PLR在肺癌中的研究進(jìn)展

李敏，賈喜花

（承德醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，河北 承德 067000）

1 炎癥與腫瘤的關(guān)系

早在十九世紀(jì)，德國(guó)病理學(xué)家Virchow發(fā)現(xiàn)腫瘤通常發(fā)生于機(jī)體的慢性炎癥部位，在腫瘤組織中也發(fā)現(xiàn)了大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，由此推測(cè)腫瘤的發(fā)生與慢性炎癥之間存在某種聯(lián)系[4]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，慢性非可控性炎癥會(huì)增加腫瘤的罹患風(fēng)險(xiǎn)，據(jù)統(tǒng)計(jì)全世界約有15%-20%惡性腫瘤的發(fā)生與感染、接觸刺激物或自身免疫性疾病所引起的慢性炎癥相關(guān)[5]。

慢性炎癥反應(yīng)可能早于腫瘤出現(xiàn)，這些致癌性炎癥包括幽門(mén)螺旋桿菌感染可致胃癌和MALT淋巴瘤，炎癥性腸病可致結(jié)直腸癌，乙型或丙型肝炎病毒感染可致肝癌等[6]。有研究表明[7-8]，環(huán)境暴露也會(huì)誘發(fā)慢性炎癥，吸入石棉和二氧化硅顆粒可影響炎癥小體對(duì)促炎性細(xì)胞因子IL-1b的釋放而引發(fā)慢性炎癥，煙草煙霧等空氣中的刺激性微粒物質(zhì)可導(dǎo)致慢性阻塞性肺疾病，這些炎癥反應(yīng)大大增加了肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

炎性介質(zhì)的表達(dá)及炎性細(xì)胞的募集會(huì)重塑腫瘤微環(huán)境并促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，這種炎癥被定義為腫瘤引起（或相關(guān)）炎癥（TEI）。腫瘤微環(huán)境（TME）中免疫細(xì)胞釋放的炎性物質(zhì)，例如細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，可通過(guò)促進(jìn)癌前細(xì)胞和癌細(xì)胞的增殖，以及增強(qiáng)這些細(xì)胞對(duì)死亡和應(yīng)激的抵抗能力，直接促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和進(jìn)展。此外，炎性信號(hào)可以通過(guò)樹(shù)突狀細(xì)胞、未成熟髓細(xì)胞和其他抑制因子誘導(dǎo)免疫抑制，增強(qiáng)TME中其他促腫瘤的輔助細(xì)胞（例如成纖維細(xì)胞，髓樣細(xì)胞和新生血管內(nèi)皮細(xì)胞）的募集、增殖，并改變TME對(duì)腫瘤代謝的調(diào)控作用[9]。腫瘤干細(xì)胞（CSCs）被認(rèn)為是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移所必需的，但腫瘤中CSCs的數(shù)量和比例并不像正常組織中的干細(xì)胞那樣是恒定的。相反，各種刺激，包括通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子NF-kB和STAT3在腫瘤細(xì)胞中發(fā)出的炎癥信號(hào)可以驅(qū)動(dòng)它們的增殖，增加CSCs在腫瘤細(xì)胞群體中的比例，從而提高腫瘤細(xì)胞的侵襲能力[10]。總而言之，腫瘤細(xì)胞和免疫元件之間的相互作用可能直接促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，或?qū)е履[瘤的免疫編輯，從而使腫瘤進(jìn)入休眠狀態(tài)或促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。

另一種重要的炎癥類型是治療誘導(dǎo)的炎癥，它是在各種抗癌治療手段，包括化療、放療、各種生物治療以及免疫治療所引起的免疫浸潤(rùn)反應(yīng)下發(fā)展起來(lái)的。垂死的腫瘤細(xì)胞會(huì)釋放具有免疫調(diào)節(jié)活性的損傷相關(guān)模式（DAMP）分子，如高遷移率蛋白1（HMG1）可以刺激IL-1a等免疫刺激性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，而這些腫瘤新抗原的增加可能誘導(dǎo)或維持抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)，或可能誘導(dǎo)免疫抑制[11]。

