益生菌用于幽門螺桿菌根除治療的研究進(jìn)展

曹亞萍，張劍，王潔，祁瑩，呂歡歡，時(shí)永全,(通信作者*)

(1.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710021；2.空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西 西安 710032)

0 引言

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori, Hp)感染與多種上消化道疾病如慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，且已被認(rèn)定為胃癌的I類致癌物[1]。流行病學(xué)調(diào)查表明，全球大約一半的人患有Hp感染，我國自然人群Hp的感染率也達(dá)到了56.22%[2,3]。2015年，京都共識推薦根除Hp作為胃癌一級預(yù)防措施[4]。2019年，我國也推出了根除Hp預(yù)防胃癌的專家共識[5]。目前，全球推薦的Hp根除治療的主要方案是三聯(lián)療法，即質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor, PPI)與克拉霉素聯(lián)合甲硝唑或阿莫西林[6,7]。馬斯特里赫特V/佛羅倫薩共識提出，在克拉霉素耐藥率超過15%的地區(qū)或高克拉霉素和甲硝唑耐藥的地區(qū)，建議放棄三聯(lián)療法，而改用10-14天的鉍四聯(lián)療法作為一線根除方案[2]。新近的一項(xiàng)研究報(bào)告顯示，我國Hp臨床分離株對甲硝唑、克拉霉素和左氧氟沙星的耐藥率分別為63.8%、28.9%和28%，并且存在二重、三重或更多重耐藥[8]。因此，我國現(xiàn)階段推薦鉍劑四聯(lián)療法(鉍劑+PPI+兩種抗生素)作為經(jīng)驗(yàn)性Hp根除治療的方案[9]。然而，Hp根除的成功率仍不理想，這主要與Hp對現(xiàn)有抗生素的耐藥性增加有關(guān)。為了提高Hp的根除成功率，有研究報(bào)道嘗試使用Hp疫苗[10]、中草藥[11]、益生菌[12]和胃粘膜保護(hù)劑[13]。其中，益生菌由于其安全性受到了越來越多的關(guān)注。越來越多的研究表明，某些特定的益生菌可以抑制或殺滅Hp；益生菌可以顯著降低根除治療過程中的不良反應(yīng)，提高患者對治療的依從性，從而提高Hp根除成功率[14-16]。本文就益生菌根除Hp感染及降低根除治療相關(guān)不良反應(yīng)的研究進(jìn)展予以綜述，為益生菌用于Hp的根除治療提供參考。

1 益生菌的定義與分類

聯(lián)合國糧食及農(nóng)業(yè)組織和世界衛(wèi)生組織將益生菌定義為有益于生命的活微生物，能耐受胃酸、膽汁和胰液的作用，能定植在宿主的胃腸道或生殖系統(tǒng)，誘導(dǎo)宿主反應(yīng)，平衡腸道菌群以改善健康[17]。目前，由多種微生物制成的活性益生菌在全球廣泛應(yīng)用，主要用于治療腸道菌群失調(diào)引起的腹瀉，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能。2013年，國際益生菌和益生元科學(xué)協(xié)會對益生菌進(jìn)行分類如下：(1)乳桿菌屬：包括嗜酸乳桿菌、酪酸梭狀芽胞桿菌、羅伊氏乳桿菌、保加利亞乳桿菌、唾液乳桿菌等；(2)雙歧桿菌屬：包括長雙歧桿菌、短雙歧桿菌、卵形雙歧桿菌、嗜熱雙歧桿菌等；(3)革蘭氏陽性球菌，如嗜熱鏈球菌、糞球菌和乳球菌等；(4)酵母菌，如布拉氏酵母菌等。益生菌制劑可由單一菌株或多個(gè)菌株聯(lián)合制成。

2 益生菌對Hp的影響

Thomas及Kamiya等研究顯示，益生菌對人類宿主可產(chǎn)生各種影響，如益生菌對腸道致病菌具有一定程度的抑制作用[18,19]。目前認(rèn)為，益生菌可能通過以下機(jī)制抑制或殺滅Hp：(1)通過改變黏液和上皮連接蛋白的表達(dá)，釋放具有生物活性的分子來穩(wěn)定胃腸道粘膜屏障，從而防止上皮細(xì)胞被Hp釋放的毒力因子CagA和VacA破壞[20]；(2)通過競爭粘附位點(diǎn)引起空間障礙、競爭利用營養(yǎng)物質(zhì)等防止幽門螺桿菌與上皮細(xì)胞結(jié)合，從而抑制其定植及感染[16]；(3)通過發(fā)酵產(chǎn)生某些代謝產(chǎn)物，如乳酸、乙酸或過氧化氫等，降低胃內(nèi)的pH值，抑制Hp的生長[21]；(4)益生菌與胃上皮細(xì)胞相互作用，通過參與免疫調(diào)節(jié)，分泌抗炎細(xì)胞因子而減少胃粘膜炎癥[22]；(5)通過共聚集作用將Hp排除在胃粘膜之外，從而實(shí)現(xiàn)對Hp的抑制[23]。近期一項(xiàng)研究表明，兩種乳酸桿菌GMNL-74和GMNL-185不僅能抑制耐藥Hp菌株的體外生長，而且能抑制Hp與胃上皮細(xì)胞的粘附，進(jìn)而抑制NF-κB激活和IL-8的產(chǎn)生。該研究還發(fā)現(xiàn)，Hp能夠誘導(dǎo)TNF-α和COX-2在小鼠胃上皮中的表達(dá)，而GMNL-74和GMNL-185能減弱Hp的這一作用。此外，這兩種益生菌還可能改變腸道微生態(tài)，從而對抗Hp感染[24]。綜上提示，益生菌對于Hp在胃內(nèi)的生長、定植、粘附等均有一定的抑制作用，并且在一定程度上可以改變胃腸道內(nèi)微環(huán)境，因此國內(nèi)外指南現(xiàn)已將益生菌作為Hp根除方案的備選。

