馮佳賓,李娜
(沈陽(yáng)市兒童醫(yī)院,遼寧 沈陽(yáng) 110031)
目前我國(guó)常用的兒童及青春期代謝綜合征(Metabolic syndrome,MS)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]包括國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation,IDF)標(biāo)準(zhǔn)、Cook標(biāo)準(zhǔn)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組標(biāo)準(zhǔn)。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展及生活方式的改變,肥胖、糖尿病及心血管疾病在人群中的發(fā)病率逐漸增加,MS在兒童中的發(fā)病率也逐漸升高。中國(guó)健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查的數(shù)據(jù)(基于全國(guó)人群的研究)[2]顯示,中國(guó)兒童MS患病率從2004~2010年的2.3%上升到2011~2014年的3.2%。中國(guó)龐大的人口數(shù)量表明有1100多萬(wàn)兒童受到該綜合征的影響。MS為多基因、多種環(huán)境相互作用的結(jié)果,與遺傳、免疫、炎癥等均密切相關(guān)。中心性肥胖造成的胰島素抵抗是共同的病理基礎(chǔ),引發(fā)多種代謝紊亂。微量元素作為生物系統(tǒng)中的一種酶成分,或是細(xì)胞內(nèi)的一種催化劑,通過(guò)影響炎癥及過(guò)氧化、免疫系統(tǒng)、胰島素抵抗等途徑致機(jī)體諸多系統(tǒng)紊亂。此外兒童由于遺傳、飲食結(jié)構(gòu)不合理、生長(zhǎng)快速、獨(dú)特的接觸途徑和特別的脆弱性等原因更易引起微量元素的缺失,進(jìn)而影響機(jī)體代謝,引發(fā)一系列如肥胖、糖尿病等疾病產(chǎn)生。因此本文就必需微量元素鐵失衡、鉻缺乏與代謝綜合征及其相關(guān)性疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制綜述如下。
隨著經(jīng)濟(jì)全球化進(jìn)程的加快,肥胖問(wèn)題呈現(xiàn)出全球流行態(tài)勢(shì),而由肥胖引起的成人疾病的發(fā)病年齡越來(lái)越小,兒童肥胖不僅參與代謝綜合征的始末,還增加成年期患該類疾病的風(fēng)險(xiǎn)。兒童肥胖將直接影響全球人口發(fā)展的質(zhì)量。Jones等[3]檢查了中國(guó)農(nóng)村1613名孕婦補(bǔ)鐵試驗(yàn)參與者的縱向數(shù)據(jù)得出,母親BMI與新生兒鐵狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)且與整個(gè)懷孕期間鐵含量降低相關(guān)。認(rèn)為懷孕期間母親肥胖可能會(huì)通過(guò)炎癥途徑對(duì)母親和新生兒的鐵狀況產(chǎn)生不利影響。Oner等[4]調(diào)查了29名貧血、33名非貧血肥胖青少年及33名非肥胖健康青少年得出,貧血肥胖患者貧血程度較輕,鐵蛋白水平明顯降低,C反應(yīng)蛋白和纖維蛋白原水平顯著升高。認(rèn)為肥胖青少年的貧血可能是由于缺鐵和慢性炎癥所致。Eleni等[5]對(duì)南非1~8.9歲兒童的一項(xiàng)具有全國(guó)代表性的研究進(jìn)行了二次分析后發(fā)現(xiàn),4~8歲兒童隨著糖攝入量的增加微量營(yíng)養(yǎng)素被稀釋,超重/肥胖增加。Maria等[6]對(duì)西班牙巴倫西亞710名學(xué)童(6~9歲)進(jìn)行調(diào)查得出,38.6%的人體重超標(biāo)(19.6%超重,19.0%肥胖),且鐵攝入較低。Aigner等[7]認(rèn)為:肥胖是導(dǎo)致缺鐵的一個(gè)新的危險(xiǎn)因素。鐵狀態(tài)受損與炎癥(TNF-α、IL-1、6等細(xì)胞因子)、脂肪因子(瘦素、抵抗素)和全身性鐵調(diào)節(jié)蛋白Hepcidin表達(dá)增加有關(guān)。鐵缺乏損害線粒體和細(xì)胞能量平衡,涉及十二指腸鐵吸收受損與鐵蛋白低表達(dá)。
