癥狀性動脈粥樣硬化性顱內(nèi)血管狹窄患者臨床診治的研究進(jìn)展

杜任苗，張平

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河南 衛(wèi)輝 453100)

0 引言

癥狀性動脈粥樣硬化性顱內(nèi)動脈狹窄(symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis，sICAS)是指由于動脈粥樣硬化導(dǎo)致的顱內(nèi)動脈狹窄，并在狹窄動脈供血區(qū)域發(fā)生過缺血性卒中或短暫腦缺血發(fā)作(TIA)[1]，顱內(nèi)動脈粥樣硬化疾病是全世界中風(fēng)的常見原因，在美國引起約10%的中風(fēng)，在中國，大動脈顱內(nèi)狹窄被認(rèn)為占所有中風(fēng)的三分之一到一半，亞洲多個國家對顱內(nèi)狹窄引起的腦卒中負(fù)擔(dān)也作了類似的估計，表明顱內(nèi)狹窄是世界范圍內(nèi)最常見的單一腦卒中病因[1,2]。據(jù)報道，狹窄程度為70%或以上且近期發(fā)生短暫性腦缺血發(fā)作或中風(fēng)的人，中風(fēng)復(fù)發(fā)的風(fēng)險特別高[3,4]。早期診斷及規(guī)范化治療是降低 sICAS 患者病死率及復(fù)發(fā)風(fēng)險的主要手段。本文對 sICAS的臨床診治進(jìn)行綜述。

1 藥物的治療

1.1 抗栓治療

抗血栓治療是ICAD患者的重要治療方法。在1955年，抗凝被報道為一種治療癥狀性ICAS的方法。隨后，一項回顧性研究的數(shù)據(jù)表明，華法林比阿司匹林更有效地預(yù)防癥狀性ICAS患者的中風(fēng)[5]，然而，WASID試驗(Warfarin-Aspirin癥狀性顱內(nèi)疾病)顯示，對于ICAD患者，華法林和阿司匹林在復(fù)發(fā)中風(fēng)或死亡2年時沒有差異，且復(fù)發(fā)性腦卒中的發(fā)生率相似，但與阿司匹林相比，華法林在隨訪2年的中位死亡率顯著高于阿司匹林(9.7%vs4.3%)，大出血明顯增加(8.3%vs3.2%)[6]，繼WASID之后，抗血小板治療一直是ICAD一線治療藥物，盡管在ICAD患者中，新的、更安全的直接口服抗凝藥物尚未被研究。

盡在癥狀性ICAD患者中使用雙抗血小板治療90天的SAMMPRIS試驗(支架和積極的醫(yī)療治療，以預(yù)防顱內(nèi)支架內(nèi)再發(fā)性腦卒中)，這表明與歷史對照相比，70%至99%狹窄的ICAD患者的再發(fā)性腦卒中發(fā)生率較低，雖然這種影響也歸因于危險因素的控制和生活方式的改變，但有額外的證據(jù)表明，雙重抗血小板降低了中風(fēng)復(fù)發(fā)的風(fēng)險[7]。CHANCE試驗(Clopidogrel with Aspirin in acutemic minorstroke or transient Ischemic Attack)研究了或短暫性腦缺血發(fā)作患者的雙重抗血栓治療。對608例CHANCE患者進(jìn)行了二次分析，并在磁共振血管造影上發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)狹窄，與阿司匹林相比，雙抗血栓治療的事件減少 (危險比 [HR]，0.79[95%CI，0.47-1.32])[8]。然而，在本研究中，一些血管病變可能是無癥狀的，因此，短期雙抗血小板治療對癥狀性ICAD的療效尚不清楚。根據(jù)SAMMPRIS，目前美國心臟協(xié)會的繼發(fā)性腦卒中預(yù)防指南規(guī)定，對于最近中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作(30天內(nèi))歸因于顱內(nèi)大動脈嚴(yán)重狹窄(70%-99%)的患者，90天的雙重抗血小板治療可能是合理的[9]。