3 益生菌對Hp根除治療的影響

在Hp抗生素耐藥性全球流行的背景下，增加抗生素的劑量或延長抗生素的療程以提高Hp的根除率并沒有達(dá)到理想的療效，因?yàn)樗艽龠M(jìn)抗生素耐藥性的進(jìn)一步發(fā)展。Hp感染改變了胃微生物區(qū)系，這將有利于其在胃內(nèi)定植[25]。而益生菌則可重塑胃內(nèi)微生態(tài)平衡從而減少Hp定植。因此，聯(lián)合應(yīng)用益生菌為Hp的根除治療帶來了新的思路。在國內(nèi)進(jìn)行的一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)中[26]，正常小鼠接受Hp懸浮液灌胃移植，7天后Hp感染率為30%。如果首先用慶大霉素和阿奇霉素對小鼠混合喂養(yǎng)3天，以消除胃的原始微生物區(qū)系，然后給予Hp懸浮液灌胃，7天后的感染率可達(dá)100%。而抗生素處理后通過飼喂乳桿菌和雙歧桿菌懸浮液7天以重塑胃微生物平衡，可使Hp感染率降低到30%。一些實(shí)驗(yàn)證實(shí)，胃微生物區(qū)系的某些成分具有抗菌效應(yīng)，能驅(qū)動Hp從螺旋狀轉(zhuǎn)化為球狀體[27]。上述研究提示，免疫系統(tǒng)和正常胃微生物群可以有效地拮抗Hp的定植，而破壞胃微生物群平衡可以增加Hp感染的易感性。這些數(shù)據(jù)為臨床使用益生菌提高Hp根除率提供了一定的依據(jù)。

3.1 單用益生菌治療

據(jù)報(bào)道，將嗜酸桿菌La-1加入Hp體外培養(yǎng)基后發(fā)現(xiàn)，其生長速度受到明顯抑制。這是首次發(fā)現(xiàn)益生菌對Hp具有拮抗作用[28]。此后開始有大量研究證實(shí)益生菌可減少Hp在胃內(nèi)的定植，從而降低Hp的感染率。比如，研究者發(fā)現(xiàn)酪酸梭菌培養(yǎng)液對Hp具有強(qiáng)有力的殺傷作用，從而抑制Hp的定植及阻止Hp的持續(xù)感染[29]。其產(chǎn)生的酪酸除供原位腸道自身使用外，還可吸收入血，通過血液循環(huán)到達(dá)潰瘍處修復(fù)損傷的胃腸黏膜上皮[30]。酪酸梭菌CGMCC0313.1菌株能抑制多種腸道致病菌，促進(jìn)有益菌的協(xié)同繁殖，從而使腸道菌群平衡快速恢復(fù)，調(diào)節(jié)腸道功能，消除腸道不良反應(yīng)，提高患者對Hp根除治療的依從性。還有研究表明，丁酸鈉處理降低了Hp的離體產(chǎn)氨量，降低了蛋雞盲腸中Hp的相對豐度[31]。我們課題組前期完成的一項(xiàng)關(guān)于單用益生菌根除治療Hp感染的單臂臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，單用酪酸梭菌或凝結(jié)芽孢桿菌均對Hp感染具有一定的根除率。另外一項(xiàng)來自意大利的關(guān)于益生菌與安慰劑對照的臨床研究結(jié)果顯示，40例使用益生菌的Hp感染者中有13例獲得了根除，其根除成功率為32.5%[32]。最近，一個(gè)評估益生菌單藥根除治療Hp的薈萃分析匯總了11項(xiàng)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受益生菌根除治療的403例患者中有50例根除成功(根除率12.4%)。其中，接受乳酸桿菌治療的235例患者中有20例獲得成功(根除率為8.5%)，接受鮑氏桿菌治療的63例患者中有6例獲得成功(根除率為9.5%)。與安慰劑相比，益生菌根除Hp的OR值為7.91(95%CI: 2.97-21.05,P＜0.001)。從臨床應(yīng)用角度來看，單用益生菌的根除率并不令人滿意，但卻證實(shí)了益生菌對Hp具有直接抗菌作用[33]。