低鐵時(shí)可引發(fā)兒童肥胖,而當(dāng)鐵超載時(shí)對(duì)妊娠期糖尿病同樣產(chǎn)生影響。WeiBao等[8]、Anne Marie等[9]通過(guò)回顧性分析發(fā)現(xiàn),每天攝入≥30.0 mg補(bǔ)充鐵婦女的調(diào)整心率為1.83,且認(rèn)為在有妊娠期糖尿病病史的婦女中,攝入更多的總鐵、膳食血紅素鐵和補(bǔ)充鐵與2型妊娠期糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)更高有關(guān)。Katherine等[10]通過(guò)對(duì)妊娠期糖尿病患者的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),妊娠早期血漿鐵蛋白水平與妊娠期糖尿病風(fēng)險(xiǎn)呈顯著正相關(guān)。類似的病例對(duì)照研究,除了該結(jié)論,Shristi等[11]還發(fā)現(xiàn),15~26周患妊娠期糖尿病孕母的Hepcidin濃度顯著高于對(duì)照組16%,且與妊娠期糖尿病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān),并認(rèn)為高鐵儲(chǔ)備可能參與了妊娠期糖尿病的發(fā)展,尤其在妊娠早期。Cuilin等[12]也得到同樣的結(jié)論。此外,Julie等[13]通過(guò)對(duì)1型糖尿病兒童的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),鐵含量增加一倍,1型糖尿病的發(fā)生幾率增加兩倍以上,且新生兒鐵含量越高,16歲前患1型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)越大。
以上數(shù)據(jù)均支持鐵失衡與代謝綜合征的正相關(guān)關(guān)系,且會(huì)增加與之相關(guān)的兒童肥胖、糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)。
鐵失衡通過(guò)改變巨噬細(xì)胞因子的產(chǎn)生和功能而影響宿主的免疫反應(yīng)。鐵缺乏激活M1巨噬細(xì)胞刺激1型T輔助(Th1)適應(yīng)性反應(yīng)。鐵超載增加M2巨噬細(xì)胞刺激體液免疫、免疫調(diào)節(jié)和抗炎功能、促纖維化和修復(fù)活性、寄生蟲抗性和腫瘤促進(jìn)所必需的Th2適應(yīng)性反應(yīng)。Hepcidin通過(guò)與鐵蛋白,如鐵卟啉-1(FPN1)結(jié)合并誘導(dǎo)其在溶酶體中的內(nèi)化和降解來(lái)控制腸細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肝細(xì)胞調(diào)節(jié)鐵循環(huán),還可抑制從飲食中吸收鐵和從循環(huán)巨噬細(xì)胞及其他機(jī)體儲(chǔ)存中釋放鐵,最終導(dǎo)致循環(huán)鐵水平下降。炎癥反應(yīng)可產(chǎn)生如脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2(Lipocalin-2)的蛋白質(zhì),通過(guò)螯合鐵、限制致病菌對(duì)鐵的利用,在先天免疫中發(fā)揮作用,還可下調(diào)鐵蛋白的表達(dá),易引發(fā)肥胖。血紅素-鐵分解代謝調(diào)節(jié):血紅素雙氧酶是包括吲哚胺及色氨酸2,3-雙加氧酶(TDO)在內(nèi)的一類酶,可分解代謝血紅素,產(chǎn)生的CO等氣體分子促進(jìn)LPS刺激IL-10的分泌,誘導(dǎo)HO-1的表達(dá)。HO-1結(jié)合、調(diào)節(jié)各種血紅素基團(tuán)中的鐵及活性,并負(fù)調(diào)控巨噬細(xì)胞產(chǎn)生ROS,可保護(hù)巨噬細(xì)胞免受NOX、COX等相關(guān)的氧化應(yīng)激。且巨噬細(xì)胞中HO-1的持續(xù)表達(dá)與肥胖相關(guān)的慢性代謝性炎癥有關(guān)。胱硫醚β合成酶(CBS)-鐵血紅素對(duì)巨噬細(xì)胞氧化還原敏感,當(dāng)血紅素被氧化時(shí),酶是完全活躍的,在轉(zhuǎn)錄水平上,通過(guò)PRR-Toll樣受體4(TLR4)信號(hào)介導(dǎo)的NF-κB活化、轉(zhuǎn)錄因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及激活因子家族(STAT)激活干擾素-γ(IFN-γ)受體下游,可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表達(dá)誘導(dǎo)性NOS。鐵超載時(shí)激活轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子-2(Nrf2),Nrf2參與血紅素-鐵代謝的基因的轉(zhuǎn)錄,進(jìn)而抑制NOX等的表達(dá),并可通過(guò)調(diào)控HO-1,限制了血紅素的有效性[14-17]。
