎng)的蛋黃和雞腿肉，而MK-7豐富的食物主要就是納豆。但是需要注意的是維生素K會(huì)和華法林這類藥物產(chǎn)生沖突，主要由于華法林的抗凝血作用和維生素K的凝血作用是相對(duì)的，所以正在使用華法林的患者，需要避免攝入維生素K補(bǔ)充劑及維生素K高食物。

4 小結(jié)

維生素K2具有促進(jìn)凝血功能、促進(jìn)骨代謝、減少癌變、調(diào)節(jié)血糖、保護(hù)神經(jīng)以及防止血管硬化的生物學(xué)效應(yīng)，隨著相關(guān)研究的深入，維生素K2已經(jīng)受到全世界的廣泛關(guān)注并成為研究熱點(diǎn)。維生素K2作為藥物治療已經(jīng)進(jìn)入臨床階段，藥用價(jià)值和市場(chǎng)需求量十分廣闊。今后需要進(jìn)行更大規(guī)模、更長(zhǎng)時(shí)間的人群研究進(jìn)一步明確維生素K2與各種疾病治療的安全劑量和有效性，為維生素K2更廣闊的臨床應(yīng)用提供有利的證據(jù)。