3.2 益生菌與傳統(tǒng)根除方案的聯(lián)合治療

布拉氏酵母菌是一種非致病性酵母菌，對胃酸、膽汁和蛋白質(zhì)水解具有耐受性[34]。與其他益生菌相比，布拉氏酵母菌最重要的特點(diǎn)是其對抗生素的天然抗性，因此可與抗生素聯(lián)合使用[35]。一項(xiàng)隨機(jī)對照研究探討了四聯(lián)療法聯(lián)合布拉氏酵母菌的Hp根除率，對照組為單純的四聯(lián)根除方案，觀察組在四聯(lián)方案基礎(chǔ)上聯(lián)合使用布拉氏酵母菌。觀察組又分為兩組，一組使用布拉氏酵母菌治療10天，另一組使用布拉氏酵母菌治療28天。意向性治療(ITT)分析顯示，單純四聯(lián)治療、10天聯(lián)合組和28天聯(lián)合組的Hp根除率分別為80%、87.5%和87.5%(P=0.321)；符合方案(PP)分析顯示，三組的Hp根除率分別為92.8%、94.6%和95.9%(P=0.717)。該研究結(jié)果表明，聯(lián)合布拉氏酵母菌雖然在一定程度上提高了Hp根除率，但三組之間并無顯著差異。然而，聯(lián)合布拉氏酵母菌顯著降低了腹瀉和腹脹的發(fā)生率[36]。有薈萃分析表明，在標(biāo)準(zhǔn)根除治療中補(bǔ)充布拉氏酵母顯著提高了根除Hp的速度，并降低了根除治療期間副作用的總體發(fā)生率和一些胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率[37]。

有研究結(jié)果對比分析了三聯(lián)方案、四聯(lián)方案及酪酸梭菌聯(lián)合四聯(lián)根除方案的Hp根除率。ITT分析結(jié)果表明，上述 三 組 的Hp根 除 率 分 別 為65%、85.71%和90%； PP分析結(jié)果表明，三組的Hp根除率分別為65.00%、87.80%和90.00%，四聯(lián)組、酪酸梭菌聯(lián)合四聯(lián)組的根除率明顯高于三聯(lián)組(P＜0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示聯(lián)合酪酸梭菌可提高Hp根除率[38]。但也有研究認(rèn)為，聯(lián)合益生菌只是減少了治療相關(guān)副作用的發(fā)生[39]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，克勞氏芽孢桿菌對Hp根除率沒有影響，但可以減少Hp根除過程中不良反應(yīng)的發(fā)生，包括惡心，腹瀉和上腹痛等[40]。另有一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)根除組Hp根除率為75.8%(91/120)，布拉氏酵母菌聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組Hp根除率為85.0%(102/120)，兩者之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但聯(lián)合治療組患者口腔炎、便秘和腹瀉等不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著低于對照組[41]。有薈萃分析進(jìn)一步說明，在根除Hp的治療中加入益生菌可以提高根除率并減少副作用；并且，在根除治療前和整個(gè)根除治療過程中使用益生菌以及在根除后繼續(xù)使用益生菌達(dá)2周以上時(shí)，根除效果更好[42]。

結(jié)合以上臨床研究證實(shí)，單用益生菌對Hp感染有一定的根除率，但效果并不能令人滿意，目前益生菌在Hp根除中的應(yīng)用主要是與傳統(tǒng)根除方案聯(lián)合，這樣不僅提高了Hp的根除率，并且在一定程度上減少了傳統(tǒng)方案治療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生，從而提高患者的依從性。

4 結(jié)語及展望

綜上所述，抗生素耐藥性是當(dāng)前根除Hp治療所面臨的最大挑戰(zhàn)。患者由于抗生素相關(guān)的副作用而中斷治療進(jìn)一步增加了根除失敗的風(fēng)險(xiǎn)。益生菌通過多種機(jī)制抑制Hp的生長及胃粘膜炎癥，并且各種系統(tǒng)回顧和Meta分析表明，益生菌補(bǔ)充標(biāo)準(zhǔn)根除治療Hp感染的方案是有效的，不僅可顯著改善抗生素治療相關(guān)的副作用，最終還可提高Hp根除的成功率。近年來國內(nèi)外指南也開始建議使用益生菌根除治療Hp感染，以提高根除率和減少不良反應(yīng)。但仍有一些問題需要關(guān)注，包括特定益生菌菌株的有效性及其安全性，根除療效最優(yōu)的益生菌具體種類，益生菌聯(lián)合治療的劑量、用藥時(shí)機(jī)及持續(xù)時(shí)間等。希望能有更多的高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)回答上述問題，為益生菌用于Hp根除提供更好的臨床循證依據(jù)。