合并阻塞性睡眠呼吸障礙的心房顫動研究新進(jìn)展

韋華清，韋岑

（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬武鳴醫(yī)院，廣西 南寧 530199）

0 引言

心房顫動（Atrial fibrillation, AF）是心衰、心律失常獨(dú)立危險(xiǎn)因素，AF可增加心腦血管疾病如心衰等的發(fā)生率與死亡率[1]。同時(shí)心血管疾病獨(dú)立危險(xiǎn)因子的阻塞性睡眠呼吸障（sleep disordered breathing, SDB），除可誘發(fā)嚴(yán)重心律失常[2]如AF等外，同時(shí)還有增加心腦血管疾病如心肌梗死、中風(fēng)等的發(fā)生率與死亡率[1]。阻塞性SDB發(fā)病率較高，其包括單純鼾癥、上氣道阻力綜合（upper airway resistance syndrome,UAR）和阻塞性睡眠呼吸暫（obstructive sleep apnea, OSA），上述三者中OSA的成人發(fā)病率高達(dá)2%~4%[3]。各年齡組均可發(fā)生阻塞性SDB ，但好發(fā)于中年組。阻塞性SDB主要病因：上氣道解剖異常狹窄、上氣道神經(jīng)-肌張力代償水平下降等，發(fā)病機(jī)制：上氣道可塌陷性、神經(jīng)肌肉因素、上氣道神經(jīng)肌肉病變及體液內(nèi)分泌因素等[4]。AF與OSA之間有著獨(dú)立的關(guān)系，OSA可加速AF的發(fā)生、發(fā)展[5-6]。本文結(jié)合近年來國內(nèi)外學(xué)者對合并阻塞性SDB的AF診治的研究情況，對該病相關(guān)流行病學(xué)研究、病因及發(fā)病機(jī)制、以及治療等各方面進(jìn)行綜述。

1 阻塞性SDB與AF相關(guān)流行病學(xué)研究

1.1 在阻塞性SDB患者中AF流行情況

AF發(fā)生率隨年齡增加而增長，<60歲AF約為1%，75~80歲上升至12%，>80歲超過1/3[7]。男性AF發(fā)病率在各年齡組中均高于女性。研究證實(shí)OSA與AF有一定關(guān)聯(lián)性[8]。阻塞性SDB中的單純鼾癥、UARS及OSA是一類疾病發(fā)生、發(fā)展的不同階段[9]，有著相近的病理生理改變，均可引起高血壓、心律失常等心血管疾病。有關(guān)阻塞性SDB與心律失常關(guān)聯(lián)性情況，多中心、前瞻性縱向調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)[10]，在年齡、性別等無差異的情況下，比較分析無SDB對照組（呼吸紊亂指數(shù)RDI<5次/h，n=338）和重度阻塞性SDB（RDI≥30次/h，n=228）心律失?，F(xiàn)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)重度阻塞性SDB患者AF等多種心律失常明顯高于對照組，其中AF的相對危險(xiǎn)度提高4倍（優(yōu)勢比，4.02；95%可信區(qū)間，1.03-15.74），即重度阻塞性SDB患者與心律失常有關(guān)聯(lián)。AF發(fā)生率與阻塞性SDB嚴(yán)重程度程正相關(guān)[11]。阻塞性SDB可導(dǎo)致心房重構(gòu)，是AF發(fā)生或維持的重要基礎(chǔ)，亦證實(shí)了阻塞性SDB與AF有相關(guān)[12-13]。

1.2 在AF患者中阻塞性SDB發(fā)病情況

在AF患 者 中，SDB較 為 常 見[14]；OSA發(fā) 病 率 為32%~49%，顯著高于一般人群[15]。Neilan等[16]發(fā)現(xiàn)720例AF患者中有142例被確診為OSA，接受肺靜脈隔離 (pulmonary venous isolation，PVI)后隨訪 42個(gè)月，245名患者復(fù)發(fā)AF。AF復(fù)發(fā)的累積發(fā)生率情況，其中OSA患者AF復(fù)發(fā)率51%，無OSA患者AF復(fù)發(fā)率30%。而單純鼾癥、UARS在AF患者中的發(fā)病率相關(guān)研究較為少見。

1.3 合并阻塞性SDB的AF病因及發(fā)病機(jī)制

年齡和男性因子是AF和SDB共同的危險(xiǎn)因子[7,8]，同時(shí)這些危險(xiǎn)因素子是SDB誘發(fā)AF的基礎(chǔ)。再是SDB亦可單獨(dú)引起心臟結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變。

