超廣角眼底成像技術(shù)在糖尿病性視網(wǎng)膜病變中的應(yīng)用

黃磊，張?jiān)铝?/p>

(1. 承德醫(yī)學(xué)院，河北 承德 067000；2. 保定市第一中心醫(yī)院 眼二科，河北 保定 071000)

0 引言

眼底成像技術(shù)在視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜疾病的診斷、治療和隨訪中是不可或缺的，傳統(tǒng)眼底照相技術(shù)在小瞳孔下的成像范圍局限于視盤、黃斑及血管弓范圍，中周部(赤道部以后)及遠(yuǎn)周部 (赤道部以前至鋸齒緣部分) 的視網(wǎng)膜則無法成像。為了解決單張眼底照相成像范圍較小的局限性，自1991年起，早期糖尿病性視網(wǎng)膜病變治療研究(Early treatment diabetic retinopathy study, ETDRS)采用了單張成像30°范圍的標(biāo)準(zhǔn)7視野眼底彩照拼圖作為糖尿病性視網(wǎng)膜病變(Diabetic retinopathy DR)診斷和分類的金標(biāo)準(zhǔn)[1]。但標(biāo)準(zhǔn)7視野眼底拼圖耗時長，技術(shù)要求較高，并且需要將患者瞳孔散大，在臨床實(shí)際應(yīng)用中存在一定的局限性，尤其在進(jìn)行大范圍的早期篩查時，受到一定的限制。因此最佳的成像方式是將能夠在非接觸式和非散瞳的情況下獲得超廣角(Ultrawide-fieldUWF)眼底成像照片，以獲得更多的疾病信息。

中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會眼底病學(xué)組和中國醫(yī)師協(xié)會眼科醫(yī)師分會眼底病專業(yè)委員會在2018年對UWF眼底成像技術(shù)的定義為：眼球正位一次成像可達(dá)到赤道前部至鋸齒緣范圍的技術(shù)，稱為超廣角眼底成像技術(shù)[2]，這與國際上對超廣角的定義有異曲同工之處。目前DR是糖尿病患者中視力喪失最常見的原因，也是工作年齡人群視力受損和失明的主要原因[3]。ETDRS標(biāo)準(zhǔn)7視野眼底拼圖覆蓋75°范圍眼底，僅占視網(wǎng)膜總面積的30%，因此，對周邊視網(wǎng)膜的信息提示欠佳，極有可能遺漏部分周邊病灶。UWF眼底成像技術(shù)在DR中應(yīng)用越來越廣泛，通過觀察周邊隱匿性缺血病灶對探究DR的發(fā)病機(jī)制和確定治療時機(jī)有重要意義。相關(guān)研究表明，在標(biāo)準(zhǔn)7視野眼底照片上看不到的周邊視網(wǎng)膜，可能與DR病情進(jìn)展風(fēng)險的增加有關(guān)[4]。

1 UWF眼底成像設(shè)備

目前應(yīng)用于眼科的UWF眼底影像設(shè)備日漸增多，包括廣泛應(yīng)用的UWF彩色眼底照相、UWF眼底熒光血管造影以及UWF相干光層析血管成像等。歐堡非接觸式超廣角眼底影像(Optos PLC，Dunfermline，United Kingdom)是UWF視網(wǎng)膜成像系統(tǒng)的先驅(qū)，它使用掃描激光檢眼鏡，可以在小瞳孔、屈光間質(zhì)較為混濁的情況下快速獲得近200°范圍的視網(wǎng)膜圖像。廣泛應(yīng)用于眼科各亞?？?，此外，歐堡超廣角影像設(shè)備集超廣角眼底彩照、超廣角眼底自發(fā)熒光和超廣角眼底熒光血管造影等多種影像模式于一體，可以幫助眼科醫(yī)師從多角度重新評估病情、制定治療方案和隨訪預(yù)后。因此，許多研究都報道了歐堡超廣角影像設(shè)備在DR的病情評估方面發(fā)揮了重要作用[5]。然而，一些研究小組指出，使用歐堡獲得的超廣角圖像中，睫毛偽影可能影響圖像邊緣的清晰度。此外，歐堡眼底圖像由紅色和綠色兩種掃描激光掃描組合而成。因此，與真正的彩色圖像略有不同。由于DR的嚴(yán)重程度會隨微動脈瘤的存在與否而產(chǎn)生變化，這些細(xì)節(jié)可能會影響對DR嚴(yán)重程度的評估。