淋巴細(xì)胞、血小板、中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞可以以自分泌或旁分泌的形式控制和塑造腫瘤微環(huán)境，并促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。血小板-淋巴細(xì)胞比值（PLR）作為新興炎性標(biāo)志物，可直接反應(yīng)機(jī)體炎癥反應(yīng)程度，從而作為判斷腫瘤預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

2 血小板與腫瘤性炎癥的關(guān)系

血小板是由巨核細(xì)胞釋放的無(wú)核細(xì)胞碎片，在機(jī)體內(nèi)通過(guò)止血功能來(lái)保護(hù)血管的完整性。血小板除止血作用外，還可以促進(jìn)血管內(nèi)免疫反應(yīng)的啟動(dòng)以及協(xié)調(diào)免疫反應(yīng)的平衡。血小板持續(xù)監(jiān)測(cè)血管的完整性，密切協(xié)調(diào)血管運(yùn)輸功能，幫助機(jī)體建立對(duì)感染和腫瘤的有效免疫反應(yīng)[12]。血小板計(jì)數(shù)升高，或血小板增多癥，最近被確定為惡性腫瘤的標(biāo)志物。有研究表明[13]。血小板增多癥的患者患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加，血小板計(jì)數(shù)增加也是隱匿性惡性腫瘤患者的腫瘤預(yù)測(cè)因子。

在感染或腫瘤患者體內(nèi)，血小板與血管內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，通過(guò)促進(jìn)血管生成、保護(hù)血管的完整性、調(diào)節(jié)血管通透性和血管張力、釋放促轉(zhuǎn)移因子，為腫瘤細(xì)胞的播散提供血管床，形成轉(zhuǎn)移前的腫瘤微環(huán)境。粘附在腫瘤生長(zhǎng)部位的血小板分泌原發(fā)性生長(zhǎng)因子（如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β，（TGFβ）、前列腺素E2（PGE2）和溶血磷脂酸（LPA），可觸發(fā)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）并促進(jìn)血管侵襲[13]。血小板是最早與血管內(nèi)癌細(xì)胞相互作用的細(xì)胞之一，血小板幾乎在進(jìn)入血液后立即與循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）結(jié)合并在其周圍形成聚集體。血小板被膜可作為CTCs的機(jī)械保護(hù)屏障，血小板還可抑制自然殺傷性T細(xì)胞（NKT細(xì)胞）的細(xì)胞毒作用并逃避NK細(xì)胞的攻擊。此外，血小板還可分泌促癌因子，并為腫瘤細(xì)胞提供粘附受體，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[14-15]。這些研究表明，腫瘤細(xì)胞能夠通過(guò)“劫持”血小板，從而顛覆宿主對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)。血小板與腫瘤細(xì)胞的相互作用構(gòu)成了腫瘤進(jìn)展的重要病理生理機(jī)制，因此將血小板作為靶點(diǎn)可能成為腫瘤的一種新的治療方向，而血小板與CTCs的緊密結(jié)合使其可能成為靶向運(yùn)送抗癌藥物的理想運(yùn)輸系統(tǒng)[16]。