1.4 AF病因及發(fā)病機(jī)制

AF占心律失常住院患者的約1/3。AF與相關(guān)危險(xiǎn)因子年齡呈正相關(guān)即隨年齡增長患病率增高[7]。在人口老齡化問題日益凸顯的今天，隨AF發(fā)病率會不斷增長，AF的防治作為一個(gè)難題將更加突出。AF發(fā)生與發(fā)展機(jī)制較為復(fù)雜、受多種機(jī)制協(xié)同作用，其發(fā)生、維持的重要因素是心房重構(gòu)。心房重構(gòu)包括結(jié)構(gòu)重構(gòu)、電重構(gòu)和代謝重構(gòu)等，它們之間共同存在、相互依存、協(xié)同作用、相互促進(jìn)。因此，對于AF發(fā)生、發(fā)展以及維持的關(guān)鍵因素，今后還需進(jìn)一步從深層次去研究。

1.5 心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)

心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)主要表現(xiàn)為心房纖維化、心房擴(kuò)大。因接受刺激后，肌成纖維細(xì)胞合成細(xì)胞外基質(zhì)（extracellularmatrix，ECM）蛋白并過度沉積是心肌纖維化主要因素，其通過產(chǎn)生ECM并維持心臟ECM的穩(wěn)態(tài)，ECM重構(gòu)是心臟結(jié)構(gòu)和功能改變的不良反應(yīng)。ECM的沉積與降解不平衡和心房重構(gòu)有關(guān)。在心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)進(jìn)程中，增加心房肌組織的基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）,可加強(qiáng)纖維膠原變性、降解過程，同時(shí)刺激膠原合成新的纖維組織。AF患者心房肌組織的MMP-9水平明顯高于竇性心律者，并且MMP-9水平與AF的發(fā)生、維持等有關(guān)[17]。房內(nèi)折返已經(jīng)被證實(shí)為AF的發(fā)生機(jī)制[18]。隨著心房纖維化、膠原蛋白沉積、心肌細(xì)胞肥大等出現(xiàn)及進(jìn)展或加重，促使心房進(jìn)一步擴(kuò)張，導(dǎo)致AF患者心房內(nèi)折返環(huán)增加；這表明心房纖維化等在心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)中發(fā)揮著重要作用。腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS）抑制劑使用可抑制心房纖維化與結(jié)構(gòu)重構(gòu)，延緩AF發(fā)生[19]，即RAAS參與心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)。

1.6 心房電重構(gòu)

電重構(gòu)是指AF時(shí)，出現(xiàn)動作電位時(shí)程縮短（APD）、心房肌細(xì)胞有效不應(yīng)期（AERP）以及傳導(dǎo)速度降低等各種電生理改變。動作電位（AP）復(fù)極需要許多離子電流參與。心律失常是由心房肌離子通道改變、鈣離子處理改變、結(jié)構(gòu)異常和自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡引起的[18]。

鉀離子通道。在心房，鉀離子通道存在方式有：內(nèi)向整流鉀通道（Ik1）、瞬間外向鉀通道（Ito）、延遲整流鉀通道（IKur）等5種亞型。作為重要離子電流之一的鉀離子通道參與AP復(fù)極過程，該通道重構(gòu)在AF的發(fā)生中起重要作用，鉀離子通道電流增強(qiáng)可導(dǎo)致AF的發(fā)生。Ito是AP早期或細(xì)胞復(fù)極化出現(xiàn)的外向電流。Kv1.5下調(diào)延長AERP和APD。AF發(fā)生和電壓門控Kv1.5的下調(diào)相關(guān)[20]。電壓門控Kv1.1的通道改變是患者出現(xiàn)AF病因之一[21]。

鈉離子通道。鈉電流（INa）作為形成AP主要成分，其減少可導(dǎo)致AP幅度降低、以及AP時(shí)程延長，進(jìn)一步導(dǎo)致心房內(nèi)電活動傳導(dǎo)速度減慢，結(jié)果促成多發(fā)子波折返的形成，利于AF發(fā)生、維持和發(fā)展[18]。INa的減少、以及連接蛋白失調(diào)和鈉通道功能障礙能通過減慢傳導(dǎo)促進(jìn)AF發(fā)生[22]。在狗模型-快速心房起搏模型中，Wang等[23]研究發(fā)現(xiàn)，鈉離子通道電流和鈉離子通道亞單位mRNA的表達(dá)均降低。

