腫瘤患者導管相關血栓形成的危險因素分析及管理

張偉，傅麒寧，向志

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院血管外科，重慶 400016)

0 引言

中心靜脈通路裝置(central venous access device，CVAD)具有安全、簡便、置管時間長、避免了反復穿刺的痛苦等優(yōu)勢，廣泛用于腫瘤患者輸注化療藥物、外科補液及腸外營養(yǎng)支持、血流動力學監(jiān)測等方面[1-3]。由于導管長期留置，腫瘤患者潛在的高凝狀態(tài)，容易在導管內(nèi)壁或?qū)Ч芡獗诔霈F(xiàn)血凝塊形成，即導管相關性血栓形成(catheter-related thrombosis，CRT)[4]。CRT作為CVAD置入后最嚴重的非感染性并發(fā)癥，其發(fā)生的位置不同會有不同臨床表現(xiàn)，可能會出現(xiàn)導管失功進而使得治療中斷，血栓脫落導致肺栓塞，以及靜脈狹窄或閉塞和血栓形成后綜合征等[1,5]。由于部分醫(yī)務人員對其認識不足，導致CRT治療及導管管理不當，在一定程度的影響導管的合理使用。

與常規(guī)的靜脈血栓栓塞患者不同，腫瘤患者CRT是一個特殊群體，腫瘤患者CRT的發(fā)病率與腫瘤患者自身狀態(tài)及導管情況共同因素決定[6,7]。同時考慮到腫瘤患者抗凝出血的風險更高，處理CRT比普通人群更復雜[5,6,8]。現(xiàn)將CRT的危險因素及后期管理目前國內(nèi)外相關研究進行簡要綜述，以便更好的使用導管，減少患者痛苦。

1 腫瘤患者CRT發(fā)生危險因素

腫瘤患者CRT中發(fā)病率大約為2.4%-61.5%[9]。根據(jù)Virehow提出的血管內(nèi)凝血三要素以及深靜脈血栓形成的研究，血栓的形成是多重危險因素疊加的結果，CRT也不例外[10]。目前，國內(nèi)外尚無公認的量表來預測CRT發(fā)生風險高低，常見危險因素包括以下情況。

1.1 個人因素

腫瘤是靜脈血栓栓塞癥的獨立危險因素，腫瘤細胞通過釋放促凝血因子、炎癥因子激活凝血系統(tǒng)，分泌纖溶活性抑制物抑制纖溶系統(tǒng)，最終導致血栓形成[11,12]。腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓的風險是非腫瘤患者4至7倍[11]。同時，腫瘤患者一些潛在的個人因素亦會增加CRT的發(fā)生率，例如：化療、手術、年齡、全身或?qū)Ч芟嚓P感染、遺傳性或獲得性高凝狀態(tài)等[12-14]。

1.2 導管因素

1.2.1 導管尖端位置

導管尖端越靠近右心房，尖端所處血管血流量越大，經(jīng)導管輸入的藥物、液體量與血流量比值越低，藥物對血管內(nèi)膜的損傷和對局部血流動力學影響越小[15]。因此，理想的導管尖端位置位于上腔靜脈下三分之一或腔房交界處，此時導管仍處于心房外，也可以避免心律失常[13,16]。研究顯示當導管尖端位于無名靜脈或者無名靜脈與上腔靜脈交接位置的時候，血栓的發(fā)生率時是尖端位于理想位置時的8倍[17]。臨床上在導管在插入過程中可通過X線或心電圖波形變化引導導管尖端到達理想位置；或在導管置入后拍攝正側位胸片確定導管尖端位置是否處于理想位置[18]。

1.2.2 導管與靜脈管腔比值

導管與靜脈管腔比值是指導管插入靜脈血管內(nèi)導管消耗或占據(jù)的留置空間或面積，當比值越大時，導管置入后的血管內(nèi)血流流速越慢，血液出現(xiàn)淤滯[19-21]。目前一項前瞻性研究建議導管與靜脈管腔比值應≤45%；當導管與靜脈管腔比值＞45%時，CRT的發(fā)生率將會增加13倍[20]。由此，在滿足患者治療需求的前提下，建議選擇外徑最小、管腔數(shù)量最少的輸液裝置。