除了免疫系統(tǒng),在遺傳水平上,鐵伴侶蛋白-PCBP家族蛋白,能將鐵傳遞給以非血紅素鐵作為輔助因子的蛋白質(zhì)。如缺鐵缺氧誘導(dǎo)因子(HIF),在低鐵低氧條件下,可調(diào)節(jié)α亞基(HIF1-3α)與廣泛表達(dá)的β亞單位(ARNT)形成復(fù)合物,影響細(xì)胞核調(diào)控其基因轉(zhuǎn)錄。其中HIF1α異構(gòu)體的激活還可觸發(fā)有氧糖酵解而調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的功能。鐵缺乏時(shí)激活巨噬細(xì)胞中芳烴受體(AhR)的轉(zhuǎn)錄因子,調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的活化。與鐵吸收及轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的基因,如轉(zhuǎn)鐵蛋白 (TF)、DMT1(SLC11A2)、銅藍(lán)蛋白 (CP)、Hepcidin 調(diào)節(jié)基因TMPRSS6的突變易導(dǎo)致鐵缺乏。細(xì)胞鐵穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)者-鐵調(diào)節(jié)蛋白(IRPS)增高,通過(guò)與鐵蛋白的mRNA 5‘非翻譯區(qū)(UTR)中的鐵反應(yīng)元件(IRES)結(jié)合,抑制了鐵蛋白及其翻譯。通過(guò)與TFR1和DMT1的mRNA 3’UTR中的IRES結(jié)合,穩(wěn)定了高效翻譯。抑制SRSF7與Fas-mRNA的結(jié)合和排除,致促凋亡的外顯子6表達(dá)增加,促進(jìn)凋亡因子的產(chǎn)生[14-16]。
Yuejun等[18]選取62名受試者進(jìn)行為期4個(gè)月的每日分別服用1.2g含鉻膳食補(bǔ)充劑或安慰劑,隨訪得出,膳食補(bǔ)充劑組空腹血糖較安慰劑組下降,且隨著鉻增加,脫脂質(zhì)量(%)增加。認(rèn)為在超重或肥胖的糖尿病前期患者中,用含鉻膳食補(bǔ)充劑治療可降低空腹血糖、增加脫脂質(zhì)量,為預(yù)防糖尿病開(kāi)辟新的途徑。Dioni等[19]分析90例意大利人的尿鉻得出,在篩選的前 10個(gè) miRNAs中,9個(gè) (miR-451、miR-301、miR-15b、miR-21、miR-26a、miR-362-3p、miR-182、miR-183和miR-486-3p)與鉻相關(guān),在篩選階段,43個(gè)miRNA與鉻呈負(fù)相關(guān),表明miR-451和miR-486-3p參與了鉻水平與代謝性疾病。
此外,Robert等[20]用BT 5000隨機(jī)存取化學(xué)分析儀測(cè)定加納Bolgatanga區(qū)2型糖尿病患者得出:糖尿病患者低密度脂蛋白(LDL)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、極低密度脂蛋白(VL DL)、胰島素(INS)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、高密度脂蛋白(HOMAIR)顯著升高,血漿鉻顯著降低。認(rèn)為低血鉻與高血糖、高胰島素血癥、胰島素抵抗和高炎癥標(biāo)志物CRP有關(guān)。劉宋芳等[21]通過(guò)收集相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)分析顯示,糖尿病組人群中血清鉻濃度比對(duì)照組人群低0.07μmol/L,表明鉻缺乏會(huì)增加糖尿病的發(fā)病率。Yuming等[22]隨機(jī)調(diào)查了7個(gè)在線數(shù)據(jù)庫(kù),對(duì)含鉻中藥天麥消渴片(TMXKT)聯(lián)合常規(guī)療法與安慰劑或常規(guī)療法進(jìn)行比較,前者可降低空腹血糖水平、2hPG、HbA1c和體重指數(shù),認(rèn)為TMXKT聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)初診T2 DM是有益的。Kannan等[23]測(cè)定42例初診2型糖尿病患者血清鉻濃度得出,2型糖尿病患者血清鉻水平明顯低于正常對(duì)照組,HbA1c值與血清鉻濃度呈顯著負(fù)相關(guān)。認(rèn)為鉻水平的顯著降低可能是2型糖尿病患者對(duì)氧化應(yīng)激的代謝反應(yīng)的指標(biāo)。
