CYP2C19基因于人群間差異性分布的研究進(jìn)展

周文琴，劉彥民，常榮

(1.青海大學(xué)，青海 西寧 810000；2.青海省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，青海 西寧 810007；3廣東醫(yī)科大學(xué)附屬深圳龍華區(qū)中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東 深圳 518110)

1 冠心病中抗血小板治療國內(nèi)研究現(xiàn)狀

冠心病是一種好發(fā)于中老年階段的心臟疾病之一，臨床具備發(fā)病人群多、死亡人數(shù)多的特點(diǎn)，近年來我國人口老齡化進(jìn)程的不斷加快，其發(fā)病率及病死率呈明顯上升趨勢發(fā)展[2]。其病理基礎(chǔ)是冠狀動脈粥樣硬化后產(chǎn)生冠脈狹窄或者不不同水平的阻塞，從而導(dǎo)致心肌的血供受阻，心肌細(xì)胞發(fā)生缺血、缺氧性病理改變[2,3,4]，癥狀多表現(xiàn)為胸痛、心悸、乏力、活動耐量減低等其他全身性癥狀。研究表明，即使遵循指南推薦應(yīng)用抗血小板藥物治療，仍有三分之一的患者因自身機(jī)體內(nèi)存在血小板高反應(yīng)性(HTPR)而成為再發(fā)不良心血管事件的高危人群[5]。而在治療中，氯吡格雷基因多態(tài)性是發(fā)生不良心臟事件(MACE)的一個(gè)影響因素，也是引起個(gè)體間和種族間對藥物產(chǎn)生差異代謝能力的重要緣由。

目前抗血小板藥物的應(yīng)用在ACS中有重要地位，且阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷是急性冠脈綜合征患者最常應(yīng)用的雙聯(lián)抗血小板藥物(DAPT)[6]。與單用阿司匹林相比，DAPT能夠顯著降低老年冠心病患者的缺血事件[7]，顯著降低ACS患者主要終點(diǎn)事件發(fā)生率[8]。隨著新一代DES的進(jìn)展，有關(guān)新一代DES應(yīng)用縮短DAPT療程的非劣效性RCT研究(REST等)結(jié)果產(chǎn)生， Ziada等研究進(jìn)行分析顯示，對于置入新一代藥物洗脫支架的患者，減少DAPT療程可降低患者出血風(fēng)險(xiǎn)，但不增加死亡、再發(fā)心梗和支架內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)。然而，PCT術(shù)后延長DAPT的研究結(jié)果顯示，延長DAPT可降低心肌梗死、支架內(nèi)血栓，其出血事件會抵消這種臨床獲益；因此，對于置入DES后DAPT療程仍存爭議[9]。

2 CYP2C19基因多態(tài)性研究

2.1 CYP2C19基因多態(tài)性

氯吡格雷在體內(nèi)必須經(jīng)過肝細(xì)胞色素P450酶(cytochromeP450, CYP450)才能代謝成為活性產(chǎn)物，發(fā)揮抗血小板聚集的作用，其中以CYP2C19為一個(gè)關(guān)鍵[10]。臨床上，部分雙抗患者短期內(nèi)仍然會出現(xiàn)血栓、冠脈再狹窄等不良結(jié)果[11,12]，所以，部分患者對氯吡格雷的低反應(yīng)性稱為“氯吡格雷耐藥性”[13,14]。然而，氯吡格雷反應(yīng)性與基因多態(tài)性相關(guān)，CYP2C19×2或×3是產(chǎn)生低反應(yīng)性最重要等位基因。針對CYP2C19基因多態(tài)性的相關(guān)研究有很多[15,16]；失功能性代謝型包括CYP2C19×2～×8，其最常見為CYP2C19×2，×3，而CYP2C19×17等位基因可能提高氯吡格雷體內(nèi)轉(zhuǎn)化能力[17]。研究表明，CYP2C19的等位基因?yàn)槌Ｈ旧w共顯性遺傳[8]，失功能型CYP2C19基因攜帶者出現(xiàn)不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)更高[9]，并且亞洲人群對不良臨床事件更敏感[18]。