1.2.3 導管材質(zhì)

由于導管缺乏血管內(nèi)皮細胞，導管置入血管內(nèi)繼發(fā)血栓原因如下：一方面導管作為異物暴露在血液中，導管表面會迅速形成一層約100nm的蛋白層，其具有吸附血小板及白細胞和釋放出促凝物質(zhì)激活凝血系統(tǒng)作用；另一方面導管置入及使用過程中，導管對血管壁的機械刺激，容易引起內(nèi)膜損傷[22,23]。理想的導管材質(zhì)應該是管壁光滑、黏附性低、柔韌性好，置入血管后對血管壁的損傷小。目前，相比以往使用的聚乙烯材質(zhì)導管，聚氨酯和硅膠材質(zhì)的導管發(fā)生CRT相關風險已明顯降低[24]。為了進一步降低CRT發(fā)生率，肝素涂層的中心靜脈導管應運而生，其具有短時間內(nèi)降低CRT發(fā)生率，但肝素涂層不能有效地長期維持，不能持久且足夠的發(fā)揮抗凝作用[25]。因此，中心靜脈導管材質(zhì)還需進一步研究。

1.2.4 導管置入的位置

大量的研究表明CRT的發(fā)生率與導管置入部位相關，其中股靜脈置管風險最高，其次是鎖骨下靜脈、頸內(nèi)靜脈[26]。左側CRT的發(fā)生率遠高于右側，主要原因是在上肢靜脈系統(tǒng)中，左側靜脈經(jīng)由2個較大的角度轉折匯入；在下肢靜脈系統(tǒng)中，部分患者合并左側髂靜脈壓迫綜合，這些解剖因素增加了流動障礙、靜脈壁粘連和內(nèi)皮損傷的可能性[27,28]。但是，導管置入前除了考慮導管置入位置，還應考慮置入段血管條件(是否扭曲、有無狹窄)、既往導管置入史、穿刺區(qū)域有無感染，導管相關并發(fā)癥的可能性和插入位置，腫瘤患者還應考慮導管置入段血管走行區(qū)域有無腫瘤外源性壓迫，后期腫瘤放療照射對導管的影響。

1.3 操作相關因素

1.3.1 導管的置入方法

穿刺及導管置入會對血管內(nèi)膜造成一定損傷，減少穿刺次數(shù)以及輕柔置入導管可以降低血栓形成的風險[29]。因此，操作者應熟練掌握穿刺技術、規(guī)范操作步驟，同時在超聲引導下穿刺血管，避免反復穿刺、減少置管過程中對血管內(nèi)膜造成的損傷。

1.3.2 導管的使用

護士在使用導管過程中，規(guī)范的沖管和封管操作，盡量避免輸注完成后藥物和血液在管內(nèi)的留置，降低導管內(nèi)血栓形成[30]。

2 抗凝藥物對預防腫瘤患者CRT是否有益處

腫瘤患者置入導管后發(fā)生CRT是不可避免的，大多數(shù)CRT發(fā)生時間在置管后2周以內(nèi)[31]。針對腫瘤患者開展多項隨機對照試驗，通過對比華法林、肝素、新型口服抗凝藥物作為預防性抗凝藥物來驗證是否有預防CRT的作用；但是目前抗凝藥物在預防導管相關血栓上獲益仍無定論[32,33]。因此，各相關指南針對腫瘤患者不推薦使用抗凝藥物或溶栓藥物來單純預防CRT[34,35]。然而，下肢深靜脈血栓形成及肺栓塞通常比CRT產(chǎn)生更大危害，對于發(fā)生血栓栓塞癥高危腫瘤病人，仍需對該部分患者采取相應預防措施。未來可能需要特定CRT危險因素的評分量表來評估腫瘤患者發(fā)生CRT的概率，從而細分出可從預防性使用抗凝劑中獲益的特殊人群。