以上數(shù)據(jù)均支持低鉻與肥胖、糖尿病的負(fù)向相關(guān)性。
鉻缺乏降低子代脂肪細(xì)胞miRNAs的表達(dá),從而上調(diào)MAPK通路。MAPK信號(hào)通路位于許多不同DNA甲基化的中心,是基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵調(diào)控因子,調(diào)節(jié)許多細(xì)胞過(guò)程。如miR-149通過(guò)抑制sirtuin-1(sirtuin-1)/過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔活化子-1α(pgc-1α)通路,抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-2(PARP-2)的表達(dá)。鉻缺乏時(shí)激活Zfp423啟動(dòng)子的DNA甲基化和組蛋白修飾,從而致祖細(xì)胞PPARγ和C/EBP的表達(dá),激活胎鼠的成脂分化。其中PPARγ可誘導(dǎo)脂解素(脂蛋白脂酶)和脂肪酸合酶(脂肪酸合酶)的表達(dá),從而調(diào)節(jié)脂肪酸的吸收和合成。C/EBPs觸發(fā)脂肪轉(zhuǎn)錄因子γ誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子SREBP1mRNA的表達(dá),激活LPL和脂肪酸合成酶,致脂肪細(xì)胞分化、細(xì)胞內(nèi)谷氨酰胺水解酶(TGS)水解和脂肪細(xì)胞釋放脂肪酸。鉻缺乏升高血清TNF-α水平,從而促進(jìn)TAB2與TAK1的相互作用致p38磷酸化。鉻缺乏升高子代血清脂質(zhì)氫過(guò)氧化物的終產(chǎn)物-MDA水平,降低氧化應(yīng)激的重要生物標(biāo)志物-GSH/GSSG比值。鉻缺乏通過(guò)調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)通路和Wnt信號(hào)通路影響幼崽的糖代謝,抑制胰島素信號(hào)通路。如胰島素受體底物2(Irs2)、磷脂酰肌醇3激酶催化α多肽(PI3KCA)和胸腺瘤病毒上皮癌基因(Akt1)。激活Wnt信號(hào)通路還可上調(diào)β-catenin、TCF7L2、Wnt5AmRNA及Wnt5B的表達(dá),在胚胎發(fā)育、細(xì)胞命運(yùn)和遷移、腫瘤發(fā)生和器官發(fā)生中起關(guān)鍵作用。其中β-catenin在細(xì)胞核中與T細(xì)胞因子結(jié)合。TCF7L2是TCF家族中唯一的2型糖尿病候選基因。Wnt5B基因的單核苷酸多態(tài)性(SNP)位點(diǎn)與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。Wnt信號(hào)可改變Akt激酶的活性,Akt可激活FoxO1的磷酸化,F(xiàn)oxO1在細(xì)胞核中調(diào)節(jié)肝糖異生的兩個(gè)關(guān)鍵酶G6pc和Pck2(PEPCK)的表達(dá),從而調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。鉻缺乏增加肝臟中細(xì)胞因子信號(hào)2(Socs2)的表達(dá)。Socss可以抑制細(xì)胞因子誘導(dǎo)的信號(hào)通路,如IRS(PI3K-Akt通路的激活有關(guān)),進(jìn)而損害PI3K-Akt信號(hào),而PI3K-Akt通路介導(dǎo)胰島素的大部分代謝[24-27]。
微量元素鋅、鐵、鉻失衡與兒童代謝綜合征密切相關(guān),本文從肥胖、糖尿病兩方面論述了必須微量元素鋅缺乏、鐵失衡、鉻缺乏與代謝綜合征的最新研究進(jìn)展。多項(xiàng)研究表明,各種內(nèi)源性及外源性因素均可影響微量元素的穩(wěn)態(tài),而平衡的微量元素對(duì)于維持機(jī)體正常的氧化應(yīng)激、免疫、遺傳等多個(gè)方面的穩(wěn)定至關(guān)重要。因此微量元素應(yīng)被視為潛在的臨床治療劑及臨床健康狀況的評(píng)估指標(biāo),在對(duì)兒童代謝性疾病的早期預(yù)防及診治、避免成人期患代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)、提高兒童及成人生活質(zhì)量等方面是具有極大意義的。