腸易激綜合征發(fā)病機(jī)制的臨床研究進(jìn)展

馬昕，丁向萍，權(quán)芮

(甘肅省第二人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000)

0 引言

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一種常見的功能障礙綜合征，臨床癥狀表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的腹痛，其緩解與排便相關(guān)或伴隨排便習(xí)慣改變，并時(shí)常伴隨有腹脹癥狀[1]，其患病率大約占全球10%的人口[2]，在亞洲國家，其發(fā)病率約為5%～10%[3-4]?，F(xiàn)如今，隨著人們生活水平的提高、壓力的增加及生活方式的改變，IBS的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢[5]，嚴(yán)重影響著患者的日常生活質(zhì)量和工作狀態(tài)。2016年功能性胃腸病羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)[6]將IBS定義為反復(fù)發(fā)作的腹痛，癥狀出現(xiàn)至少6個(gè)月并且近3個(gè)月每周發(fā)作至少1天，并伴有以下兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上：①與排便相關(guān)；②發(fā)作伴隨排便頻率的改變；③發(fā)作伴隨大便性狀的改變。臨床上根據(jù)各類IBS的臨床癥狀表現(xiàn)[7]，可以分為腹瀉型、便秘型、混合型、不定型四種臨床類型。①IBS便秘型(IBS-C)：硬便或塊狀便排便比例≥25%，稀便(糊狀便)或水樣便排便比例＜25%；②IBS腹瀉型(IBS-D)：稀便(糊狀便)或水樣便排便比例≥25%，硬便或塊狀便排便比例＜25%；③混合型IBS(IBS-M)：硬便或塊狀便排便比例＞25%，稀便(糊狀便)或水樣便排便比例≥25%；④不定型IBS(IBS-U)：糞便的性狀不符合上述IBS-C，D，M之中的任一標(biāo)準(zhǔn)，亞型之間可互相轉(zhuǎn)換或重疊。其中以IBS-D最為常見，其發(fā)病率高，影響面廣，好發(fā)于中青年。

隨著生活節(jié)奏的加快，人們承受的各種壓力也越來越大，壓力會直接導(dǎo)致內(nèi)分泌和神經(jīng)功能紊亂，直接可以誘發(fā)IBS，患病率不斷增高。另外科技和經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，醫(yī)保制度的覆蓋面越來越多，人們的醫(yī)療保健意識和素養(yǎng)，臨床就診患者數(shù)量不斷增加，這導(dǎo)致近年來IBS就診率和檢出率不斷增高，這也是患病率增高的原因之一。2012年國內(nèi)IBS患者達(dá)10%，該病以中青年患者居多，女性是男性的1.67倍，患病后嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，預(yù)后不佳[8]。此外，最新的研究還表明，腸道微生物是IBS發(fā)病機(jī)制的重要關(guān)鍵因素。IBS 具有“難 治性、易復(fù)發(fā)”特點(diǎn)，目前無法徹底治愈，基于本病的現(xiàn)狀，現(xiàn)階段治療的目標(biāo)是改善臨床癥狀，解除患者顧慮，提高生活質(zhì)量。從診斷學(xué)角度講，IBS無器質(zhì)性病理改變，也沒有特異的生物學(xué)標(biāo)志，所以很難通過臨床檢查發(fā)現(xiàn)可見的指標(biāo)變異，再加之人體內(nèi)個(gè)體體質(zhì)差異等在臨床上具體表現(xiàn)差異更大，其病因與發(fā)病機(jī)制又不明確，因此IBS的規(guī)范診斷和準(zhǔn)確治療一直是困擾臨床的一項(xiàng)大難題，其診斷絕大部分是采取排除法來診斷IBS。

IBS的確切病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，最近共識指南[9]認(rèn)為IBS是多因素起源，不良的生活方式與飲食、胃腸道動力異常、內(nèi)臟高敏感、腸道菌群失調(diào)、遺傳因素、腸道感染與免疫因素、精神心理因素、腦-腸軸調(diào)節(jié)異常等[10-15]均認(rèn)是誘發(fā)IBS發(fā)病的誘因。本研究旨在闡明IBS的可能的病因。

1 不良的生活方式與飲食

大多數(shù)IBS患者都存在不良的生活方式，如不規(guī)律的進(jìn)食習(xí)慣、日常缺乏運(yùn)動、睡眠障礙、時(shí)常伴有焦慮、抑郁情緒等。研究顯示，不規(guī)律進(jìn)餐者的IBS患病率較正常進(jìn)餐者為3倍以上，缺乏運(yùn)動者的IBS患病率較鍛煉充足者為3倍以上[16]。FODMAPs是一種短鏈碳水化合物，很容易被腸道細(xì)菌發(fā)酵成甲烷和氫氣，但難以在腸道吸收[17]。攝入FODMAPs會導(dǎo)致約70%的患者出現(xiàn)腹脹、腹痛和其他IBS癥狀。短鏈脂肪酸也是FODMAPs發(fā)酵的另一個(gè)副產(chǎn)品。FODMAPs產(chǎn)生的氣體導(dǎo)致IBS的腹脹癥狀。FODMAPs的滲透作用也增加了腔內(nèi)液體，這可能導(dǎo)致胃腸道擴(kuò)張和刺激腸道運(yùn)動異常。此外，在IBS患者中，攝入谷蛋白黏膠質(zhì)，癥狀往往也會加重。IBS患者在食用谷蛋白后出現(xiàn)腹痛等相關(guān)癥狀，但根據(jù)組織學(xué)和血清學(xué)評估，沒有明確證據(jù)表明存在腹腔疾病。這種情況，即所謂的“非腹腔麩質(zhì)敏感性”，可能與IBS樣癥狀的發(fā)展有關(guān)。飲食還能通過調(diào)節(jié)正常腸道微環(huán)境(包括結(jié)腸發(fā)酵減少、腸道微生物組成改變、腸道免疫系統(tǒng)抗原活化減少)在IBS發(fā)病過程中起著至關(guān)重要的作用。