3 腫瘤患者CRT發(fā)生后導管的管理

CRT發(fā)生后主要目標是減輕患者的癥狀，防止血栓進一步向中心靜脈或周圍靜脈蔓延，并降低慢性靜脈閉塞、深靜脈血栓形成后綜合征發(fā)生率，與此同時盡可能延長導管的使用時間，減少非必要拔除導管[5,34]。目前對發(fā)生CRT后導管的管理研究有限，指南建議對CRT予以抗凝治療，但無論是劑量還是療程，都是基于對下肢深靜脈血栓治療的經(jīng)驗。

3.1 導管是否拔出及拔出時機

對于急性CRT患者，部分醫(yī)護人員擔心血栓脫落致肺栓塞風險，選擇拔出導管。但即使移除導管，由于治療需要，通常需要在新的部位重新插入另一條導管；且對于部分腫瘤患者對導管高度依賴而建立新通路存在明顯困難，保留導管的價值可能超過血栓帶來的潛在風險[10,35]。目前有研究已經(jīng)證實腫瘤患者在治療需要且導管位置及功能良好的情況下，建議保留導管，并繼續(xù)使用該導管維持治療[34]。

當患者不再需要導管情況下，何時拔除導管目前暫缺乏臨床研究。結合血栓的病程進展，大多數(shù)研究認為在接受一段時間(2周后)抗凝治療后，待血栓穩(wěn)定之后再拔管，降低血栓脫落引起肺栓塞的風險[34]。

3.2 無癥狀導管血栓是否需要抗凝

對于無癥狀導管血栓是否需要治療，目前尚未達成共識。有學者認為無癥狀的上肢深靜脈血栓同樣可以導致鎖骨下靜脈的慢性閉塞，影響到后期再次置管，使其喪失了再次作為中心靜脈通路入路的機會[36]。但最近國外一項前瞻性研究報告兒童無癥狀CRT的急性或遠期并發(fā)癥發(fā)生率很低，因此對于兒童無癥狀CRT可能不需要抗凝治療[37]。國內(nèi)一項基于輸液港的研究也發(fā)現(xiàn)抗凝治療并未對無癥狀CRT帶來確切收益[38]。由此，《輸液導管相關靜脈血栓形成防治中國專家共識(2020版)》[39]給出建議對于無癥狀導管相關血栓，主要進行觀察隨訪。就筆者而言，對于無癥狀CRT可借鑒ACCP10對于小腿遠端無嚴重癥狀的急性孤立DVT的處理意見：單純影像學隨訪優(yōu)于抗凝治療。

3.3 有癥狀導管相關血栓的抗凝劑量和療程

對于癥狀性導管相關血栓，指南推薦使用低分子量肝素作為腫瘤患者CRT的初始治療策略，但對抗凝劑量的選擇及抗凝時長不盡相同[5,33,34]。目前需要前瞻性研究對抗凝時間及其對CRT復發(fā)、深靜脈血栓形成后綜合征和出血預后的影響進行綜合研究，更好地確定CRT的治療方案，評估CRT患者的最佳抗凝時間。

4 總結

隨著中心靜脈導管在腫瘤人群中的廣泛使用，CRT也越來越受到研究人員的廣泛關注。腫瘤患者發(fā)生CRT涉及危險因素眾多，醫(yī)護人員通過加強對CRT危險因素的認知，可以降低因?qū)Ч芤蛩鼗虿僮饕蛩貙е翪RT發(fā)生率。充分合理的使用導管，做到管盡其用，不僅改善患者在治療期間的生活質(zhì)量，更是保護患者不可再生的靜脈資源。同時，對于CRT形成后導管的管理仍需要展開大量臨床研究，提供更好的臨床證據(jù)。