最近上市的蔡司Clarus 500(Carl Zeiss Meditec AG，Jena，Germany)是一款新型UWF視網(wǎng)膜成像系統(tǒng)，采用寬線掃描技術(shù)，可在單次拍攝中覆蓋多達(dá)135°的視網(wǎng)膜，多張拼圖后最大能到260°以上范圍，紅、綠和藍(lán)三色組合形成的圖像提供了真彩眼底圖像，還原了眼底真實(shí)色彩外觀，這是歐堡所不具備的。同時，該設(shè)備具有的分辨率高、周邊視網(wǎng)膜圖像不變形和對病變真實(shí)色彩的特點(diǎn)對疾病的診斷和隨訪有很大的價值，共焦光學(xué)系統(tǒng)減少了視網(wǎng)膜圖像中由于睫毛和眼皮造成的偽影，減少了周圍視網(wǎng)膜的形變。相關(guān)研究表明，這兩種UWF視網(wǎng)膜成像系統(tǒng)可用于DR的檢查，并且在評估DR嚴(yán)重程度方面大體上保持一致，在使用每種UWF視網(wǎng)膜成像系統(tǒng)評估DR時，了解各自的特性顯得十分重要[6]。

2 UWF對DR的早期篩查

DR 早期發(fā)病隱匿，中晚期則會威脅視力，晚期嚴(yán)重影響患者視功能，增加生活負(fù)擔(dān)[3]。因此在早期篩查和診斷DR 有重要意義。UWF 成像具有范圍大、操作便捷、免散瞳等優(yōu)勢，與傳統(tǒng)篩查手段相比，免散瞳 UWF 眼底照相具有更便捷的操作性以及更高的 DR 檢出率，其對瞳孔較小及屈光間質(zhì)混濁的患者有更好的適應(yīng)性，并且，圖像采集失敗率更低，表明UWF 眼底成像比常規(guī)單視野、多視野拼接圖像更全面、更快捷，特別適用于快速大規(guī)模 DR 早期篩查[7]。Silva等[8]研究表明，在確定視網(wǎng)膜出血和微血管瘤的檢測方面，使用UWF成像設(shè)備與ETDRS標(biāo)準(zhǔn)7視野檢查之間具有極好的一致性，并且在ETDRS標(biāo)準(zhǔn)7視野成像區(qū)域內(nèi)的出血和微血管瘤計(jì)數(shù)方面，兩者具有很好的相關(guān)性。UWF成像周邊視網(wǎng)膜所確定的出血和微血管瘤則比標(biāo)準(zhǔn)7視野成像高49.8%。因此，使用UWF成像對出血和微血管瘤進(jìn)行定量分析可以更準(zhǔn)確的表示DR疾病的嚴(yán)重程度，并且在預(yù)測DR進(jìn)程中提供更高的準(zhǔn)確性，提高早期篩查的檢出率。此外，研究人員表明，由于深度學(xué)習(xí)技術(shù)的快速發(fā)展，利用UWF眼底成像技術(shù)自動篩查和分級DR可以有效節(jié)省時間和勞動力，提高篩查效率[9]。