3 淋巴細(xì)胞與腫瘤性炎癥的關(guān)系

淋巴細(xì)胞是人體免疫反應(yīng)的主要細(xì)胞之一，它們通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞增殖、監(jiān)測(cè)細(xì)胞變異、對(duì)抗感染，在腫瘤免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）是適應(yīng)性免疫的主要力量，也是機(jī)體抗腫瘤機(jī)制的重要環(huán)節(jié)，其通過(guò)細(xì)胞毒性破壞作用和分泌效應(yīng)因子來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用[17]。CD8+CTL能夠以識(shí)別主要組織相容性復(fù)合體I(MHC-I)的方式直接殺滅腫瘤細(xì)胞，目前大多數(shù)過(guò)繼細(xì)胞療法（ACT）以激發(fā)CD8+CTL介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)為主要研究方向[18]。CD4+輔助性T細(xì)胞（Th）可為CD8+CTL應(yīng)答提供“幫助”，防止CD8+CTL產(chǎn)生免疫耐受，促進(jìn)效應(yīng)性和記憶性CD8+T細(xì)胞的存活，從而增強(qiáng)CTL的抗腫瘤活性[19]。此外，CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生IL-2可增強(qiáng)干擾素γ（IFNγ）介導(dǎo)的NK細(xì)胞的抗腫瘤活性[20]。Foxp3+Tregs已被證明是腫瘤免疫耐受形成的重要因素，介導(dǎo)免疫抑制作用。在一個(gè)肺癌模型中，Tregs細(xì)胞被證明在腫瘤相關(guān)的三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)中發(fā)揮作用，以抑制T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)[21]。Tregs細(xì)胞可以通過(guò)直接的細(xì)胞毒作用介導(dǎo)CD8+T細(xì)胞的凋亡，而腫瘤衍生因子可以誘導(dǎo)Tregs細(xì)胞表達(dá)顆粒酶B，從而導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞的殺傷和抗腫瘤免疫能力下降[22]。B細(xì)胞抗腫瘤免疫的潛在機(jī)制可能涉及腫瘤浸潤(rùn)的B細(xì)胞能夠在腫瘤部位招募T細(xì)胞，從而促進(jìn)和維持抑制腫瘤發(fā)展的T細(xì)胞反應(yīng)。此外，腫瘤浸潤(rùn)性B細(xì)胞可能作為抗原呈遞細(xì)胞來(lái)輔助抗腫瘤免疫[23]。因此，外周血淋巴細(xì)胞數(shù)與腫瘤免疫密切相關(guān)。一項(xiàng)薈萃分析表明，低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與多種實(shí)體腫瘤較短的OS和PFS有關(guān)，淋巴細(xì)胞減少患者的存活率明顯低于淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)正常的患者[24]。

4 PLR在肺癌中的研究進(jìn)展

近年來(lái)肺癌的發(fā)病率與死亡率逐年上升，盡管肺癌的診斷和治療技術(shù)日益先進(jìn)，但肺癌的預(yù)后仍然很差。因此，尋找更簡(jiǎn)單、有效的預(yù)測(cè)肺癌患者預(yù)后的生物標(biāo)志物，尤其是血清生物標(biāo)志物，有助于臨床醫(yī)生制定更有效的肺癌治療策略。PLR作為外周血炎性標(biāo)志物，在肺癌患者中具有潛在的預(yù)后作用。

肺癌的發(fā)病原因尚不明確，目前尚無(wú)明確的指標(biāo)可作為肺癌發(fā)生的預(yù)測(cè)標(biāo)志物。在一項(xiàng)對(duì)肺癌發(fā)病高危人群的隨訪中發(fā)現(xiàn)，PLR的年平均變化率與肺癌的發(fā)病相關(guān)，患肺癌組的PLR年平均變化量是對(duì)照組的11倍，而PLR每年增長(zhǎng)值≥4%的人群的肺癌發(fā)病密度較對(duì)照組增高112%，因此年度PLR的評(píng)估可能作為肺癌的篩查指標(biāo)[25]。

對(duì)于不能或不愿接受手術(shù)的早期肺癌患者，立體定向放射治療（SBRT）是一種推薦的治療方式，可以改善患者的局部控制率（LCR）和總體生存率（OS）。但在一項(xiàng)對(duì)SBRT治療RTOGII期肺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，雖然放療對(duì)腫瘤的局部控制率很高，但仍約有20%的患者在3年內(nèi)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[26]。有研究表明[27]，治療前的PLR是SBRT治療早期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者生存的預(yù)后指標(biāo)，PLR升高的患者預(yù)后較差，而高PLR值（PLR≥250）患者在SBRT治療后發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)更高。在早期肺癌患者中，SBRT治療后的輔助治療仍存在爭(zhēng)議，PLR的水平對(duì)于患者后續(xù)全身治療方案的選擇具有一定的參考價(jià)值。

