意識(shí)障礙的診斷及治療研究進(jìn)展

張超楊，劉洋，汪永新

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科，新疆 烏魯木齊 830011）

0 引言

意識(shí)障礙的概念從形成到逐漸具體經(jīng)歷了將近50年的歷程。因?yàn)閷?duì)DOC的定義及評(píng)估分歧較大，因此其名稱也較多，如睜眼清醒狀態(tài)的昏迷、去皮層強(qiáng)直狀態(tài)等。1972年Jennett和Plum 定義了“持續(xù)性植物狀態(tài)（VS）”，即能夠生長和發(fā)育，但沒有感覺和思想的生物體，2002年Giacion提出了微意識(shí)狀態(tài)（MCS）的概念。近年來，隨著各領(lǐng)域科學(xué)家和醫(yī)生對(duì)DOC研究的日益關(guān)注和共同努力，以及神經(jīng)影像學(xué)和神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的發(fā)展,在的診斷、預(yù)判、治療等方面都取得了很大的進(jìn)展對(duì)于意識(shí)的臨床行為學(xué)評(píng)分，目前國際公認(rèn)的最為有效的量表是昏迷恢復(fù)量表（coma recovery scalerevised，CSR-R），是由美國JKF醫(yī)學(xué)中心Johnson康復(fù)研究所于1991年創(chuàng)建，2004年又出版了現(xiàn)行的修訂版，為DOC的鑒別診斷、病情的評(píng)估跟預(yù)后的判定、對(duì)其正規(guī)治療提供相關(guān)依據(jù)。

1 機(jī)制

早在1962年，Knapp和Domino就提出了上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)的概念；大腦皮質(zhì)是具有醒覺狀態(tài)的，它的產(chǎn)生及保持是由身體內(nèi)部及身體外各種事物、環(huán)境所產(chǎn)生的刺激傳遞到大腦各部位皮質(zhì)的神經(jīng)元引發(fā)的。中央環(huán)路（mesocircuit）假說由Schiff于2010年提出，其2007年在Nature雜志上發(fā)表了1例腦深部電刺激（deep brain stimulation，DBS）促醒6年MCS患者的病例。該模型認(rèn)為神經(jīng)刺激沖動(dòng)信號(hào)向大腦皮質(zhì)和紋狀體的傳遞被阻止，從而使紋狀體中間型多棘神經(jīng)元細(xì)胞的激活相對(duì)減少，使紋狀體對(duì)內(nèi)側(cè)蒼白球的抑制性活動(dòng)降低；而內(nèi)側(cè)蒼白球原本對(duì)丘腦和腦橋核的抑制作用進(jìn)一步加強(qiáng)；如此循環(huán)使丘腦對(duì)皮質(zhì)和紋狀體的興奮作用下降，最終導(dǎo)致患者出現(xiàn)DOC[1-2]。

2 診斷

為了使家屬、臨床醫(yī)生對(duì)這種長期意識(shí)障礙的患者有正確的照顧及治療，建議取消永久性植物狀態(tài)，因?yàn)槠洚a(chǎn)生的相關(guān)負(fù)面影響較多。相關(guān)指南推薦用“慢性”代替“永久性”，因?yàn)榭祻?fù)后期患者相關(guān)并發(fā)癥會(huì)減少，處于一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)，定義為慢性證明其恢復(fù)的可能性較小，但其狀態(tài)可正常維持相當(dāng)長的時(shí)間，目前我國在對(duì)長期意識(shí)障礙的診斷中缺少相關(guān)的指南，主要診斷為顱腦損傷后昏迷。但是絕大多數(shù)長期意識(shí)障礙的患者已逐漸恢復(fù)意識(shí)，昏迷階段已經(jīng)結(jié)束，屬于睜眼狀態(tài)，進(jìn)入持續(xù)植物狀態(tài)或微意識(shí)狀態(tài)，部分患有刺激后表情的變化，因此，對(duì)于這種患者應(yīng)該使用時(shí)間來進(jìn)行分類，如長期意識(shí)障礙是指最低持續(xù)4個(gè)星期的患者，包括VS和MCS；“持續(xù)植物狀態(tài)”被認(rèn)為在顱腦創(chuàng)傷超過90天以上或者非顱腦創(chuàng)傷30天以上。非創(chuàng)傷性腦損傷90天后或創(chuàng)傷性腦損傷1年以上的持續(xù)性植物狀態(tài)被認(rèn)定為“慢性植物狀態(tài)（顱腦損傷持續(xù)的時(shí)間）”，例如診斷：慢性植物狀態(tài)（18個(gè)月）。對(duì)于其診斷需依賴完整的診斷標(biāo)準(zhǔn)，要不然會(huì)產(chǎn)生誤診，有40%的可能會(huì)誤診為閉鎖綜合征，Lancet雜志上發(fā)表一項(xiàng)采用18F-氟脫氧葡萄糖PET評(píng)估靜息態(tài)腦代謝，并基于機(jī)器學(xué)習(xí)的自動(dòng)程序研究，成功的將VS與閉鎖綜合征區(qū)分開。