基于CHANCE[10]、POINT[11]等大型臨床試驗及其聯(lián)合數(shù)據(jù)分析，《2019美國缺血性腦血管病急性期治療指南》將聯(lián)合抗血小板治療方案升級為A類證據(jù)和Ⅰ級推薦[12]，并指出：對于不接受靜脈rt-PA治療的輕型非心源性卒中(NIHSS≤3)，推薦發(fā)病后24小時內(nèi)啟動雙重抗血小板治療(阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷)，連續(xù)用藥21天，其可有效降低90天缺血性卒中復(fù)發(fā)。依據(jù)CHANCE研究，2020年12月10日，歐洲藥監(jiān)局(EMA)發(fā)布公告，批準(zhǔn)心血管領(lǐng)域藥物氯吡格雷適應(yīng)證拓展申請，批準(zhǔn)氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用治療發(fā)病24小時內(nèi)的輕型卒中(NIHSS≤3)或中高危短暫性腦缺血(TIA)(ABCD2≥4)患者。

目前，需要額外的研究來確定ICAD患者的最佳抗血栓治療和持續(xù)時間。特別是，需要進(jìn)行研究，以測試在抗血小板治療中加入低劑量直接口服抗凝劑的益處，類似于冠狀動脈粥樣硬化患者的研究[13]。另一個突出的問題是，在氯吡格雷耐藥患者中，用替卡瑞爾代替氯吡格雷是否有益，或者其他抗血小板治療，如西洛他唑或普拉格雷，是否可以與阿司匹林產(chǎn)生協(xié)同作用。

1.2 危險因素的控制

提倡健康的生活方式對于預(yù)防原發(fā)性和繼發(fā)性中風(fēng)至關(guān)重要，包括戒煙、充分的體育活動和實施健康的飲食習(xí)慣[14]。此外，高血壓、糖尿病和膽固醇水平升高是缺血性腦卒中的重要危險因素[15]。病人需要與醫(yī)生合作，以實現(xiàn)這些危險因素的目標(biāo)水平。在有癥狀的ICAD患者中，生活方式的改變和危險因素控制(血壓目標(biāo)＜140/90mm Hg、低密度脂蛋白]＜70mg/dL和糖尿病目標(biāo)控制)被最有效的降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，需要知道這些因素在抗血栓治療中的重要性[16]。然而，對SAMMP RIS的事后分析表明，在ICAD患者中，實現(xiàn)目標(biāo)體力活動是中風(fēng)復(fù)發(fā)減少的最重要因素。鑒于實施多模式生活方式和危險因素改變干預(yù)的挑戰(zhàn)，需要進(jìn)行研究，以測試在中風(fēng)預(yù)防過程中的作用，以幫助有癥狀的ICAD患者控制危險因素，并促進(jìn)健康的生活方式，這可能導(dǎo)致減少復(fù)發(fā)性中風(fēng)風(fēng)險。

2 外科治療

手術(shù)治療的目的是通過消除或減少斑塊堆積并擴(kuò)大動脈以允許更多的血液流向大腦來預(yù)防中風(fēng)。對于癥狀對藥物無反應(yīng)的患者，考慮手術(shù)治療。例如，那些繼續(xù)患有TIA或中風(fēng)的患者，狹窄程度高的患者以及大腦區(qū)域血液供應(yīng)不足的患者。