2.2 CYP2C19基因不同代謝型在中國人群中的分布及相關(guān)研究

CYP2C19基因與氯吡格雷反應(yīng)性存在差異有關(guān)，文獻(xiàn)報(bào)道：中國人群中45%為正常代謝型，41%為中間代謝型，而14%為CYP2C19慢代謝型[19]。針對于我國地域及多民族居住情況多項(xiàng)研究表明：CYP2C19基因多態(tài)性分布與我國漢族冠心病PCI治療患者基本一致，也說明了我國漢族均存在冠心病PCI治療的患者其CYP2C19基因多態(tài)性及分布情況基本一致[20]，但均比健康人群存在一定差異，為進(jìn)一步研究冠心病的治療方法提供一定參考。民族不同其基因代謝型存在差異，國內(nèi)文獻(xiàn)有維吾爾族ACS患者主要以快代謝基因?yàn)橹?，而漢族主要以中等代謝及慢代謝為主[21]。地域不同情況研究同民族之間基因型差異得出結(jié)論，不同地區(qū)漢族其基因分布基本一致，但民族間存在基因差異性，并具有臨床意義，如CYP2C19×1/×2型占江西地區(qū)的主導(dǎo)基因型，同時(shí)患者的年齡和性別與CYP2C19基因型分布并無直接影響[22]。

3 影響氯吡格雷藥物療效的其他因素

氯吡格雷生物轉(zhuǎn)化最重要的基因多態(tài)性位點(diǎn)CYP2C19×2僅能說明大約12%的氯吡格雷個(gè)體低反應(yīng)性問題。因此，仍然有非遺傳因素與氯吡格雷的個(gè)體低反應(yīng)性相關(guān)[23]。臨床研究發(fā)現(xiàn)如果合并糖尿病、高脂血癥、PON1攜帶者及進(jìn)行PCI術(shù)等均可直接減低機(jī)體內(nèi)的氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物血藥濃度，ALB以及合用β受體阻滯藥可增加其血藥濃度[24]。結(jié)合臨床實(shí)際來說，臨床患者病情復(fù)雜，合并癥多，多數(shù)都存在聯(lián)合給藥方式，Mizuma報(bào)道，在缺血性卒中患者中聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷與阿托伐他汀給藥可進(jìn)一步增強(qiáng)阿托伐他汀對血小板活化的抑制作用[25]。Kristensen等[26]通過研究血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)對氯吡格雷在機(jī)體生物活性的影響結(jié)果，發(fā)現(xiàn)ACEI可增加氯吡格雷在肝臟中的生物活性。所以CLP和ACEI的聯(lián)合治療在對某些氯吡格雷低反應(yīng)性患者中或許可能是有利的，可增強(qiáng)抗血小板作用，但仍然應(yīng)警惕出血事件的發(fā)生。除藥物之間相互作用外，不同藥物代謝途徑也可相互影響，Park等[27]的研究了也支持了該觀點(diǎn)：鈣通道阻滯劑對氯吡格雷的代謝有抑制作用，當(dāng)出現(xiàn)CYP3A4酶基因變異時(shí)，在不攜帶CYP3A4GA/AA基因型的患者中使用CCB與CLP能更顯著的減低血小板聚集反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。除了以上影響，從臨床流行病學(xué)角度考慮，還要考慮患者的環(huán)境因素，如患者的依從性、年齡、體重指數(shù)、是否有胰島素抵抗、是否有肝病及腎功能不全、藥物之間的相互作用，以及患者的基礎(chǔ)血小板聚集狀態(tài)等，都是影響氯吡格雷療效的因素。

4 臨床仍存在疑問及討論

目前的指南沒有規(guī)定在應(yīng)用氯吡格雷前必須先進(jìn)行基因檢測或血小板功能的檢測，但對于臨床診療中必須要意識到患者對氯吡格雷反應(yīng)的個(gè)體差異。臨床也無依據(jù)指出進(jìn)行血小板功能和基因檢查指導(dǎo)的P2Y12抑制劑治療可改善預(yù)后，因此不推薦常規(guī)進(jìn)行血小板功能和基因檢查[28]。在CYP2C19基因檢測后制定抗血小板方案，增加氯吡格雷劑量，或能明顯降低MACE事件發(fā)生率。然而，有研究表明這種增加劑量的方法只能調(diào)整一部分人對氯吡格雷的低反應(yīng)性問題，對低反應(yīng)人群用再高的劑量也難達(dá)到最佳血小板抑制效果[29]。同時(shí)也可能存在其他遺傳基因及代謝通路的多態(tài)性與氯吡格雷藥物代謝功能相關(guān)，但在指導(dǎo)用藥前，也可通過基因型檢測，針對性給以調(diào)整藥物劑量，有利于實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。