鈣離子通道。鈣信號是AF發(fā)生和維持的主要機(jī)制，同時(shí)在心房重構(gòu)中擔(dān)負(fù)重要作用。Ryanodine受體（RyR2）是有控制鈣從肌漿網(wǎng)（SR）釋放的鈣通道，在心臟疾病的發(fā)生和進(jìn)展中，其功能紊亂發(fā)揮著關(guān)鍵作用[22,24]。鈣離子通過L型鈣通道（LTCC）進(jìn)入細(xì)胞，可導(dǎo)致繼發(fā)性鈣通過RyR2S的SR鈣釋放。AF時(shí)細(xì)胞內(nèi)鈣聚集，導(dǎo)致鈣超載發(fā)生并激活鈣依賴磷酸酶/細(xì)胞核因子激活T細(xì)胞（NFAT）系統(tǒng)，出現(xiàn)LTCC明顯減少、并降低L型鈣電流（Lca），Lca減低可引起鈣內(nèi)流減少，縮短APD，并促進(jìn)折返，增加AF易感性與誘發(fā)率[25]。

1.7 心房代謝重構(gòu)

葡萄糖、脂肪酸（FA）、乳酸和酮體等是心臟的主要供能物質(zhì)。任何心臟疾病均會導(dǎo)致能量供應(yīng)發(fā)生紊亂，AF患者可出現(xiàn)代謝重構(gòu)，后者又促進(jìn)電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)，三者之間共同存在、協(xié)同作用，促進(jìn)AF持續(xù)，形成惡性循環(huán)。代謝重構(gòu)參與AF發(fā)生、發(fā)展。在動物模型研究中發(fā)現(xiàn)，作為心臟代謝重構(gòu)的核心調(diào)節(jié)因子，過氧化物酶體增殖活化受體共激活因子1α（PGC-1）和過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα），均與FA有著密切相關(guān)，表現(xiàn)為在AF心房肌組織中，CD36、PGC-1及PPARα的基因和蛋白表達(dá)明顯降低[26]。心肌FA攝取重要調(diào)節(jié)酶是其細(xì)胞膜表達(dá)的脂肪酸轉(zhuǎn)位（FAT/CD36）。與竇性心律患者相比，F(xiàn)AT/CD36膜轉(zhuǎn)位、FA和甘油三酯在AF患者心房肌組織中表達(dá)顯著[26-27]。

2 阻塞性SDB病因及發(fā)病機(jī)制

2.1 病因及發(fā)病機(jī)制

阻塞性SDB的誘因或危險(xiǎn)因素常見為：肥胖、年齡、上氣道解剖異常、遺傳因素等[2]。上氣道解剖異常狹窄、體液內(nèi)分泌紊亂等因素均為該疾病的致病因素[4]。對于兒童阻塞性SDB主要是兒童面顱骨尚未完全發(fā)育或發(fā)育障礙、畸形等，上氣道軟組織相對過多如腺樣體和扁桃體肥大、咽側(cè)索過度肥厚及舌根肥大等，其他因素如OSAS具有明顯的家族遺傳性[28]。

2.2 阻塞性SDB引發(fā)AF的機(jī)制

阻塞性SDB對心血管系統(tǒng)有多方面的影響，是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，其可引起一系列病理生理紊亂，對心臟和血管系統(tǒng)具有嚴(yán)重的負(fù)面影響。首先是胸腔內(nèi)壓力急速下降，最高下降絕對值可達(dá)60mmHg，從而導(dǎo)致心腔及大血管等跨壁壓力增加、全身靜脈回流致心臟血液增加等，誘發(fā)交感神經(jīng)反射興奮，交感-迷走失衡等。在OSA動物模型中[29]，通過小劑量壓力感受器興奮劑調(diào)節(jié)交感-迷走失衡，可以達(dá)到抑制AF的發(fā)生，自主神經(jīng)系統(tǒng)在OSA相關(guān)AF發(fā)生的作用得到了進(jìn)一步證實(shí)。

OSA與心房重構(gòu)，兩者明顯相關(guān)。慢性周期性的呼吸暫?？纱龠M(jìn)心房纖維化已經(jīng)在OSA大鼠模型得到證實(shí)，該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療可阻止心房纖維化發(fā)生[30]。另外阻塞性SDB導(dǎo)致神經(jīng)調(diào)節(jié)功能障礙，RAAS及兒茶酚胺失調(diào)，導(dǎo)致全身血流動力學(xué)改變、以及組織缺氧，從而出現(xiàn)嚴(yán)重心律失常及左室質(zhì)量增加等，加速了心臟重構(gòu)，增加AF的易感性與誘發(fā)率。

3 治療

合并阻塞性SDB的AF患者，藥物治療反應(yīng)較差，電轉(zhuǎn)復(fù)治療成功率亦低。此類患者，如未治療OSA，其AF雖然經(jīng)射頻消融術(shù)治療消失，但術(shù)后AF復(fù)發(fā)率高，而無創(chuàng)呼吸機(jī)（CPAP）治療OSA可以提高PVI術(shù)的成功率[31]。因此在治療AF的同時(shí)，亦需加強(qiáng)對合并癥或并發(fā)癥阻塞性SDB治療，以提高合并阻塞性SDB的AF患者臨床療效。