化療和放療是局部晚期或晚期肺癌患者的主要治療方式。化療耐藥和局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移是治療肺癌的主要障礙，慢性炎癥在放化療抵抗中起重要作用[28]。PLR作為全身炎癥的反映指標(biāo)，對(duì)肺癌患者的預(yù)后具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。一項(xiàng)薈萃分析表明[29]，在NSCLC患者中，PLR與OS獨(dú)立相關(guān)，PLR值升高可顯著預(yù)測(cè)NSCLC患者的不良預(yù)后，但在小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者中，PLR值與OS無(wú)關(guān)。另一項(xiàng)對(duì)局限期小細(xì)胞肺癌（LS-SCLC）的研究中發(fā)現(xiàn)[30]，在接受同步放化療的患者中，治療前的PLR值與OS相關(guān)，較高的PLR（≥140.1）與較差的OS相關(guān)，而與無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）無(wú)關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)[31]，治療前PLR升高是Ⅳ期NSCLC合并惡性胸腔積液患者較差預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，PLR在NSCLC中有預(yù)測(cè)價(jià)值。一項(xiàng)對(duì)肺癌術(shù)后輔助化療的研究發(fā)現(xiàn)[32]，術(shù)前的高PLR是影響PFS和OS的獨(dú)立預(yù)后因素，PLR升高預(yù)示著術(shù)后輔助化療的NSCLC患者預(yù)后不良。

隨著分子醫(yī)學(xué)和新的靶向藥物的發(fā)展，肺癌的治療已逐漸由以含鉑方案為主的化療發(fā)展到靶向治療為主的個(gè)體化治療。有研究發(fā)現(xiàn)[33]，在ALK基因突變陽(yáng)性的患者中，較高的PLR與較低的PFS和OS相關(guān)，因此PLR變化趨勢(shì)可作為判斷ALK陽(yáng)性NSCLC患者接受克唑替尼治療的病情進(jìn)展情況的指標(biāo)。另有研究發(fā)現(xiàn)[34]，PLR可能是接受EGFR靶向治療的晚期NSCLC患者的預(yù)后因素，治療前高PLR組（PLR≥190）患者的PFS顯著低于低PLR組（PLR<190）。

近年來(lái)，免疫治療迅速發(fā)展，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIS)的出現(xiàn)極大地改變了多種惡性腫瘤的治療格局。在免疫治療時(shí)代，疫檢查點(diǎn)抑制劑在肺癌的治療中獲得突破性進(jìn)展，外周血炎性指標(biāo)或可以作為免疫治療療效的預(yù)測(cè)標(biāo)志物。一項(xiàng)大型多中心回顧性研究表明[35]，免疫檢查點(diǎn)抑制納武利尤單抗（nivolumab）在二線及二線以上的晚期NSCLC患者的治療過(guò)程中，治療前的PLR值低于200時(shí)與較長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總體生存率（OS）、較高的客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）相關(guān)，治療前PLR水平較高的NSCLC患者使用nivolumab的療效可能較差。近期的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)[36]，在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIS）治療的NSCLC患者中，治療前PLR升高與較低的PFS和OS相關(guān)，而治療后PLR與OS和PFS無(wú)明顯相關(guān)性。一項(xiàng)對(duì)接受阿替利珠單抗（atezolizumab）治療的NSCLC患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)[37]，治療前的高NLR、低LMR和高PLR，與較短的PFS和OS顯著相關(guān)。

5 結(jié)語(yǔ)

全身炎癥反應(yīng)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，炎癥反應(yīng)了免疫系統(tǒng)抗腫瘤與促腫瘤功能之間的動(dòng)態(tài)平衡。炎癥主要表現(xiàn)為外周血細(xì)胞參數(shù)的改變，可以通過(guò)計(jì)算中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和血小板的比值來(lái)評(píng)估腫瘤患者的全身性炎癥[38]。因此，PLR作為外周血炎性標(biāo)志物，在肺癌患者中具有潛在的預(yù)后作用。目前大多數(shù)研究證實(shí)PLR可作為腫瘤預(yù)后不良的標(biāo)志物，但PLR對(duì)腫瘤的預(yù)后價(jià)值機(jī)制尚不清楚，尚需要對(duì)肺癌患者進(jìn)行大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究，以證實(shí)PLR在肺癌患者中的獨(dú)立預(yù)后作用。