2 胃腸道動力異常

胃腸道動力改變是IBS的一個(gè)標(biāo)志。胃腸道動力異常主要表現(xiàn)在：①結(jié)腸動力異常：具體表現(xiàn)在結(jié)腸傳輸速度上，IBS-D患者提高，IBS-C患者降低，但還沒有證實(shí)便秘(或腹瀉)患者的結(jié)腸動力模式是否具備固定性；②肛門直腸動力異常；③小腸及其他部位動力異常對于引起胃腸動力異常的原因涉及腸道神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸激素、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)等。5-羥色胺為胃腸道關(guān)鍵的神經(jīng)遞質(zhì)以及旁分泌信使，作為信號分子在胃腸道運(yùn)動與感知功能調(diào)控方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。5-HT主要是由腸黏膜嗜鉻細(xì)胞合成，對維持腸道穩(wěn)態(tài)，調(diào)控胃腸分泌和腸蠕動有著重要作用。5-HT受體至少包含七種亞型，而參與胃腸動力調(diào)控的主要是 5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT7。胃腸激素對于胃腸運(yùn)動發(fā)揮著關(guān)鍵性的調(diào)節(jié)作用，現(xiàn)今已明確的同IBS發(fā)病存在聯(lián)系的胃腸激素包括P物質(zhì)、膽囊收縮素、生長抑素、血管活性腸肽以及胃動素等。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)[18]，與健康人對比，IBS-D患者血漿5-HT 水平顯著升高，血管活性腸肽水平均顯著下降。此外，腸道菌群與其代謝產(chǎn)物能夠經(jīng)由腸神經(jīng)元、腸肌層巨噬細(xì)胞以及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等干預(yù)胃腸道蠕動。含雙歧桿菌成分的發(fā)酵乳制品可提高胃腸道運(yùn)轉(zhuǎn)速度，在一定程度上緩解IBS-C患者的癥狀，且含雙歧桿菌成分的益生菌，能夠使胃腸道蠕動速度減慢，使IBS-D患者的大便稠度和總體癥狀得以改善。

3 內(nèi)臟高敏感

一項(xiàng)研究表明，腸易激綜合征患者臨床癥狀與內(nèi)臟敏感性密不可分[19]。胃腸道有一個(gè)廣泛的內(nèi)臟神經(jīng)系統(tǒng)，稱為腸神經(jīng)系統(tǒng)(Enteric Nervous System，ENS)，由神經(jīng)細(xì)胞、腸神經(jīng)節(jié)及這些神經(jīng)節(jié)之間的神經(jīng)連接和神經(jīng)纖維組成，是腸壁內(nèi)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)構(gòu)成的復(fù)雜神經(jīng) 網(wǎng)絡(luò)，因與大腦有著許多共同之處，故而有“第二大腦”之譽(yù)[20]。作為最大的外周神經(jīng)系統(tǒng)分支，調(diào)節(jié)大部分腸道功能，尤其對腸壁肌肉、內(nèi)皮和固有血管 的活動以及胃腸胰腺體液的分泌有重要的調(diào)節(jié)作用。ENS與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)完全分離，可將信號直接投射到交感神經(jīng)節(jié)、胰腺、膽囊和脊髓等發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。它并不完全自主獨(dú)立，而是一個(gè)綜合控制系統(tǒng)，包括局部腸反射、通過交感神經(jīng)節(jié)的反射以及從腸道到CNS的反射之間的相互作用。ENS缺失或有缺陷時(shí)，會引起各種胃腸道疾病，如便秘、嘔吐和腹痛等?，F(xiàn)有的研究認(rèn)為內(nèi)臟超敏反應(yīng)是IBS相關(guān)性腹痛的主要病理生理因素，其涉及結(jié)腸初級傳入纖維的敏化，其生物物理性質(zhì)和表達(dá)水平的改變可導(dǎo)致異常的神經(jīng)元活動，可能參與慢性疼痛的形成[21]。