3 UWF對DR的分級

當(dāng)前對于DR的分級分期的主要標(biāo)準(zhǔn)仍然是ETDRS標(biāo)準(zhǔn)7視野眼底照相和傳統(tǒng)的眼底熒光血管造影，但標(biāo)準(zhǔn)7視野眼底照相范圍主要集中于后極部視網(wǎng)膜，所獲得的圖像范圍較小，對周邊視網(wǎng)膜的觀察欠佳，而UWF眼底成像技術(shù)則很好的解決了這個問題。超過50%的DR分級病變出現(xiàn)在ETDRS標(biāo)準(zhǔn)7視野成像之外[10]。周邊視網(wǎng)膜存在病變和范圍的增加與DR進(jìn)展相關(guān)。Price等[11]研究比較了UWF眼底成像和傳統(tǒng)7視野成像對于DR分級的影響，發(fā)現(xiàn)與ETDRS標(biāo)準(zhǔn)7視野成像相比，使用UWF眼底成像診斷出的絕大部分患者患有嚴(yán)重的DR，其中15%的圖像獲得了較高的DR嚴(yán)重級別。Talks等人報道[12]，在英國DR篩查服務(wù)轉(zhuǎn)診的患者中，UWF彩色圖像的周邊視網(wǎng)膜新生血管分別比標(biāo)準(zhǔn)的雙視野和7視野眼底成像多25%和12%。Manjunath[13]結(jié)果顯示，UWF彩色圖像對增殖期DR和重度非增殖期DR的檢出率明顯高于臨床檢查。Silva等[14]研究表明，UWF眼底圖像可以識別在ETDRS標(biāo)準(zhǔn)7視野內(nèi)無法顯示的病變，與后極部視網(wǎng)膜相比，超過50%的DR患者周邊病灶的數(shù)量和/或病變嚴(yán)重程度更高，如果考慮到DR分級，其嚴(yán)重程度將增加約10%。提示未來的DR臨床評估可參考UWF成像系統(tǒng)，從而制定更加完善的DR嚴(yán)重程度分級標(biāo)準(zhǔn)，減少嚴(yán)重并發(fā)癥，保護(hù)患者視功能。Wessel和Silva等[14,15]利用超廣角熒光素眼底血管造影與ETDRS標(biāo)準(zhǔn)7視野眼底像對比觀察DR時發(fā)現(xiàn)，UWF成像系統(tǒng)中檢出的視網(wǎng)膜無灌注區(qū)面積、視網(wǎng)膜新生血管范圍和全視網(wǎng)膜激光光凝數(shù)量比7視野成像依次高3.9、1.9和3.8倍。Price等[11]研究發(fā)現(xiàn)，15%的DR患者經(jīng)超廣角熒光素眼底血管造影檢查后獲得了更高的DR分級。表明UWF成像系統(tǒng)在DR患者中發(fā)現(xiàn)周邊視網(wǎng)膜更多數(shù)量的病灶方面具備優(yōu)勢，ETDRS標(biāo)準(zhǔn)7視野成像可能遺漏視網(wǎng)膜周邊病灶，提示眼科醫(yī)師在DR的臨床分級中要考慮患者周邊視網(wǎng)膜情況。對于中重度非增殖期DR以及增殖期DR患者而言，充分、全面的UWF成像對準(zhǔn)確判斷DR分級，制定及時的診療方案，對最大程度減緩病情發(fā)展起積極作用。

4 UWF對DR治療的指導(dǎo)

UWF眼底成像技術(shù)極大地提升了周邊視網(wǎng)膜新生血管和無灌注區(qū)的檢出率，為臨床及時合適的治療提供依據(jù)。利用 UWF成像范圍廣的優(yōu)勢，可以制定更加全面和有針對性的 PRP 方案，早期行視網(wǎng)膜激光光凝對患者病情控制，延緩DR進(jìn)展，對優(yōu)化 DR 治療方案具有重要價值。超廣角熒光素眼底血管造影的應(yīng)用提高了對視網(wǎng)膜周邊部無灌注區(qū)的檢出率，包括臨床上可能不明顯的新生血管[16]，早期DR主要表現(xiàn)為周邊部無灌注區(qū)，隨著病情加重，這些缺血區(qū)可能向后極部進(jìn)行性發(fā)展，因此，擴(kuò)大的視網(wǎng)膜激光光凝與傳統(tǒng)的全視網(wǎng)膜激光光凝相比，可以更好的控制增殖期DR的發(fā)展，周邊視網(wǎng)膜及其缺血狀態(tài)似乎是治療增殖期DR時要考慮的關(guān)鍵問題[17,18]。Nicholson等[19][利用超廣角熒光血管造影可以發(fā)現(xiàn)增殖期DR的視網(wǎng)膜無灌注總面積大于重度非增殖期DR，但這種差異主要見于周邊，增殖期DR的周邊無灌注面積明顯高于非增殖期DR，而后極部無灌注的面積無明顯差異。因此提示更大范圍的視網(wǎng)膜激光光凝對于增殖期DR患者來說是必要的。