3.1 AF治療

治療方法主要是：控制心室率、節(jié)律控制、抗栓治療以及特殊類型的AF患者治療等[18]。

合并或并發(fā)癥阻塞性SDB的治療。積極治療阻塞性SDB，包括：行為治療、內(nèi)科治療外科治療以及其他等[2,28]。

3.2 行為治療

其包括避免誘因、減肥、側(cè)臥睡眠及咽腔肌肉的鍛煉等。避免接觸誘因，酗酒、抗組胺藥、鎮(zhèn)靜安眠藥、過度勞累等因素，可提高覺醒閾值和加重上氣道塌陷，這些因素會加重SDB及呼吸暫停時(shí)間延長，導(dǎo)致嚴(yán)重缺氧和窒息。有效減肥，可減輕阻塞性SDB的嚴(yán)重程度，但體重至少下降等于或大于10%方有臨床療效，它不能完全糾正SDB。避免仰臥位入睡眠，可側(cè)臥睡眠，強(qiáng)迫體位側(cè)臥的背部網(wǎng)球法背心設(shè)備等[2]。

3.3 內(nèi)科治療

（1）抗感染治療：抗炎藥物治療是治療OSAS的重要方案之一，其主要通過控制炎癥等，達(dá)到減輕上氣道的淋巴組織水腫和阻力、以及降低吸氣時(shí)咽部負(fù)壓，最終達(dá)到改善臨床癥狀。如急性鼻竇炎及變應(yīng)性鼻炎、急性扁桃體時(shí)，抗感染等藥物治療對治療阻塞性SDB是有一定的臨床療效。（2）口腔矯形器（oral appliance，OA）等治療：是指能改善氣道通氣功能、使上氣道擴(kuò)張的OA治療。對于阻塞性SDB患兒，如有硬腭蓋高拱或牙弓窄小的，可進(jìn)行擴(kuò)弓治療[28]。(3)CPAP治療：CPAP是治療SDB的最主要手段之一，其療效確切、方法有效；但治療成功與否，患者是否耐受CPAP則是關(guān)鍵。（4）藥物在阻塞性SDB治療中療效很有限，除因鼻部炎癥等癥狀采用的抗感染治療外。理論上具有增強(qiáng)通氣驅(qū)動、降低上氣道阻力、增加上氣道擴(kuò)張肌肌力、增強(qiáng)睡眠時(shí)膽堿能張力、減少快速動眼期睡眠時(shí)間占比等功能的藥物均有可能緩解SDB，但相關(guān)的研究報(bào)道較為少見。如Delbarre等[32]研究發(fā)現(xiàn)精神藥物如氟替卡松、米氮平、乙酰唑胺等對OSA患者的AHI有改善作用。

3.4 外科治療及其他治療

對于兒童OSAS的主要原因是扁桃體和（或）腺樣體肥大，此類患兒應(yīng)首診于耳鼻喉科進(jìn)行相關(guān)檢查及手術(shù)治療[28]。對于成人阻塞性SDB，如有上氣道多層面的狹窄或阻塞者，根據(jù)病情情況，可分期或分部位手術(shù)治療，以降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)提高手術(shù)臨床療效。常見的手術(shù)主要是改變其異常解剖結(jié)構(gòu)手術(shù)，即氣管切開、鼻腔擴(kuò)容術(shù)、保留懸雍垂的改良懸雍垂腭咽成形術(shù)、軟腭前移術(shù)、頦前徙術(shù)、舌體或舌根減容或射頻消融術(shù)、舌骨懸吊術(shù)、硬腭前截短前移術(shù)、下頜或雙頜前徙術(shù)、軟腭植入體等。手術(shù)的療效情況與手術(shù)前是否能準(zhǔn)確定位上氣道阻塞層面有較大的關(guān)系。對于術(shù)后大于5≤AHI≤19患者，建議術(shù)后加強(qiáng)行為治療；AHI>19者，又無Ⅱ期的手術(shù)指征，則可采用綜合治療，即行為治療聯(lián)合CPAP治療[4]。其他治療如病因治療。即糾正引起SDB或使之加重的疾病治療，如甲狀腺功能減低患者應(yīng)用甲狀腺素治療等[2]。

4 結(jié)語

AF是一種非常普遍的心律失常，其發(fā)病率和死亡率都很高[22]。而合并阻塞性SDB的AF，因其有著更為復(fù)雜的病因及發(fā)病機(jī)制，導(dǎo)致此類患者臨床治療相對于無阻塞性SDB的AF差，故治療上需要多學(xué)科合作，以提高患者的生活質(zhì)量等。