2.1 血管內(nèi)治療

隨著顱外動脈狹窄血管內(nèi)介入治療不斷發(fā)展，人們也開始嘗試應(yīng)用介入技術(shù)治療顱內(nèi)動脈狹窄，但在早期并不順利。直到近年來球囊導(dǎo)管和支架技術(shù)的不斷發(fā)展，新的導(dǎo)管和支架的柔順性和壓縮能力得到改善，血管內(nèi)介入技術(shù)治療顱內(nèi)動脈狹窄病例逐漸增多，引起人們的重視。1980年Kerber等報道了首例頸動脈經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(percutaneous transluminal angioplasty，PTA)，同年 Sundt等報道了 2 例基底動脈PTA，均獲得成功。但是實際應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)PTA并發(fā)癥多、療效不確切，人們開始考慮血管內(nèi)支架植入術(shù)。1999年，Mori等報道了第1例椎基底動脈支架植入成功病例。2000年Gomez等首次報道了成功在大腦中動脈植入支架的病例。多年研究表明，顱內(nèi)血管成形和支架植入術(shù)的療效明顯好于單純PTA，支架可以限制血管回縮和醫(yī)源性動脈切割的范圍，并且可以覆蓋破損的內(nèi)膜，減少單純 PTA技術(shù)上的并發(fā)癥，血管成形和支架植入術(shù)成為治療顱內(nèi)動脈狹窄的有效手段。

有兩個主要的隨機(jī)對照試驗評估結(jié)果與顱內(nèi)血管成形術(shù)和支架植入與醫(yī)療管理-支架與侵襲性醫(yī)療管理治療顱內(nèi)動脈狹窄(SAMMPRIS)試驗和Vitesse顱內(nèi)支架研究缺血性腦卒中治療(VISSIT)試驗。SAMMPRIS由國家衛(wèi)生研究所資助，在美國50個地點(diǎn)進(jìn)行[17]，而VISSIT則由工業(yè)資助，在美國、中國和歐洲的地點(diǎn)進(jìn)行。這兩項試驗包括TIA或中風(fēng)患者在入學(xué)前30天內(nèi)，這是由于嚴(yán)重(70%-99%)顱內(nèi)狹窄。在試驗中使用的醫(yī)療管理是雙抗血小板治療，阿司匹林每天81-325毫克，氯吡格雷75毫克，在最初的90天，其次是單藥阿司匹林，僅在研究期間。血壓目標(biāo)設(shè)定在收縮壓小于140mmHg(SAMMPRIS中高血壓患者＜130 mmHg)和SAMMPRIS中低密度脂蛋白膽固醇目標(biāo)為＜70mg/dL，VISS IT中為100mg/dL[18,19]。此外，SAMMPRIS還包括一項生活方式改變計劃，重點(diǎn)是戒煙、體重管理和運(yùn)動咨詢。

SAMMPRIS和VISSIT都是早期停止的，因為支架組的手術(shù)周圍風(fēng)險高于預(yù)期，醫(yī)療管理組的中風(fēng)率遠(yuǎn)低于預(yù)期。在SAMMPRIS中，僅通過藥物治療，中風(fēng)的絕對風(fēng)險降低在30天為8.9%，3年為9.0%[20]。VISSIT的數(shù)據(jù)顯示，支架術(shù)的結(jié)果更糟，一年支架術(shù)的缺血性中風(fēng)率絕對增加25.1%，一年支架術(shù)的缺血性和出血性中風(fēng)的絕對風(fēng)險為33.7%。后者相當(dāng)于在1年內(nèi)僅有3名患者因支架植入而造成的傷害[18]。雖然支架植入術(shù)的不良結(jié)果是由兩個試驗中30天的高中風(fēng)率驅(qū)動的(SAMMPRIS中10.3%的缺血性中風(fēng)和4.5%的出血性中風(fēng)；VISSIT中17.2%的缺血性中風(fēng)和8.6%的出血性中風(fēng))，但兩個試驗的長期結(jié)果都沒有顯示出在手術(shù)前后支架植入術(shù)的任何好處[9,17]。此外，SAMMPRIS的事后分析未能顯示ICAS患者的任何亞組誰顯著受益于支架，即使是那些特別高風(fēng)險的中風(fēng)在積極的醫(yī)療治療[21]。值得注意的是，上述圍手術(shù)期風(fēng)險高于支架登記中顯示的風(fēng)險[22]。