隨著目前抗VEGF藥物在眼科的應(yīng)用越來越廣泛，視網(wǎng)膜激光治療DR的比重似乎有所下降，但在Gross等[20]長達(dá)5年的研究中顯示，視網(wǎng)膜激光治療組與抗VEGF治療組經(jīng)過5年的隨訪后，兩組視力預(yù)后幾乎沒有差別。在UWF應(yīng)用愈發(fā)廣泛的情況下，激光目前仍然是一種經(jīng)濟(jì)有效根本的治療手段，對破壞周邊視網(wǎng)膜無灌注區(qū)、減少VEGF的產(chǎn)生和消退視網(wǎng)膜新生血管等起關(guān)鍵作用。

5 UWF與人工智能

近些年人工智能發(fā)展迅速，在臨床實(shí)踐中應(yīng)用人工智能是應(yīng)對DR的有效方案。目前基于人工智能領(lǐng)域的深度學(xué)習(xí)開發(fā)了多種自動識別DR特征的算法，包括識別UWF圖像中較亮的病變(如棉絮斑和滲出物)和較暗的病變(如微動脈瘤和出血點(diǎn))[21]，該算法從灰度和彩色合成的UWF圖像中提取DR特征，包括強(qiáng)度、梯度直方圖和局部二值圖，對DR診斷的準(zhǔn)確性和敏感性均在90%以上，應(yīng)用人工智能對提高DR早期診斷率至關(guān)重要。此外，Rajalakshmi等[22]通過使用基于智能手機(jī)的視網(wǎng)膜成像系統(tǒng)拍攝的彩色眼底照片，評估了人工智能系統(tǒng)在檢測DR和威脅視力的DR方面的作用，并對照眼科醫(yī)生做出的分級進(jìn)行了驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)人工智能系統(tǒng)檢測各期DR的靈敏度和特異度分別為96%和80%，并且在檢測威脅視力的DR方面的靈敏度和特異度分別為99%和80%。Nagasawa等[23]利用UWF眼底圖像檢測需要治療的增殖期DR，使用378張DR眼底圖像訓(xùn)練深度學(xué)習(xí)模型后發(fā)現(xiàn)，其識別DR的準(zhǔn)確性高達(dá)97%，靈敏度94.7%，特異度97.2%。Natarajan等[24]評估了基于智能手機(jī)的人工智能系統(tǒng)的性能與眼科醫(yī)生閱片分級相比較，發(fā)現(xiàn)診斷DR的敏感性為100%，特異性為88%?；谝陨涎芯?，人工智能與UWF眼底圖像相結(jié)合時顯示出臨床可接受的診斷性能，大大提高了工作效率，節(jié)省了大量的人力物力，因此，基于深度學(xué)習(xí)的人工智能模型可能是解決DR管控負(fù)擔(dān)最有前景的方案之一[25]。

6 展望

目前，糖尿病患者的數(shù)量增長速度快于眼科醫(yī)師篩查相關(guān)眼病的速度，未來可能會依賴開發(fā)出的人工智能系統(tǒng)進(jìn)行廣泛的DR篩查，否則我們可能無法防止威脅視力的DR的發(fā)展。UWF 眼底成像技術(shù)對眼科醫(yī)師認(rèn)知DR周邊部視網(wǎng)膜病變有重要意義，由于檢查結(jié)果直觀，可顯示隱匿的周邊視網(wǎng)膜缺血或新生血管，未來能夠更有效地指導(dǎo)相關(guān)治療方案的制定，減少視力喪失、新生血管性青光眼的發(fā)生，優(yōu)化DR患者治療方案，延緩病情進(jìn)展，對 DR 篩查、分級、治療方案再認(rèn)識提供幫助。