另外，靜息態(tài)功能磁共振成像技術(shù)的進(jìn)步也促進(jìn)了對(duì)意識(shí)障礙的診斷。借助腦網(wǎng)絡(luò)中“默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)”連接模式完整性的檢測(cè)，可以對(duì)病理性意識(shí)改變進(jìn)行量化分析。Brain雜志上也發(fā)表了靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)成像獲得的自動(dòng)分類工具，成為意識(shí)狀態(tài)鑒別的自動(dòng)診斷方式。神經(jīng)電生理技術(shù)也同樣帶來了DOC診斷的進(jìn)步，腦電圖可以量化大腦區(qū)域之間的連接性,DOC患者的這種連接會(huì)被阻斷或者減低。磁刺激EEG（TMS-EEG）通過磁刺激被動(dòng)激活的方式評(píng)估患者維持意識(shí)感知的剩余能力。國內(nèi)基于近200例DOC患者靜息態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)，比較全腦6個(gè)網(wǎng)絡(luò)與正常人的相似度，開發(fā)了預(yù)測(cè)模型，對(duì)于訓(xùn)練數(shù)據(jù)集，分類準(zhǔn)確率達(dá)到92%；兩個(gè)測(cè)試數(shù)據(jù)集的分類準(zhǔn)確率分別達(dá)到88%和88.8%[3]。

3 治療

DOC患者長期臥床，因此其相關(guān)并發(fā)癥較多，而且大多數(shù)不能被及時(shí)發(fā)現(xiàn)，從而威脅生命，成為患者在康復(fù)治療過程中的絆腳石，使其康復(fù)治療時(shí)間延長，恢復(fù)減慢。對(duì)于DOC患者要想有一個(gè)好的恢復(fù)機(jī)會(huì)，就需要在一個(gè)能對(duì)DOC進(jìn)行全面評(píng)估的機(jī)構(gòu)康復(fù)治療。多學(xué)科的專家團(tuán)隊(duì)是必不可少的，包括神經(jīng)內(nèi)、外科醫(yī)師、心理醫(yī)生、康復(fù)醫(yī)生、中醫(yī)、針灸科醫(yī)師、護(hù)理團(tuán)隊(duì)、營養(yǎng)科醫(yī)生及相關(guān)內(nèi)科醫(yī)生，在康復(fù)治療的過程中，臨床醫(yī)生應(yīng)該全面的了解家屬及患者的治療意愿及治療程度，因?yàn)镈OC治療周期長，花費(fèi)較大。了解后對(duì)患者的康復(fù)治療提供意見及指導(dǎo)家屬如何陪護(hù)，在住院期間應(yīng)該大力預(yù)防和治療相關(guān)并發(fā)癥，早發(fā)現(xiàn)、早治療來使患者獲益最大，DOC患者因顱腦損傷重，常見并發(fā)癥有慢性腦積水、肢體肌張力較高、情緒多變、易怒、及呼吸道、消化道、泌尿系感染、交感風(fēng)暴，這些并發(fā)癥嚴(yán)重的都會(huì)威脅患者生命，延長住院時(shí)間，使康復(fù)計(jì)劃周期延長。因此在對(duì)DOC患者管理過程中，醫(yī)師及家屬應(yīng)積極配合，使患者康復(fù)治療速度更快，減少住院周期[4]。

2019年6月Lancet雜志對(duì)DOC患者的治療方式做了綜述，其中9種重要的治療手段中，除了鹽酸金剛烷胺和唑吡坦藥物治療外,其他都涉及到了對(duì)腦網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)調(diào)控，在DOC患者中產(chǎn)生了顯著的效果。其中有創(chuàng)的治療方式包括DBS、迷走神經(jīng)電刺激（VNS）、深部超聲聚焦刺激；無創(chuàng)的治療方式包括：音樂、經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）、經(jīng)顱磁刺激（TMS）、耳穴迷走神經(jīng)電刺激（taVNS）。這些治療作為嘗試和“最后的辦法”，也在臨床廣泛應(yīng)用。目前一些臨床醫(yī)生使用神經(jīng)調(diào)控的方法治療意識(shí)障礙并取得了一定的成果，因此這個(gè)方法可能會(huì)對(duì)意識(shí)障礙患者提供一個(gè)參考，推動(dòng)促醒技術(shù)的發(fā)展。脊髓刺激技術(shù)（SCS）和DBS治療DOC患者，國內(nèi)已有成熟的治療經(jīng)驗(yàn)，總體促醒率為41.7%；并于2018年頒布了《慢性DOC的神經(jīng)調(diào)控外科治療中國專家共識(shí)（2018年版）》。定量評(píng)估神經(jīng)調(diào)節(jié)方法的有效性非常重要，國內(nèi)科研院所利用頭皮腦電圖，功能性近紅外光譜等方法，測(cè)量DOC患者對(duì)不同頻率的腦電及血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)，并開發(fā)出一種新的定量方法來評(píng)估使用不同程控的結(jié)果?？祻?fù)治療主要通過扎針、電刺激等物理治療來使患者的知覺在皮層損傷后重新進(jìn)行塑造，使知覺逐漸恢復(fù)，在意識(shí)障礙患者中起很大作用。主要的康復(fù)促醒治療方法包括TMS和tDCS。