與SAMMPRIS和VISSIT試驗相比，有幾個因素可能影響中國登記冊中支架受試者的更好的結(jié)果。顱內(nèi)動脈粥樣硬化的發(fā)生率在中國人群中比在白人中更常見，[23]這可能對中國干預(yù)者的經(jīng)驗水平有理論上的好處。在中國登記冊中改善結(jié)果的其他潛在原因可能是年輕的患者群體[24]和患者更多地表現(xiàn)為TIA而不是中風(fēng)(表現(xiàn)為中風(fēng)已被證明與更高的中風(fēng)風(fēng)險后，支架植入和醫(yī)療治療的患者)[25,26]。不穩(wěn)定患者，定義為在支架植入后2天內(nèi)出現(xiàn)波動或漸進(jìn)性癥狀，已被證明有明顯較高的不良結(jié)果風(fēng)險，如支架植入后狹窄血管內(nèi)的中風(fēng)(25.9%比4.1%穩(wěn)定患者，P=0.004)，因此，限定事件與中國登記處干預(yù)之間的時間延遲可能穩(wěn)定下來，從而降低了風(fēng)險。最后，在中國登記冊中仔細(xì)選擇患者可能導(dǎo)致中風(fēng)率比其他血管內(nèi)研究和試驗低得多。然而，中國支架登記數(shù)據(jù)令人鼓舞，并有望在中國進(jìn)行隨機(jī)試驗，比較PTAS與ICAS高?；颊哚t(yī)療管理的結(jié)果。

2.2 未來PTAS和其他新治療ICAS的方向

PTAS技術(shù)的發(fā)展

SAMMPRIS中的大多數(shù)過程周圍中風(fēng)是由于“雪降”效應(yīng)(在球囊擴(kuò)張或支架放置期間將動脈粥樣硬化斑塊推入穿支血管)或再灌注出血而產(chǎn)生的穿孔梗死[27]。雖然任何干預(yù)措施都可能會產(chǎn)生“雪降”效應(yīng)，即使是單純的血管成形術(shù)，但新技術(shù)或改良血管內(nèi)程序緩解這些事件的潛力可能會使血管內(nèi)治療的結(jié)果得到改善[28]。此外，仔細(xì)選擇病人，以避免那些在最初的表現(xiàn)上穿孔梗死，如在最近的亞洲研究中選擇，可以進(jìn)一步減少這種并發(fā)癥。

顱內(nèi)支架的進(jìn)展將包括進(jìn)一步的技術(shù)進(jìn)步所使用的設(shè)備。在心臟人群中，藥物洗脫支架(DES)已被證明是有效的降低再狹窄率相比，裸金屬支架。在發(fā)病率高達(dá)30%的顱內(nèi)支架植入術(shù)人群中，再狹窄也是一個常見的問題[29]。對顱內(nèi)群DES的評價研究有限。Park等人[30]分析了一系列的問題9名患者中有再狹窄人群，但在抗血小板方案改變后，這在隨后的隨訪中得到了解決。其他較短的持續(xù)時間研究表明，使用顱內(nèi)DES[31,32]具有良好的臨床效果，但與目前的實踐相比，支持其益處的更大的試驗仍然缺乏。其他進(jìn)展，如生物可吸收支架和生物支架正在出現(xiàn)在心臟文獻(xiàn)中，并將令人興奮地觀察潛在的好處在顱內(nèi)狹窄人群。這些都有可能減少并發(fā)癥，如新動脈粥樣硬化和再狹窄，從而改善顱內(nèi)支架植入術(shù)的長期結(jié)果。

