膿毒癥抗凝治療的研究進展

李翔，楊春燕，周藝蕉

（昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院 急診重癥醫(yī)學科，云南 昆明 650101）

0 引言

膿毒癥（Sepsis）是一種由感染引起的機體生理、病理和生化異常的臨床綜合征。發(fā)生膿毒癥時凝血反應與炎癥反應交互作用，最終可使患者發(fā)生多器官功能衰竭（multiply organ failure，MOF）。最新的膿毒癥指南指出了抗凝策略的新認識，在該指南中，抗凝血酶（antithrombin，AT）用于改善膿毒癥及膿毒性休克患者凝血功能被否定，因為進行的III期臨床試驗表明，抗凝血酶不但不能改善患者生存率，而且增加大出血的風險，即便是在伴發(fā)DIC的膿毒癥患者中，還需進一步臨床研究予以證實。由此可見，對于膿毒癥是否應該抗凝治療存在爭議，然而膿毒癥患者出現(xiàn)凝血功能的紊亂具備充足的理論基礎，其中主要有生理性抗凝通路下調(diào)、促凝途徑功能上調(diào)、纖溶系統(tǒng)抑制機制，其與炎癥反應互相影響，使患者病情不斷惡化。對于恢復膿毒癥患者凝血與抗凝的平衡很重要，但與此同時又可能增加大出血等并發(fā)癥，在臨床研究中如何找到最佳截點得到有說服力的研究結(jié)果，本文就此展開綜述。膿毒癥抗凝治療的核心是在不影響免疫防御能力的前提下，使膿毒癥患者的炎癥與凝血和抗凝系統(tǒng)之間平衡恢復。通過維持凝血與抗凝平衡達到改善患者病情嚴重程度及病死率的目的。然而多年的研究結(jié)果的不確定性，使膿毒癥的抗凝治療一直備受爭論，但前人對于這一領(lǐng)域的研究卻從未中斷過。

1 膿毒癥患者抗凝治療的藥物研究

1.1 AT。Tagami T等[1]研究發(fā)現(xiàn)使用AT-Ⅲ對膿毒癥患者抗凝治療可改善其28d病死率。然而，在此之后進行的一項Meta分析表明，使用AT抗凝治療并不能使膿毒癥及膿毒癥相關(guān)性的DIC患者病死率明顯下降，而且還有可能增加出血風險?？赡芤蚺R床研究的治療效果的不確定性，2016年的拯救膿毒癥運動中，明確提出了反對ATⅢ在膿毒癥及膿毒癥休克中的應用。對于膿毒癥相關(guān)性DIC患者使用AT是否能降低其病死率仍然存在很大爭議，尚需要今后大規(guī)模隨機對照研究提供更有力證據(jù)。

1.2 血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin，TM）。Yamakawa K等[2]進行的一項Meta分析發(fā)現(xiàn)，僅在一些觀察性研究可以證實rh-TM能夠使膿毒癥相關(guān)DIC患者的病死率下降，對于RCT研究中并不能明顯降低患者病死率，可能是由于納入的RCT包含的患者較少及研究診斷標準不同引起。將rh-TM用于膿毒癥相關(guān)DIC患者抗凝治療希望較大，但其明確的臨床作用還需要大規(guī)模隨機對照試驗證實。

1.3 活化凝血酶激活的纖溶抑制物。TFPI是重要的生理性抗凝物。TFPI的生物活性及安全性已在健康受試者及膿毒癥患者進行，受試者表現(xiàn)出良好的耐受性并且沒有增加出血風險。然而曾進行全球多中心參與的使用TFPI治療嚴重社區(qū)獲得性肺炎RCT研究，結(jié)果顯示TFPI沒有降低病死率的作用。因此TFPI治療膿毒癥患者的安全性及有效性還需進一步的研究予以證實。

1.4 APC。在2001年，一項研究發(fā)現(xiàn)APC能夠使嚴重膿毒癥患者的病死率降低，因此2004年SSC指南的推薦使用APC對膿毒癥患者抗凝治療。然而，在2012年，進行的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)APC不能使感染性休克患者的病死率降低[3]。同年SSC指南也不再推薦膿毒癥患者使用APC治療抗凝治療。