4 腸道菌群

既往有研究結(jié)果表明，腸易激綜合征患者通常存在腸道菌群失調(diào)[22-23]，患者腸道微生態(tài)處于失衡狀態(tài)[24-25]。IBS患者腸道菌群的多樣性和豐富度與健康對照者有顯著區(qū)別，不同亞型患者腸道菌群的組成也各不相同，這種差異可能會影響IBS相關(guān)癥狀的嚴(yán)重程度。富含梭狀芽孢桿菌的微生物群可能會致使IBS-D患者過量的糞便膽汁酸排泄與合成，胃腸道腔內(nèi)過量的糞便膽汁酸為IBS-D重要的致病因素[21]。此外，腸道菌群與代謝之間不僅關(guān)系復(fù)雜且具有相互作用。人體腸道內(nèi)的微生物群是一個(gè)復(fù)雜的微生物群落，是一個(gè)由親菌和抗炎菌組成的動態(tài)環(huán)境。除了細(xì)菌，腸道微生物如古生菌、真菌和病毒在健康個(gè)體中以共生的形式存在。胃腸道內(nèi)細(xì) 菌大致包括厚壁菌門(64%)、擬桿菌門 (23%)、變形桿菌門(8%)和放線菌門(3%)。然而，到目前為止，1000種細(xì)菌中，只有大約1/3被鑒定出來。與腸道相關(guān)的產(chǎn)甲烷菌包括史密斯甲烷菌 (94%)、斯塔德曼菌(23%)、念珠菌等。當(dāng)多糖被腸 道細(xì)菌發(fā)酵時(shí)，氫氣(H2)和甲烷(CH4)等氣體作為 副產(chǎn)品產(chǎn)生，此外，短鏈脂肪酸、如醋酸鹽、丙酸和丁酸鹽也由大腸桿菌產(chǎn)生，這些短鏈脂肪酸和氣體可以影響腸道運(yùn)動和腸道通透性。

5 遺傳因素

一項(xiàng)國外研究結(jié)果證實(shí)，IBS 的患者存在家族集聚現(xiàn)象，是一種可影響家庭幾 代成員的常見疾病[26]。IBS的遺傳風(fēng)險(xiǎn)范圍從混合常見變異的復(fù)雜多基因病例到罕見的單基因畸變。據(jù)報(bào)道[27]，編碼鈉通道離子SC5NA基因突變的發(fā)現(xiàn)，與IBS患者腹痛相關(guān)，是基因畸變誘發(fā)IBS臨床癥狀的一個(gè)顯著例子。

6 腸道感染與免疫因素

IBS的發(fā)病機(jī)制與低級別黏膜炎癥有關(guān)。約25%的IBS患者癥狀起自胃腸炎、痢疾等感染性疾病。IBS患者的黏膜炎癥常與細(xì)菌、寄生蟲或病毒引起的感染性腸胃炎史有關(guān)，稱為感染性腸易激綜合征。這種情況可能源于上皮屏障受損、感染后的改變、腸道微生物失調(diào)和應(yīng)激水平改變，同時(shí)這些都會刺激異常的免疫反應(yīng)。

7 精神心理因素

臨床實(shí)踐中，IBS患者常伴隨著神經(jīng)、精神癥狀，如失眠、煩躁、易怒緊張、神經(jīng)質(zhì)、疑病和病態(tài)就醫(yī)行為等，可見IBS發(fā)生與精神心理社會因素密切相關(guān)。

8 腦-腸軸調(diào)節(jié)異常

隨著胃腸病學(xué)理論的興起，腦腸軸理論也得到了越多關(guān)注。腦腸軸是連接胃腸道系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)，主要涉及3個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)，分別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central Nervous System，CNS)、自主神經(jīng)系統(tǒng) (Autonomic Nervous System，ANS)和腸神經(jīng)系統(tǒng)(Enteric Nervous System，ENS)[28]，這3個(gè)系統(tǒng)的異常傳導(dǎo)引起對胃腸道調(diào)控失常，由此產(chǎn)生IBS癥狀。機(jī)體通過腦腸軸對胃腸功能進(jìn)行多靶點(diǎn)多環(huán)路的調(diào)控機(jī)制稱為腦腸互動。腦腸互動主要由CNS-ANS-ENS實(shí)現(xiàn)。當(dāng)這3大神經(jīng)系統(tǒng)受到刺激后，其對胃腸道的調(diào)控失衡，因而任何影響到CNS-ANSENS傳導(dǎo)的物質(zhì)刺激都能引起IBS反應(yīng)。而神經(jīng)系統(tǒng)自身釋放的遞質(zhì)即腦腸肽也可影響胃腸道，產(chǎn)生IBS反應(yīng)。

9 總結(jié)

腸易激綜合征病程遷延起伏，嚴(yán)重影響患者的正常生活與工作，現(xiàn)在世界范圍內(nèi)普遍存在，是一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題。IBS病因和發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，IBS又是功能性胃腸病的原型，與精神類疾病共病，在羅馬Ⅳ 標(biāo)準(zhǔn)中強(qiáng)調(diào)飲食習(xí)慣、社會心理、文化程度等對IBS的復(fù)雜影響程度[29]。大多數(shù)IBS患者的發(fā)病是多因素引起的，單一的治療方案不可能適用于所有患者。因此，以腸道微生物為基礎(chǔ)的腦腸互動以及其涉及的神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫方面的研究將會是未來研究的重要方向，為未來研究IBS也提供了思路。