2.3 新型非血管內(nèi)治療

一種新的非血管內(nèi)治療，遠(yuǎn)程肢體缺血性調(diào)節(jié)(RLIC)，已成為ICAS的潛在治療方法。RLIC包括通過膨脹血壓袖來保護(hù)大腦免受隨后的缺血，從而產(chǎn)生重復(fù)的、短暫的非損傷性肢體缺血。臨床前的研究表明，RLIC可以增加大腦血液流動，很可能是通過將亞硝酸鹽釋放到循環(huán)中[33]。在中國ICAS患者的兩項小型隨機(jī)試驗中，RLIC與通常的醫(yī)療管理相比具有療效[32]。第一項試驗將68名患有TIA或中風(fēng)的成人隨機(jī)分為50%-99%ICAS，每天兩次雙側(cè)上肢調(diào)理，持續(xù)300天或標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療管理。與對照組相比，RLIC組在90天(5%vs23.3%)和300天(7.9%vs26.7%)反復(fù)中風(fēng)的發(fā)生率明顯降低，SPECT和經(jīng)顱多普勒測量的腦血流增加[34]。第二次試驗隨機(jī)選擇58名年齡在80-95歲的患者，更嚴(yán)重的癥狀性狹窄量為70-99%，雙側(cè)上肢RLIC每天兩次，或假RLIC每天兩次，共180天，兩組均接受標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療管理。與假性RLIC組相比，RLIC組在180天內(nèi)的中風(fēng)和TIA較少(9個事件與19個事件相比，P＜0.05)[35]。第三階段試驗需要更好地評估RLIC作為預(yù)防ICAS患者中風(fēng)的輔助手段的效用。

PTAS在治療ICAS方面還沒有被證明比醫(yī)療管理更安全、更有效。雖然最近的非隨機(jī)研究表明，PTAS是安全的，并有潛在的治療作用，在精心選擇的高風(fēng)險患者誰有一個糟糕的醫(yī)療結(jié)果，PTAS只會出現(xiàn)作為這些患者的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)，如果顯示優(yōu)于醫(yī)療管理在隨機(jī)試驗。

3 外科手術(shù)治療

腦動脈搭橋術(shù)是一種手術(shù)程序，可改變斑塊阻塞區(qū)域周圍的血液供應(yīng)。此過程需要在顱骨上開一個開口，稱為開顱手術(shù)。來自頭皮的供體動脈的一端從其正常位置脫離，重新定向到顱骨內(nèi)部，并連接到大腦表面的動脈。頭皮動脈現(xiàn)在向大腦供血并繞過阻塞的血管。旁路引起的并發(fā)癥可包括中風(fēng)，血管痙攣和供體血管凝結(jié)。EC/IC旁路研究(顱外/顱內(nèi)動脈吻合的國際合作研究)隨機(jī)1377例有癥狀的頸內(nèi)動脈與MCA狹窄的患者進(jìn)行醫(yī)療治療與醫(yī)療治療，加上連接顳淺動脈和MCA的旁路手術(shù)。在本試驗中，旁路手術(shù)對醫(yī)療沒有好處，特別是那些患有嚴(yán)重MCA狹窄(n=109例患者)的患者，在接受旁路手術(shù)的患者中，中風(fēng)復(fù)發(fā)風(fēng)險更高(44%vs23.7%；P=0.04)[36]。

另一種手術(shù)選擇是腦神經(jīng)動脈血管緊張癥，這已被廣泛研究在煙霧病患者。ERSIAS研究的初步數(shù)據(jù)顯示，52例嚴(yán)重癥狀性頸內(nèi)動脈或MCA狹窄并遠(yuǎn)端灌注受損的患者，腦神經(jīng)動脈血管緊張癥相對安全，30天死亡率為9.6%，1年內(nèi)同一地區(qū)復(fù)發(fā)缺血性腦卒中(NCT01819597)。因此，有癥狀的ICAD和遠(yuǎn)端灌注或血流受損的證據(jù)的患者可能被納入評估手術(shù)血管重建程序的安全性和有效性的試驗，如腦動脈粥樣硬化。

總之，ICAS一直是全世界中風(fēng)的最高負(fù)擔(dān)之一。抗栓治療、血管內(nèi)治療、外科治療和控制危重危險因素是主要的治療方法。為了進(jìn)一步減少腦卒中的復(fù)發(fā)和改善預(yù)后，潛在的治療策略可以是抗血小板和降脂的替代藥物，更精確的靶點(diǎn)控制危險因素，并驗證特定患者受益于血管內(nèi)治療或外科手術(shù)治療等，在未來，我們需要更大規(guī)模的研究與更具體的病人數(shù)據(jù)來指導(dǎo)我們的功能，更好的為病人服務(wù)。