另外，高壓氧治療可以積極改善通氣量，使大腦循環(huán)血液含氧量增加，使鈉泵的作用增強(qiáng)，提供細(xì)胞正常離子的內(nèi)外交換，減輕細(xì)胞性腦水腫，從而使顱內(nèi)壓降低，使大腦循環(huán)增強(qiáng)，從而對(duì)皮層產(chǎn)生刺激作用，進(jìn)一步對(duì)患者進(jìn)行促醒。其他康復(fù)促醒技術(shù)包括早期移動(dòng)性康復(fù)治療措施，如臥坐轉(zhuǎn)移訓(xùn)練、床旁坐位訓(xùn)練、床椅轉(zhuǎn)移訓(xùn)練、坐站轉(zhuǎn)移訓(xùn)練、步行訓(xùn)練等。感官刺激療法包括聽力、視力、輕觸覺、味覺、語言功能及嗅覺功能，從而使患者損傷的神經(jīng)元收到刺激的信號(hào)，使大腦的可塑性得到恢復(fù)，加速患者對(duì)感覺刺激的反應(yīng)，使患者意識(shí)恢復(fù)加快[5]。營養(yǎng)神經(jīng)的藥物、干細(xì)胞治療的方法也被大多數(shù)臨床醫(yī)生所接納，這些治療的方法對(duì)一些病人有用，對(duì)一些病人會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響，加重病情，這種治療的效果并不是特別理想，還存在著相當(dāng)多藥物副作用。但是在大多數(shù)家屬強(qiáng)烈要求的情況下，會(huì)給予這些治療。在一些恢復(fù)的患者中不容易分辨出是康復(fù)治療使其恢復(fù)還是藥物的干預(yù)所引起，亦或是兩者共同作用的結(jié)果，因此臨床醫(yī)生應(yīng)該多跟陪護(hù)人員了解患者在恢復(fù)過程中的變化，一方面使患者的意識(shí)狀態(tài)快速恢復(fù)，另一方面使主管醫(yī)師全面了解患者病情，對(duì)其進(jìn)一步治療提供基礎(chǔ)。而2018年美國神經(jīng)病學(xué)會(huì)以及神經(jīng)康復(fù)學(xué)會(huì)共同發(fā)表的慢性DOC診療指南中，也推薦了多種診療技術(shù)，但尚沒有形成最終的推薦意見。因治療樣本數(shù)少，難以形成隨機(jī)對(duì)照研究，這與國際的宗教、倫理和經(jīng)濟(jì)法律情況等有一定關(guān)系。

4 討論

盡管意識(shí)障礙的臨床和基礎(chǔ)研究在過去十年中取得了許多進(jìn)展，但在意識(shí)水平診斷、預(yù)后評(píng)定、治療技術(shù)和康復(fù)手段方面仍面臨諸多挑戰(zhàn)。DOC的診斷和預(yù)后模型仍需要在具有大量患者的獨(dú)立臨床中心中獲得驗(yàn)證，以便在更多的臨床中心推廣。神經(jīng)調(diào)控作為一種有潛力的治療手段，仍需在更大樣本的隊(duì)列研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。圍繞“意識(shí)障礙疾病”需要神經(jīng)內(nèi)、外科醫(yī)師、心理醫(yī)生、康復(fù)醫(yī)生、中醫(yī)、針灸科醫(yī)師、護(hù)理團(tuán)隊(duì)、營養(yǎng)科醫(yī)生及相關(guān)內(nèi)科醫(yī)生全體之間協(xié)調(diào)會(huì)診、對(duì)癥處理，也需要國家層面的政策引導(dǎo)，加快科研轉(zhuǎn)化；同時(shí)保障臨床支持與康養(yǎng)結(jié)合，從醫(yī)、研、養(yǎng)各領(lǐng)域提高意識(shí)障礙患者的治療效果和整體家庭生活質(zhì)量；才能從根本上解決意識(shí)障礙帶來的醫(yī)學(xué)、社會(huì)、經(jīng)濟(jì)問題。