1.5 肝素。肝素治療膿毒癥的臨床研究結(jié)果尚未得到一直結(jié)果。肝素是目前臨床上應用最為廣泛的抗凝藥物，也是治療DIC的常用藥，其主要通過增加AT的抗凝作用而發(fā)揮作用。Wang C等[4]進行的一項Meta分析顯示肝素能夠降低嚴重膿毒癥患者28 d病死率，同時不增加患者的出血的風險。在此之后，一項評價肝素治療不同嚴重程度的膿毒癥患者的Meta分析發(fā)現(xiàn)肝素降低病死率的結(jié)果尚不確定，仍需要進一步的研究來證實。肝素還有一定抗炎作用和保護血管EC免遭損傷的作用。鑒于肝素的抗炎、抗凝的雙重作用，且出血風險小，有望在今后廣泛應用于臨床中，有必要各專業(yè)人員進行大規(guī)模的RCT予以證實。

2 血栓彈力圖在膿毒癥患者中的應用

血栓彈力圖（thromboela-stogram，TEG）可動態(tài)反映血液凝固的整個過程，為臨床工作者展示出血凝塊的強度、血凝塊形成的速度與血凝塊的纖溶水平等全面且有價值的凝血相關(guān)信息。眾多研究者對血栓彈力圖識別凝血功能紊亂及指導抗凝治療做了一系列研究，也對相關(guān)領(lǐng)域科研工作者提供了大量有用數(shù)據(jù)。

陳瑞娟等[5]對30例新入院的膿毒癥患者進行的一項前瞻性研究研究發(fā)現(xiàn)相比于常規(guī)凝血試驗，TEG能較早識別膿毒癥患者的凝血功能紊亂，能夠為臨床提供較早的診斷治療信息。彭月麗[6]研究也發(fā)現(xiàn)，血栓彈力圖可對膿毒癥患者高凝狀態(tài)和病程晚期的低凝狀態(tài)進行識別，而常規(guī)凝血試驗不能及時反映，這對于膿毒癥患者及時治療具有重要的意義?；赥EG能夠早期快速的監(jiān)測膿毒癥患者的凝血功能，相關(guān)領(lǐng)域也對其應用于膿毒癥患者指導抗凝治療進行了研究。以往研究[7]發(fā)現(xiàn)常規(guī)凝血試驗不能反映膿毒癥早期出現(xiàn)的高凝狀態(tài)和病情嚴重時的低凝狀態(tài)改變，而TEG各指標在膿毒癥誘發(fā)凝血啟動的早期即可反映凝血因子綜合作用下出現(xiàn)的凝血酶型高凝狀態(tài)、纖維蛋白原活動增強以及血栓形成風險增加；而在病情嚴重時仍可以反映低凝狀態(tài)的改變。駱繼業(yè)等[8]對48例符合膿毒癥診斷標準患者的臨床資料進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)指導肝素使用的觀察組（TEG指導抗凝）較對照組（常規(guī)凝血指標抗凝）的28 d存活率高、ICU住院時間低、24 h肝素使用率高、肝素使用時間短，使用TEG指導膿毒癥患者抗凝治療較常規(guī)凝血試驗有優(yōu)勢。

3 結(jié)論與展望

膿毒癥早期形成的局部微血管血栓對機體具有保護作用，然而當微血管血栓形成失控后可造成多器官功能障礙。因此，在膿毒癥患者凝血紊亂治療的過程中，過早采取抗凝治療可破壞機體的防御功能，而過晚抗凝又可能增加膿毒癥患者出血等并發(fā)癥，識別有利的微血管內(nèi)血栓形成變?yōu)橛泻Φ奈⒀苎ǖ慕攸c極其重要，在此截點對患者抗凝治療可使膿毒癥患者最大程度獲益。之前相關(guān)領(lǐng)域?qū)τ谀摱景Y患者抗凝治療的研究不能得出統(tǒng)一的結(jié)論，很大程度上可能與抗凝治療的時機以及抗凝治療的群體選擇大不相同有關(guān)。未來研究有望結(jié)合血栓彈力圖快速全面的監(jiān)測膿毒癥患者凝血功能，在DIC發(fā)生前期，高凝狀態(tài)時，選擇抗凝治療，阻止膿毒癥發(fā)展到DIC，引起多器官功能衰竭，從而降低患者死亡率，并可避免在DIC低凝期抗凝增加出血風險，在抗凝過程中注重抗凝的時效性，使膿毒癥患者最大程度受益。